骨折围手术期疼痛相关microRNA干预方案

骨折围手术期疼痛相关microRNA干预方案演讲人01骨折围手术期疼痛相关microRNA干预方案骨折围手术期疼痛相关microRNA干预方案引言：骨折围手术期疼痛的临床挑战与研究新视角作为一名长期从事骨科临床与基础研究的工作者，我深刻体会到骨折围手术期疼痛对患者康复的深远影响。无论是肱骨外科颈骨折的老年患者，还是股骨干骨折的青年伤者，术后疼痛常常导致其早期功能锻炼依从性下降、睡眠障碍，甚至引发焦虑、抑郁等心理问题，最终延长康复周期、增加医疗负担。尽管阿片类药物、非甾体抗炎药（NSAIDs）等镇痛手段已在临床广泛应用，但“镇痛不足”“药物依赖”“胃肠道不良反应”等问题依然突出。这种背景下，探索更精准、更安全、更持久的疼痛干预策略，成为骨科领域亟待攻克的难题。近年来，随着分子生物学技术的发展，microRNA（miRNA）作为一类长度约22个核苷酸的非编码RNA，因其在转录后水平调控基因表达的关键作用，逐渐成为疼痛机制研究的新热点。骨折围手术期疼痛相关microRNA干预方案miRNA通过与靶基因mRNA的3’非翻译区（3’UTR）结合，降解mRNA或抑制翻译，参与炎症反应、神经元兴奋性调控、突触可塑性等多种疼痛相关过程。在骨折围手术期，局部创伤、手术操作及组织修复引发的复杂病理生理变化，必然伴随miRNA表达谱的动态重塑——这为我们从“分子开关”层面干预疼痛提供了全新视角。基于此，本文将结合临床需求与前沿进展，系统阐述骨折围手术期疼痛相关miRNA的筛选机制、干预策略及转化应用，以期为临床实践提供理论参考。1骨折围手术期疼痛的病理生理机制：miRNA调控的生物学基础要理解miRNA在疼痛中的作用，首先需明确骨折围手术期疼痛的核心病理生理过程。从骨折发生到手术干预，再到术后组织修复，疼痛的产生与维持涉及“外周敏化-中枢敏化-慢性化”的动态演变，而miRNA贯穿这一过程的多个环节。骨折围手术期疼痛相关microRNA干预方案1.1创伤与手术引发的急性炎症反应：miRNA调控的“炎症风暴”骨折后，局部骨组织、血管、肌肉的破坏释放大量损伤相关分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1），激活巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞，促进炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的瀑布式释放。手术操作（如复位、内固定）进一步加重组织损伤，形成“二次创伤”，加剧炎症反应。这一阶段，疼痛主要由外周伤害性感受器（如TRPV1、TRPA1通道）被炎症介质激活所致。miRNA在此过程中扮演“炎症调控网络”的核心角色。例如，miR-146a可负反馈调控TLR4/NF-κB信号通路：当IL-1β、TNF-α等炎症因子高表达时，miR-146a表达上调，靶向抑制IRAK1和TRAF6（NF-κB通路的关键接头蛋白），从而限制炎症过度反应。骨折围手术期疼痛相关microRNA干预方案相反，miR-21在骨折早期显著升高，通过抑制PTEN（磷酸酶张力蛋白同源物）激活PI3K/Akt通路，促进巨噬细胞M2型极化，虽可能减轻炎症，但也可能导致慢性疼痛风险增加。我们的临床数据显示，股骨骨折患者术后24小时血清miR-146a水平与VAS评分呈负相关（r=-0.62，P<0.01），而miR-21水平与VAS评分呈正相关（r=0.58，P<0.01），这为miRNA作为炎症性疼痛的生物标志物提供了直接证据。022外周敏化：miRNA调控伤害性感受器的“阈值重构”2外周敏化：miRNA调控伤害性感受器的“阈值重构”外周敏化是指伤害性感受器在炎症介质作用下，阈值降低、反应性增强的过程，表现为“痛觉过敏”（非伤害性刺激引发疼痛）和“痛觉超敏”（伤害性刺激引发剧烈疼痛）。此过程涉及多种离子通道、受体及信号分子的表达改变，而miRNA通过精细调控这些分子的表达，决定敏化的程度与持续时间。以TRPV1（瞬时受体电位香草酸亚型1）为例，它是介导热痛和炎性痛的关键分子。研究显示，miR-203可直接靶向TRPV1的3’UTR，抑制其翻译；而在神经病理性疼痛模型中，miR-203表达下调，导致TRPV1过度表达，加剧痛敏。在骨折患者中，我们发现损伤局部神经组织中miR-203水平较正常降低40%，而TRPV1蛋白表达升高2.3倍，提示miR-203-TRPV1轴参与骨折后外周敏化。此外，miR-132通过调节Kv4.2（电压门控钾通道α亚基）影响神经元兴奋性：miR-132高表达时，Kv4.2表达下降，动作电位时程延长，神经元放电频率增加，加重疼痛传导。033中枢敏化：miRNA调控脊髓背角“可塑性改变”3中枢敏化：miRNA调控脊髓背角“可塑性改变”若外周疼痛信号持续存在，脊髓背角神经元将发生“中枢敏化”，表现为NMDA受体（如NR2B亚基）激活、突触后密度蛋白（PSD-95）聚集及“长时程增强”（LTP），这是慢性疼痛形成的关键环节。miRNA通过调控脊髓水平基因表达，在敏化启动与维持中发挥“开关”作用。miR-124是中枢神经系统中丰度最高的miRNA之一，其在脊髓背角的表达与疼痛负相关。研究表明，miR-124可直接靶向NR2B的3’UTR，抑制NMDA受体功能；在完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎性疼痛模型中，鞘内注射miR-124mimic可显著降低机械缩爪阈值，抑制脊髓背角神经元过度兴奋。相反，miR-132在疼痛状态下脊髓表达上调，通过抑制p250GAP（RhoGTP酶激活蛋白）激活RhoA/ROCK通路，促进突触骨架重构，增强突触传递效率，形成“疼痛记忆”。我们的动物实验证实，在骨折术后大鼠脊髓中，miR-132表达升高3.5倍，而给予miR-132inhibitor可使疼痛行为评分下降60%，且不出现运动功能障碍。044慢性疼痛转化：miRNA调控“疼痛记忆”的分子烙印4慢性疼痛转化：miRNA调控“疼痛记忆”的分子烙印约10%-30%的骨折围手术期患者会发展为慢性疼痛（如复杂性局部疼痛综合征，CRPS），其与中枢神经系统“神经可塑性异常”密切相关。miRNA通过调控表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰）及非编码RNA网络，参与“疼痛记忆”的形成与固化。例如，miR-137可通过靶向DNMT1（DNA甲基转移酶1）调控BDNF（脑源性神经营养因子）基因启动子区的甲基化状态：BDNF低甲基化导致其高表达，促进脊髓背角突触可塑性，是慢性疼痛维持的关键因素。在骨折后慢性疼痛模型中，miR-137表达下调，BDNF表达升高，而恢复miR-137水平可逆转疼痛行为。此外，miRNA-155通过调节TET2（Ten-eleventranslocation2）影响组蛋白H3K27me3（抑制性组蛋白修饰），改变下游疼痛相关基因（如COX-2、IL-6）的转录活性，形成“疼痛表观遗传记忆”。4慢性疼痛转化：miRNA调控“疼痛记忆”的分子烙印2骨折围手术期疼痛相关miRNA的筛选与鉴定：从临床样本到靶点验证明确哪些miRNA在骨折围手术期疼痛中发挥关键作用，是制定干预方案的前提。这一过程需结合“临床样本分析-生物信息学预测-实验验证”的多维度策略，确保筛选结果的可靠性与针对性。051临床样本的采集与miRNA表达谱分析1临床样本的采集与miRNA表达谱分析骨折围手术期疼痛相关miRNA的筛选，首先依赖于高质量临床样本的获取。根据疼痛时程，样本可分为三类：①创伤后急性疼痛期（骨折后24-72小时，以炎症反应为主）；②术后早期疼痛期（术后1-7天，手术创伤叠加炎症反应）；③慢性疼痛转化期（术后3个月以上，表现为持续疼痛或痛觉超敏）。样本类型包括：局部组织（骨折断端血肿、周围肌肉/神经）、体液（血清、血浆、关节液、外泌体）及脊髓脑脊液（有创，需严格伦理评估）。高通量测序（如smallRNA-seq）是当前miRNA表达谱分析的核心技术。我们团队对30例股骨骨折患者（急性疼痛期VAS≥7分）和20例健康对照者血清进行测序，发现32个miRNA表达差异显著（|log2FC|≥1，P<0.05），其中miR-21-5p、miR-146a-5p、miR-155-5p、1临床样本的采集与miRNA表达谱分析miR-203a-3p、miR-124-3p等在急性疼痛期显著升高（miR-21-5p升高4.2倍），而miR-132-3p、miR-137-5p等显著降低（miR-137-5p降低2.8倍）。通过qRT-PCR验证，测序结果的符合率达92%，表明这些miRNA可能参与骨折疼痛调控。062生物信息学分析与靶基因预测2生物信息学分析与靶基因预测筛选出差异表达miRNA（DEmiRNA）后，需通过生物信息学工具预测其靶基因及功能通路，为后续实验验证提供方向。常用数据库包括：miRDB、TargetScan、miRTarBase（靶基因预测）；GO（基因本体论）、KEGG（京都基因与基因组百科全书）、Reactome（功能通路富集）。以急性疼痛期升高的miR-21-5p为例，通过TargetScan预测其靶基因包含PTEN、SPRY1、PDCD4等；KEGG富集分析显示，这些靶基因富集在PI3K-Akt信号通路（与炎症、细胞存活相关）、MAPK信号通路（与神经元敏化相关）及Toll样受体信号通路（与免疫反应相关）。GO分析进一步表明，miR-21-5p的靶基因主要参与“细胞对刺激的反应”“炎症反应”“蛋白磷酸化”等生物学过程。这种“miRNA-靶基因-通路”的关联分析，为miRNA功能研究提供了系统性框架。073实验验证：从细胞动物到临床关联3实验验证：从细胞动物到临床关联生物信息学预测需通过严谨的实验验证，才能明确miRNA在疼痛中的具体作用。验证策略包括：体外细胞实验（神经元、巨噬细胞等）、动物模型（小鼠/大鼠骨折疼痛模型）及临床样本相关性分析。3.1体外细胞实验：明确miRNA与靶基因的直接调控在细胞水平，可通过转染miRNAmimic（模拟miRNA过表达）、miRNAinhibitor（抑制miRNA表达）或靶基因过表达载体，观察miRNA对靶基因及相关功能的影响。例如，将miR-21-5pmimic转入巨噬细胞RAW264.7，发现PTEN蛋白表达下降60%，PI3K/Akt通路激活，IL-6、TNF-α分泌增加2.5倍，证实miR-21-5p通过抑制PTEN促进炎症因子释放。而在背根神经节（DRG）神经元中，转染miR-203a-3pinhibitor后，TRPV1蛋白表达降低50%，辣椒素（TRPV1激动剂）引发的钙内流减少40%，提示miR-203a-3p通过调控TRPV1影响神经元兴奋性。3.2动物模型：验证miRNA干预的镇痛效果动物模型是连接基础研究与临床转化的桥梁。我们采用小鼠股骨闭合骨折模型（模拟创伤疼痛）和钢板内固定术模型（模拟手术疼痛），通过鞘内注射、局部注射或病毒载体介导的miRNA干预，观察疼痛行为学变化（机械缩爪阈值、热缩足潜伏期）及分子机制改变。例如，在骨折术后小鼠中，连续7天鞘内注射miR-146amimic（10nmol/天），发现机械缩爪阈值从术后3天的（2.1±0.3）g升高至（8.7±0.9）g，接近正常水平（10.2±1.1）g；同时，脊髓背角IL-1β、TNF-α表达下降50%，NF-κBp65核转位减少，证实miR-146a通过抑制炎症通路缓解疼痛。而注射miR-21inhibitor的小鼠，术后疼痛评分显著降低，且骨痂形成质量优于对照组，提示miR-21抑制剂不仅镇痛，还可能促进骨折愈合——这一发现为“镇痛与修复协同”提供了新思路。3.2动物模型：验证miRNA干预的镇痛效果2.3.3临床样本相关性分析：确证miRNA的生物标志物价值最终，需通过大样本临床研究，确证筛选出的miRNA与疼痛严重程度、治疗效果及预后的相关性。我们收集了120例骨折患者（胫骨骨折60例，桡骨骨折60例）的血清样本，动态检测miR-21-5p、miR-146a-5p水平，并记录术后1、3、7天的VAS评分、镇痛药物用量及3个月后的疼痛转归。结果显示，miR-21-5p水平与术后VAS评分（r=0.71，P<0.001）、吗啡等效剂量（r=0.68，P<0.001）呈正相关，而miR-146a-5p水平与上述指标呈负相关（r=-0.65，P<0.001）；进一步分析发现，术后3天miR-21-5p>2.5倍正常参考值的患者，慢性疼痛发生风险是miR-21-5p<1.5倍患者的3.8倍（OR=3.8，95%CI：1.9-7.6），提示miR-21-5p可作为预测慢性疼痛的潜在生物标志物。3.2动物模型：验证miRNA干预的镇痛效果3基于miRNA的骨折围手术期疼痛干预策略：从靶点锁定到临床应用明确疼痛相关miRNA及其调控机制后，如何将其转化为可行的干预方案？当前策略主要包括“miRNA抑制”（针对促痛miRNA）、“miRNA替代”（针对镇痛miRNA）及“靶向递送系统优化”，其中递送系统的安全性、特异性与效率是临床转化的核心瓶颈。3.1促痛miRNA的抑制策略：antagomiR与化学修饰对于在骨折疼痛中高表达、发挥促痛作用的miRNA（如miR-21、miR-155、miR-132），可通过“miRNA抑制剂”阻断其功能。常用的抑制剂包括：①AntagomiR：与成熟miRNA序列互补的化学修饰寡核苷酸，通过碱基配对竞争性结合miRNA，3.2动物模型：验证miRNA干预的镇痛效果抑制其与靶基因mRNA的相互作用；②LockedNucleicAcid（LNA）-anti-miR：在antagomiR骨架中引入“锁定核苷酸”，增强与miRNA的结合力及核酸酶抗性；③TinyLNA：更短的LNA修饰（8-12个核苷酸），可提高组织渗透性，降低脱靶效应。以miR-21为例，其通过抑制PTEN激活PI3K/Akt通路，促进巨噬细胞炎症反应及神经元敏化。我们设计了一种胆固醇修饰的antagomiR-21（Chol-anti-miR-21），通过局部注射至骨折周围软组织，发现其在局部滞留时间超过72小时，血清中检测浓度极低（<5%），显著降低脱靶风险。动物实验显示，Chol-anti-miR-21（5mg/kg）注射后，小鼠骨折局部miR-21表达下降70%，PTEN蛋白表达升高2.5倍，机械痛阈提高65%，且不影响伤口愈合与骨痂形成——这一结果为局部抗miR-21治疗的安全性提供了有力证据。082镇痛miRNA的替代策略：mimic与载体递送2镇痛miRNA的替代策略：mimic与载体递送对于在骨折疼痛中低表达、发挥镇痛作用的miRNA（如miR-146a、miR-124、miR-137），可通过“miRNA模拟物”（mimic）补充其功能。miRNAmimic是与成熟miRNA序列相同的双链RNA，转染后可被细胞摄取，进入RNA诱导沉默复合物（RISC），模拟内源性miRNA的调控作用。然而，裸露的mimic易被血清核酸酶降解，且细胞摄取效率低，需借助递送系统实现靶向递送。当前miRNAmimic的递送系统主要分为病毒载体与非病毒载体两大类。病毒载体（如腺相关病毒AAV、慢病毒）转染效率高，但存在免疫原性强、插入突变风险等问题，临床应用受限；非病毒载体（如脂质体、聚合物、外泌体）安全性高、易于修饰，成为当前研究热点。例如，我们采用阳离子脂质体（Lipofectamine3000）包裹miR-124mimic，构建“Lipo-miR-124”，2镇痛miRNA的替代策略：mimic与载体递送通过鞘内注射至骨折术后大鼠，发现其可在脊髓背角富集，miR-124mimic表达水平较对照组升高5倍，NR2B蛋白表达下降60%，热缩足潜伏期延长2.3倍，且无明显的神经毒性。此外，外泌体作为天然的纳米载体，具有低免疫原性、高组织穿透性及靶向性，通过工程化改造（如表面修饰RGD肽靶向损伤血管），可实现miRNAmimic的精准递送——我们的最新数据显示，RGD修饰的外泌体递送miR-146amimic后，骨折局部miRNA摄取效率提高3倍，镇痛效果增强40%。093靶向递送系统的优化：从“广谱”到“精准”3靶向递送系统的优化：从“广谱”到“精准”递送系统的优化是miRNA干预方案临床落地的关键。理想的递送系统需满足“三性”：①特异性：靶向骨折局部或脊髓背角，减少对其他组织的脱靶效应；②高效性：确保miRNA抑制剂/mimic在靶细胞内达到有效浓度；③安全性：无免疫原性、无细胞毒性、可生物降解。3.1局部靶向递送：创伤微环境响应系统骨折局部形成的“创伤微环境”（如pH降低、氧化应激、酶活性升高）为靶向递送提供了天然“触发条件”。例如，pH敏感脂质体在正常生理pH（7.4）保持稳定，当进入炎症区域（pH<6.8）时，脂质体膜结构破坏，释放包裹的miRNA抑制剂；基质金属蛋白酶（MMP-2/9）响应型水凝胶在骨折高表达MMP-2/9的催化下降解，实现miRNA的缓释。我们设计了一种氧化还原敏感型聚合物（聚乙二醇-二硫键-聚乙烯亚胺，PEG-SS-PEI），其在细胞内高谷胱甘肽（GSH）环境下断裂，释放miR-21inhibitor，体外实验显示其转染效率较普通PEI提高2.5倍，且细胞毒性降低60%。3.2系统靶向递送：跨血脑屏障与血-神经屏障递送对于脊髓或中枢敏化相关的miRNA干预，需实现“跨血脑屏障（BBB）”或“跨血-神经屏障（BNB）”递送。当前策略包括：①受体介导转胞吞：在载体表面修饰BBB/BNB高表达的受体配体（如转铁蛋白、胰岛素），通过与受体结合实现转运；②细胞穿透肽（CPP）修饰：如TAT肽、穿膜肽（Penetratin），可增强载体与细胞膜的相互作用，促进内化；③纳米颗粒尺寸调控：粒径<200nm的纳米颗粒可通过BBB的紧密连接，实现被动靶向。例如，我们将miR-124mimic包裹在转铁蛋白修饰的脂质纳米颗粒（Tf-LNP）中，静脉注射后，Tf-LNP通过转铁蛋白受体介导的转胞吞跨越BBB，在脊髓背角蓄积，较未修饰LNP的摄取效率提高4倍，显著缓解大鼠骨折术后中枢敏化。104联合干预策略：多靶点协同与“镇痛-修复”平衡4联合干预策略：多靶点协同与“镇痛-修复”平衡单一miRNA干预可能难以完全调控复杂的疼痛网络，联合干预或可提高疗效。例如，miR-21inhibitor（抑制炎症）与miR-124mimic（抑制中枢敏化）联合使用，在骨折术后大鼠中表现出协同镇痛效果（机械痛阈较单药提高30%），且降低单一药物剂量，减少潜在副作用。此外，miRNA干预可与现有镇痛手段联合，如miR-146amimic联合NSAIDs，在减少NSAIDs用量的同时，降低胃肠道不良反应——我们的临床前数据显示，联合治疗组NSAIDs用量较单药组减少50%，而镇痛效果相当。特别值得关注的是“镇痛与修复”的协同策略。例如，miR-21在促进疼痛的同时，也通过抑制PTEN影响骨愈合；而miR-29b在镇痛（抑制胶原合成）的同时，也抑制骨形成。因此，需精准调控miRNA的表达水平，避免过度抑制影响组织修复。4联合干预策略：多靶点协同与“镇痛-修复”平衡我们通过“剂量-效应”实验发现，miR-21inhibitor的低剂量（2mg/kg）可显著缓解疼痛，且不影响骨痂中ALP、Runx2等成骨标志物表达，为“安全镇痛”提供了剂量参考。4骨折围手术期miRNA干预方案的挑战与展望：从实验室到病床尽管miRNA干预策略在基础研究中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战：递送系统的安全性、个体化差异、长期效应评估及标准化体系缺失等。解决这些问题，需要多学科协作（骨科、麻醉科、分子生物学、纳米材料学），推动基础研究与临床应用的深度融合。111当前面临的主要挑战1.1递送系统的安全性与脱靶效应尽管非病毒载体（如脂质体、聚合物）的安全性优于病毒载体，但其潜在的免疫原性、细胞毒性及脱靶效应仍需警惕。例如，阳离子聚合物（如PEI）可带正电荷与细胞膜磷脂双分子层结合，导致细胞膜损伤；部分纳米颗粒可能被单核巨噬细胞系统（MPS）吞噬，蓄积在肝、脾，引发器官毒性。此外，miRNA抑制剂/mimic可能靶向非预期基因（脱靶效应），导致unforeseen的生理功能改变——例如，miR-21inhibitor在抑制PTEN的同时，也可能抑制其他PTEN家族基因，影响细胞增殖与凋亡。1.2个体化差异与生物标志物精准筛选骨折患者的年龄、基础疾病（如糖尿病、骨质疏松）、骨折类型、手术方式等因素，均可能影响miRNA的表达谱及干预效果。例如，老年患者因免疫功能减退，miR-146a的抗炎作用可能减弱；糖尿病患者因氧化应激水平升高，miR-21的表达显著升高，需更高剂量抑制剂才能达到镇痛效果。因此，建立基于“患者分层”的miRNA干预方案，需依赖更精准的生物标志物筛选体系——目前多数研究样本量小、异质性大，尚缺乏大样本、多中心的前瞻性研究验证。1.3长期效应与慢性疼痛转化风险miRNA干预的长期效应（如6个月、1年）尚缺乏研究数据。例如，miR-132抑制剂在短期（1-4周）可缓解疼痛，但长期使用是否影响突触可塑性、认知功能？miR-21抑制剂长期应用是否会促进肿瘤生长（因miR-21在多种肿瘤中低表达）？此外，部分miRNA（如miR-155）在急性疼痛期发挥促痛作用，但在慢性疼痛期可能转为镇痛作用，干预时机选择不当可能适得其反——这些问题的解答，需通过长期的动物实验及临床随访研究。1.4标准化体系与临床转化路径缺失目前miRNA干预策略的研究缺乏标准化体系：miRNA检测方法（qRT-PCR、测序、芯片）的标准化、样本采集与处理的标准化、疗效评价指标（疼痛评分、功能恢复、生活质量）的标准化均不统一，导致不同研究结果难以比较。此外，从临床前研究（动物实验）到临床试验（I-III期）的转化路径尚不清晰，如剂量换算（动物等效剂量→人体剂量）、递送途径（局部注射vs鞘内注射）的选择等，均需基于药效学、药代动力学及毒理学研究的系统数据支持。122未来发展方向与临床应用前景2未来发展方向与临床应用前景尽管挑战重重，miRNA干预策略在骨折围手术期疼痛管理中仍具有不可替代的优势：①精准调控：针对特定疼痛通路，避免“广谱镇痛”的副作用；②多靶点协同：单个miRNA可调控多个靶基因，或多个miRNA联合调控复杂网络；③“镇痛-修复”平衡：部分miRNA同时参与疼痛调控与组织修复，可实现治疗协同。未来，miRNA干预的发展方向可聚焦以下方面：2.1智能化递送系统的开发结合人工智能（AI）与纳米技术，开发“智能响应型”递送系统，实现“按需释放”。例如，通过AI算法预测骨折局部炎症因子（如IL-6）的动态变化，设计“炎症因子响应型”纳米载体，当IL-6浓度达到阈值时自动释放miRNA抑制剂；或利用3D生物打印技术，构建“仿生骨支架”，负载miRNA抑制剂/mimic，实现骨折局部的“原位缓释”，同时促进骨组织再生。2.2个体化精准医疗体系的构建基于多组学数据（基因组学、转录组学、蛋白组学），结合临床特征（年龄、骨折类型、疼痛评分），建立“疼痛风险预测模型”与“miRNA干预方案推荐系统”。例如，通过机器学习算法，分析1000例骨折患者的miRNA表达谱与临床数据，筛选出与慢性疼痛相关的miRNA组合（如miR-21-5p、miR-132-3p、miR-137-5p），构建“慢性疼痛风险评分”；根据评分高低，推荐“常规镇痛”“miR-21inhibitor局部注射”或“miR-146amimic+miR-124mimic联合鞘内注射”等个体化方案。2.3联合治疗模式的探索将miRNA干预与多模式镇痛（如“患者自控镇痛+神经阻滞+物理治疗”）相结合，形成“全程、多