含钙肾结石遗传学研究进展2026

含钙肾结石遗传学研究进展2026肾结石疾病是一种常见病，给全球医疗保健系统造成巨大负担。钙基结石约占肾结石病的75%，并且这些结石的发病率正在增加，这表明环境和饮食因素正在对先前存在的遗传背景起作用。结石病的家族性和显着遗传性是已知的，最近的遗传学研究已经成功地鉴定出可能与肾结石形成有关的基因。通过使用高通量测序技术，检测肾结石病的单基因病因变得更加可行，并且还有助于发现新的结石病单基因病因。然而，大多数钙结石形成者的基因型仍未确定。全基因组关联研究和候选基因研究涉及一系列基因，这些基因参与肾小管对钙、草酸盐和磷酸盐等生石底物的处理，以及结晶抑制剂（如柠檬酸盐和镁）的处理。此外，来自结石形成者的肾组织的表达谱提供了一种探索疾病途径的新方法。正在测试用于探索这些最近确定的机制和治疗干预措施的新动物模型，这有望提供转化见解，以阻止肾结石发病率的增加。来自结石形成者的肾组织的表达谱提供了一种探索疾病途径的新方法。正在测试用于探索这些最近确定的机制和治疗干预措施的新动物模型，这有望提供转化见解，以阻止肾结石发病率的增加。来自结石形成者的肾组织的表达谱提供了一种探索疾病途径的新方法。正在测试用于探索这些最近确定的机制和治疗干预措施的新动物模型，这有望提供转化见解，以阻止肾结石发病率的增加。肾结石很常见；在美国，结石病的总体终生风险为8.8%。1肾结石可能与代谢综合征2和终末期肾病3相关，并给医疗服务带来巨大负担。大多数结石都含钙，约占所有结石的75%。先前在双胞胎和患有肾结石的家庭中进行的研究已经证实了肾结石风险的遗传性。4

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5多种遗传和环境因素可能会导致患肾结石病的风险。有趣的是，全球儿童和成人的肾结石发病率都在增加。1

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8这种增加与一系列环境影响有关，包括饮食变化，例如高动物蛋白和高钠摄入量。9

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10此外，由于结石在女性中的增加，男性结石病多于女性的传统模式正在缩小。11在这里，我们将讨论钙结石病的基本方面，并回顾目前在已知代谢风险因素的背景下对钙结石病的单基因和复杂疾病原因的理解。了解这些分子参与者以及肾结石疾病的新动物模型，将有助于确定潜在的疾病机制和潜在的新疗法。钙结石病的基础知识及其非遗传因素含钙肾结石是最常见的肾结石类型。一系列全身性原因可能导致钙结石形成，包括炎症性肠病、原发性甲状旁腺功能亢进症和肾小管性酸中毒；然而，在大多数人中，这些是不存在的。相反，尿液中的代谢因素（最常见的是高钙尿症）有助于形成结石环境。证据表明草酸钙结石形成于肾乳头的锚定部位，由间质磷灰石沉积物构成，被称为Randall斑块。12

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13然而，在尿钙盐过饱和的情况下，贝利尼管尖端和内髓集合管内的晶体沉积物可能会形成结石。14结石形成最明显的环境风险因素是低液体摄入量导致的脱水，其他风险因素包括高膳食动物蛋白和钠。单基因形式的肾结石很少见，但他们的研究提供了了解潜在病理生理学和开发新疗法的机会。单基因肾结石病的调查如上所述，特发性钙化肾结石的病因很可能是涉及基因和环境因素的复杂相互作用的结果，15、16然而越来越多的单基因原因(表格1)，其中许多可以在童年时期出现，提供了一些重要的见解。最常见的肾结石类型是草酸钙，潜在的代谢因素如高钙尿症、高草酸尿症和低柠檬酸尿症可能指向特定的原因。高草酸尿症可能是由于原发性高草酸尿症（PH，1型、2型和3型）这种罕见的单基因疾病所致，或更常见的原因是肠源性高草酸尿症17

(图1)或特发性高草酸尿症。最近审查和更新了PH及其相关表型的分子遗传学。18

PH包括一组罕见的常染色体隐性遗传病症（患病率1:58,000），导致草酸盐过量产生并导致高草酸尿症，从而导致肾结石和肾钙质沉着症。随后的CKD导致全身性草酸中毒。PH的三种已知遗传原因（AGXT、GRHPR和HOGA1）最近与属于罕见肾结石联盟PH登记处的335名患者的表型相关。出现症状的中位年龄非常早，为5.2岁。一种新型单基因草酸钙结石症的鉴定最近，人们对SLC26A1作为高草酸尿症候选基因的兴趣有所增加，该基因编码硫酸盐阴离子交换蛋白SAT1。小鼠模型(

Sat1

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)揭示了继发于高草酸尿症的肝毒性和肾小管和膀胱结石形成的表型。34

SAT1是一种上皮转运蛋白，在肾脏（肾近端肾小管上皮细胞和集合管的基底外侧膜）、肝脏（肝细胞的窦状膜）和肠中表达（图1),它充当硫酸盐交换剂，允许草酸盐分泌。34

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36最近报道了SLC26A1变异对人体草酸钙形成的贡献。在一项试点研究中，道森等人。研究了13例复发性草酸钙结石形成患者。在一名患有严重肾钙质沉着症的患者中发现了一种罕见的杂合变体p.M132T，但未对其他家庭成员进行分离分析和研究。这个诱人的故事为在348名肾结石或肾钙质沉着症患者队列中采用更大规模的候选方法奠定了基础，之前排除了30种遗传原因。37在来自马其顿的一名5岁时出现草酸钙结石并确诊为高草酸尿症的患者中，在SLC26A1中发现了复合杂合突变。在第二位来自近亲父母的患者中，在SLC26A1中鉴定出单一纯合变体，但草酸盐的24小时尿液是正常的。功能研究证实了转染的HEK293T细胞中阴离子交换的缺陷。37这些结果表明SLC26A1是常染色体隐性草酸钙结石病的新遗传原因，在肠道和肾小管草酸盐转运中发挥作用（图1).然而，除了草酸钙结石形成之外，还有什么特定的代谢表型可以帮助临床医生识别这些患者，目前尚不清楚。不幸的是，尽管最近有证据表明Slc26a6-null小鼠患有高草酸尿症和草酸钙尿石症，但相关基因SLC26A6并未包括在该候选基因筛选中。38最近对来自中国的225名草酸钙结石形成者与201名健康对照者进行了筛选，结果表明SLC26A6中的错义变异与人类肾结石病有关。39疾病组13名患者和对照组2名患者被发现具有杂合变异体p.G539R。相反，SLC26A6中的变体在排除了AGXT和GRHPR突变的8例高草酸尿症患者中，未发现其是重要的遗传因素。40复杂疾病以及全基因组遗传研究和候选基因分析的结果先前已详细讨论了特发性含钙结石的遗传性。20家族聚集、病例对照研究和统计模型都强烈表明肾结石病有遗传成分（高达个体风险的一半）。事实上，大约35%的结石加工者都有受影响的家庭成员。通过使用允许进行大规模遗传研究的现代技术，我们在了解这种形成含钙肾结石的遗传易感性方面取得了一些进展。先前通过全基因组关联研究(GWAS)确定的与钙肾结石相关的基因包括SLC34A3、44

CLDN14、45

SLC34A1、AQP1、DGKH、46

和UMOD

47（

表格1).最近，Oddsson等人。使用来自冰岛人全基因组测序的数据进行了GWAS，48冰岛人的结石患病率很高。49这种方法的样本量为5419名患者，导致在ALPL（编码碱性磷酸酶同工酶）中鉴定出与肾结石相关的内含子序列变异(rs1256328)，并提示与CASR（编码钙敏感受体）相关),一个已知的肾结石形成候选基因。50此外，SLC34A1（编码2型钠依赖性磷酸盐协同转运蛋白）和TRPV5中的错义变体（编码瞬时受体电位阳离子通道V5，别名上皮钙通道1）也与肾结石复发有关。ALPL是结石病的一个有趣的候选基因。内含子风险等位基因与升高的血清ALP水平相关。此外，还检测到与低血清ALP相关的保护性错义等位基因(rs149344982)。48

ALPL在肾脏的近端小管中表达，在那里它水解焦磷酸盐（一种结石形成抑制剂）51以游离磷酸盐。因此，肾结石风险似乎是管状焦磷酸盐和磷酸盐生成之间的平衡。ALPL中的双等位基因功能丧失突变导致低磷酸酯酶症候群，其可能表现为婴儿高钙血症、高钙尿症和肾钙质沉着症，并且与低1,25-二羟基维生素D水平相关。52

ALPL在骨形成中也起着至关重要的作用，成骨细胞上的膜相关ALPL对骨矿化至关重要。骨吸收和骨矿化的不平衡会导致肾钙化的风险。Oddsson48发现的SLC34A1编码钠/磷酸协同转运蛋白的相关且预测为功能失调的变异也表明肾小管腔磷酸盐水平与肾结石风险有关。SLC34A1的罕见变异见于低血磷性肾结石/骨质疏松症患者（在线孟德尔遗传：人类：612286）53

，并且已在婴儿高钙血症和肾磷酸盐消耗患者中发现SLC34A1的常染色体隐性突变。杂合子亲属显示肾钙质沉着症和肾结石的频率增加。54作为GWAS研究的补充，候选基因方法已经确定了许多可能与钙肾结石相关的基因变异，其中一些变异已在不同人群中复制。这些包括CASR、55

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VDR、58、59

OPN

、60、61

MGP

、62、63和PLAU。_

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64、65令人惊讶的是，最近对40个可能影响尿钙排泄的已知候选基因的分析，包括CASR,没有证实已知基因中罕见变异在调节尿钙排泄中的作用。66重要的是，在冰岛GWAS

45中发现的CLDN14变异在尿钙水平低和高的受试者之间没有差异。这些研究的综合结果证实了肾结石遗传学的复杂性和挑战。编码液泡H(+)-ATPaseB1亚基的ATP6V1B1突变是一种罕见的单基因肾结石和肾钙质沉着症。双等位基因突变导致伴有听力损失的常染色体隐性远端肾小管酸中毒，患者可能出现肾钙质沉着症和肾结石。67在最近的一项基因型-表型研究中，对555名结石登记患者进行了ATP6V1B1

(p.E161K)内的单核苷酸多态性(rs114234874)的基因分型，68尽管在计算机中，它已被证明在体外具有重要的功能变体是良性多态性的预测。32名患者被确定为该变异的杂合子，并且在某些饮食限制和氯化铵负荷后，发现尿液pH值较高，有磷酸钙结石形成的趋势。这种单核苷酸多态性，即使处于杂合状态，也可能因此带来肾结石的风险。该变异在ExAC数据库(

/)中的频率约为3%，因此该变异可能是赋予普通人群磷酸钙结石风险的关键变量。肾结石中的基因与环境用于治疗肥胖症的胃旁路手术是环境变化如何影响结石形成发生率的直接例子。79这个改变肠道解剖结构和微生物群的极端例子表明肠道和肾脏与血清电解质的维持之间存在密切关系。肠道微生物组在确定泌尿化学方面起着基础性作用，未来了解肾结石病的策略将需要检查宿主基因组及其与肠道菌群基因组（如产甲氧酸杆菌）的相互作用。80此外，饮食变化可能通过表观遗传机制调节基因表达