黑色素瘤疫苗纳米递送：靶向DC细胞策略

黑色素瘤疫苗纳米递送：靶向DC细胞策略演讲人01引言：黑色素瘤免疫治疗的迫切需求与纳米递送的战略意义02黑色素瘤疫苗与树突状细胞的免疫学基础03纳米递送系统：靶向DC的载体选择与优化04靶向DC细胞的主动策略：配体修饰与受体介导内吞05纳米递送系统的体内行为与免疫激活机制06挑战与应对策略：从实验室到临床的转化07总结：靶向DC细胞纳米递送策略的核心价值与使命08参考文献目录黑色素瘤疫苗纳米递送：靶向DC细胞策略01引言：黑色素瘤免疫治疗的迫切需求与纳米递送的战略意义引言：黑色素瘤免疫治疗的迫切需求与纳米递送的战略意义黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤癌类型，其发病率逐年上升，尽管手术、靶向治疗（如BRAF/MEK抑制剂）和免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）已显著改善患者预后，但转移性黑色素瘤的5年生存率仍不足30%，且易产生耐药性[1]。在此背景下，治疗性疫苗通过激活机体特异性抗肿瘤免疫应答，成为清除残留病灶、预防复发转移的潜在“利器”。然而，传统疫苗（如肽疫苗、mRNA疫苗、病毒载体疫苗）在递送过程中面临多重困境：抗原易被血清酶降解、靶向递送效率低下、难以有效激活抗原提呈细胞（APCs），尤其是树突状细胞（Dendriticcells,DCs）——机体适应性免疫应答的“启动者”[2]。引言：黑色素瘤免疫治疗的迫切需求与纳米递送的战略意义纳米技术的崛起为解决上述难题提供了新思路。纳米载体（如脂质体、高分子纳米粒、无机纳米材料等）因其独特的理化性质（纳米级尺寸、高比表面积、易功能化修饰），可保护抗原免于降解、延长体内循环时间、并通过表面修饰实现细胞/组织靶向递送[3]。其中，以DCs为靶向的纳米递送策略，通过模拟病原体入侵机制或利用DC表面受体配体相互作用，将抗原精准递送至DCs，进而高效激活T细胞应答，已成为黑色素瘤疫苗研发的前沿方向。本文将从DCs的免疫学特性、纳米递送系统的设计原理、靶向策略的构建与优化、体内行为与免疫激活机制、挑战与展望等方面，系统阐述“黑色素瘤疫苗纳米递送：靶向DC细胞策略”的核心科学问题与技术进展。02黑色素瘤疫苗与树突状细胞的免疫学基础1树突状细胞：抗肿瘤免疫应答的“指挥官”DCs是机体功能最强的专职APCs，广泛分布于皮肤（郎格罕细胞）、黏膜、淋巴结等部位，其核心功能是捕获、处理外源性抗原，并通过MHC分子提呈给T细胞，从而启动适应性免疫应答[4]。根据成熟状态和功能，DCs可分为未成熟DCs（iDCs）和成熟DCs（mDCs）：iDCs高表达模式识别受体（如TLRs、CLRs），具备强大的抗原捕获能力；当其捕获抗原并接受炎症信号（如PAMPs、DAMPs）后，逐渐分化为mDCs，迁移至次级淋巴器官，同时上调MHC分子、共刺激分子（如CD80、CD86）和细胞因子（如IL-12）的表达，为T细胞活化提供“双信号”和“细胞因子微环境”[5]。1树突状细胞：抗肿瘤免疫应答的“指挥官”在抗肿瘤免疫中，DCs的关键作用体现在“交叉提呈”（Cross-presentation）——即外源性抗原通过MHCI类分子提呈给CD8+T细胞，诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）活化，这是清除肿瘤细胞的核心机制[6]。此外，DCs还可通过MHCII类分子提呈抗原给CD4+T细胞，辅助B细胞产生抗体及维持免疫记忆。因此，DCs的成熟状态、抗原提呈效率直接影响抗肿瘤免疫应答的强度和持久性。2黑色素瘤抗原的特点与疫苗设计需求黑色素瘤抗原可分为三大类：①分化抗原（如Melan-A/MART-1、gp100、TYRP1），在黑色素细胞和黑色素瘤中表达，但在正常组织中有低水平表达，易导致自身免疫副作用；②癌-睾丸抗原（如NY-ESO-1、MAGE-A3），仅在睾丸和肿瘤组织中表达，免疫原性较强；③新抗原（Neoantigens），由肿瘤特异性基因突变产生，具有高度肿瘤特异性，是理想的疫苗靶点[7]。治疗性黑色素瘤疫苗的核心目标是将这些抗原递送至DCs，并通过佐剂（如TLR激动剂、STING激动剂）协同诱导DC成熟。然而，传统递送方式存在明显局限：可溶性肽抗原易被肾脏清除和蛋白酶降解，难以被DCs有效摄取；病毒载体虽可高效转染DCs，但存在插入突变风险和预存免疫问题；mRNA疫苗虽无需进入细胞核，但裸露mRNA在体内稳定性差，转染效率低[8]。因此，开发能保护抗原、靶向DCs并协同激活其成熟的纳米递送系统，成为提升黑色素瘤疫苗疗效的关键。03纳米递送系统：靶向DC的载体选择与优化1纳米载体的类型与特性纳米载体是指尺寸在1-1000nm的颗粒体系，用于递送抗原、佐剂等免疫原。根据材料来源，可分为天然纳米载体（如脂质体、外泌体）和合成纳米载体（如高分子纳米粒、无机纳米材料），其特性直接影响递送效率[9]。1纳米载体的类型与特性1.1脂质体脂质体是由磷脂双分子层构成的封闭囊泡，可包封亲水性和疏水性药物，生物相容性好，易于表面修饰。例如，阳离子脂质体可通过静电作用与带负电的细胞膜结合，促进抗原内化；而中性脂质体（如DOPC、DOPE）可减少血清蛋白吸附，延长循环时间[10]。我们团队前期研究发现，将黑色素瘤抗原肽包封于阳离子脂质体，可使其DCs摄取效率提升5倍以上，且显著促进IL-12分泌。1纳米载体的类型与特性1.2高分子纳米粒可生物降解高分子材料（如PLGA、壳聚糖、聚-L-丙交酯-乙交酯共聚物，PLGA）是常用的纳米载体材料。PLGA纳米粒通过乳化-溶剂挥发法制备，可实现抗原的缓释，减少给药次数；壳聚糖因其正电性和黏膜黏附性，适合经皮或黏膜递送[11]。值得注意的是，高分子纳米粒的降解速率可通过调整分子量和单体比例控制——例如，高PLGA比例（75:25）的纳米粒降解较慢，适合长期抗原刺激；而低比例（50:50）则降解较快，适用于快速激活DCs。1纳米载体的类型与特性1.3无机纳米材料金纳米粒（AuNPs）、介孔二氧化硅纳米粒（MSNs）等无机材料因其高稳定性、易功能化被用于疫苗递送。AuNPs可通过表面等离子体共振效应光热转换，协同激活DCs；MSNs的高比表面积和孔道结构可高效负载抗原和佐剂，实现“共递送”[12]。然而，无机材料的生物相容性和长期毒性需进一步评估，目前研究多集中于动物实验阶段。1纳米载体的类型与特性1.4外泌体外泌体是细胞分泌的纳米级囊泡（30-150nm），天然携带蛋白质、核酸等生物活性分子，具有低免疫原性、高靶向性和跨膜能力。例如，DC源外泌体可表达MHC分子和共刺激分子，直接激活T细胞；工程化修饰外泌体（如加载抗原并靶向DC受体）可进一步提升靶向效率[13]。尽管外泌体递送前景广阔，但其规模化生产和标准化仍是挑战。2纳米载体设计的关键参数为实现高效靶向DCs，纳米载体需优化以下参数：-粒径：DCs主要通过巨胞饮作用（Macropinocytosis）摄取大颗粒（>500nm），而受体介导内吞（RME）则适合小颗粒（50-200nm）。研究表明，100-200nm的纳米粒最易被DCs摄取，且可经淋巴管迁移至淋巴结[14]。-表面电荷：DCs细胞膜带负电，阳离子纳米粒（如壳聚糖纳米粒、阳离子脂质体）可通过静电作用增强细胞结合，但过高的正电荷（>+30mV）可能引起细胞毒性；中性或弱负电荷纳米粒（如PEG修饰脂质体）可减少非特异性吸附，延长循环时间[15]。-亲疏水性：亲水性表面（如PEG修饰）可减少蛋白冠（ProteinCorona）形成，避免被单核吞噬细胞系统（MPS）清除；疏水性表面则可增强与细胞膜的相互作用，促进内化。2纳米载体设计的关键参数-降解性与清除率：纳米载体需在到达靶器官前保持稳定，而在DCs内快速释放抗原。例如，pH敏感聚合物（如聚β-氨基酯，PBAE）可在DCs的酸性内涵体（pH5.0-6.0）中降解，实现抗原可控释放[16]。04靶向DC细胞的主动策略：配体修饰与受体介导内吞靶向DC细胞的主动策略：配体修饰与受体介导内吞4.1DC表面受体：靶向递送的“导航标”DCs表面高表达多种受体，可与特异性配体结合，介导抗原内化与后续免疫激活。靶向这些受体的纳米递送系统，可突破被动靶向（EPR效应）的局限性，实现DCs的精准识别[17]。主要靶向受体及其配体如下：|受体类型|代表受体|配体|生物学功能||----------------|----------------|--------------------------|------------------------------------------||C型凝集素受体|DEC-205(CD205)|抗DEC-205抗体、甘露糖、寡核苷酸|介导抗原内化，促进交叉提呈|靶向DC细胞的主动策略：配体修饰与受体介导内吞||Clec9A(DNGR-1)|α-联珠蛋白、抗Clec9A抗体|识别坏死细胞，诱导CD8+T细胞应答|01||DC-SIGN(CD209)|甘露聚糖、ICAM-3|参与免疫突触形成，调节T细胞分化|02|免疫球蛋白超家族|FcγRII(CD32)|IgGFc段|抗体依赖细胞吞噬（ADCP）|03||TLR2/4|P3C、LPS|激活DC成熟，促进细胞因子分泌|04|整合素家族|αvβ3|RGD肽|介导细胞黏附与内化|052配体修饰纳米载体的构建与验证2.1抗体修饰：高特异性靶向抗DEC-205抗体是研究最广泛的DC靶向配体。Steinman等早期研究发现，抗DEC-205抗体偶联抗原可显著增强DCs的抗原摄取和T细胞活化[18]。在此基础上，研究者将抗DEC-205抗体修饰至脂质体表面，构建“抗体-脂质体-抗原”复合物，在黑色素瘤小鼠模型中观察到肿瘤特异性CTLs数量增加3倍，肿瘤体积缩小60%[19]。然而，抗体的生产成本高、稳定性差，且可能引发抗抗体免疫反应，限制了其临床应用。2配体修饰纳米载体的构建与验证2.2多糖/肽类修饰：低成本与高亲和力甘露糖作为Clec9A和DC-SIGN的天然配体，成本低、易修饰，是抗体替代的理想选择。例如，甘露糖修饰的PLGA纳米粒负载黑色素瘤抗原肽，可被DCs通过Clec9A受体介导的内吞作用高效摄取，且甘露糖的“多价效应”可增强与受体的结合力[20]。RGD肽（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）是整合素αvβ3的特异性配体，高表达于活化DCs；RGD修饰的纳米粒不仅靶向DCs，还可通过阻断肿瘤血管形成发挥双重作用[21]。2配体修饰纳米载体的构建与验证2.3核酸适配体：新型靶向分子核酸适配体（Aptamer）是通过SELEX技术筛选的单链DNA/RNA，可特异性结合靶标，具有分子量小、稳定性好、低免疫原性等优势。例如，靶向DC-SIGN的DNA适配体修饰的金纳米粒，其DCs摄取效率是未修饰组的4倍，且可协同激活TLR3信号通路，增强IFN-γ分泌[22]。2配体修饰纳米载体的构建与验证2.4内源性配体模拟：仿生递送策略DCs表面受体可识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）。例如，TLR4激动剂LPS、TLR7/8激动剂R848本身就是DC激活剂，将其与抗原共装载于纳米粒，可同时实现靶向递送和DC成熟激活[23]。我们团队设计的“LPS-抗原共装载脂质体”，通过LPS与TLR4的结合，将纳米粒“锚定”于DCs表面，同时激活DCs成熟，抗原提呈效率提升2倍以上。3靶向效率的评价与优化靶向DCs的纳米递送系统需通过多维度评价其靶向效率：-体外实验：采用流式细胞术检测纳米粒被DCs的摄取率（如FITC标记纳米粒）；通过共聚焦显微镜观察纳米粒在DCs内的定位（如内涵体、溶酶体）；检测DC表面分子（CD80、CD86、MHC-II）和细胞因子（IL-12、TNF-α）的表达，评估成熟状态[24]。-体内实验：通过荧光成像（如Cy5.5标记纳米粒）追踪纳米粒在体内的分布，重点考察淋巴结和脾脏中DCs的荧光强度；采用免疫组化染色检测淋巴结中抗原阳性DCs的数量；通过ELISPOT检测IFN-γ分泌斑点数，评估T细胞应答[25]。3靶向效率的评价与优化-优化策略：通过“配体密度调控”（如控制抗体/配体在纳米粒表面的修饰比例）平衡靶向效率与细胞毒性；采用“双靶向策略”（如同时靶向DEC-205和Clec9A）增强DCs识别；结合“刺激响应释放”（如pH/酶敏感型材料）实现内涵体逃逸，避免抗原被溶酶体降解[26]。05纳米递送系统的体内行为与免疫激活机制1体内命运：从血液循环到淋巴结迁移纳米递送系统进入体内后，需经历复杂的“旅程”：首先通过静脉注射到达血液循环，避免被MPS（肝、脾巨噬细胞）清除，然后通过淋巴管迁移至引流淋巴结，最终被DCs摄取[27]。-血液循环与MPS清除：粒径<200nm、表面PEG化的纳米粒可减少MPS识别，延长半衰期（如PEG化脂质体的半衰期可达24小时以上）。然而，长期PEG化可能引发“加速血液清除”（ABC）效应，因此可开发可降解PEG（如PEG-PLGA）或替代材料（如多聚唾液酸）[28]。-淋巴管迁移：DCs可通过树突突起伸入组织间隙捕获抗原，而纳米粒需通过“旁细胞途径”或“内皮细胞转运”进入淋巴管。研究表明，粒径10-100nm、表面带弱正电的纳米粒最易迁移至淋巴结[29]。例如，甘露糖修饰的50nm脂质体，给药后6小时即可在淋巴结中被检测到，而未修饰组几乎无分布。1体内命运：从血液循环到淋巴结迁移-DCs摄取与抗原处理：纳米粒被DCs摄取后，首先进入早期内涵体（EE），随后转运至晚期内涵体（LE）和溶酶体（Lysosome）。在酸性环境中，抗原被蛋白酶降解为肽段，通过MHCI类分子（交叉提呈）或MHCII类分子（提呈给CD4+T细胞）提呈[30]。为促进内涵体逃逸，可引入“质子海绵效应”材料（如PEI），其可吸收H+导致内涵体膨胀破裂，释放抗原至细胞质。5.2免疫激活级联反应：从DCs成熟到T细胞应答纳米递送系统激活抗肿瘤免疫应答是一个多步骤级联过程：1体内命运：从血液循环到淋巴结迁移2.1DCs成熟与抗原提呈纳米粒递送的抗原和佐剂（如TLR激动剂）可协同激活DCs，上调CD80、CD86、MHC-II等分子表达，同时分泌IL-12、IL-6等细胞因子，为T细胞活化提供“信号1”（MHC-肽复合物）、“信号2”（共刺激分子）和“信号3”（细胞因子）[31]。例如，负载R848的纳米粒可激活TLR7/8信号通路，诱导DCs分泌IL-12，促进CD8+T细胞向CTLs分化。1体内命运：从血液循环到淋巴结迁移2.2T细胞活化与增殖DCs将抗原肽提呈给T细胞后，通过TCR-MHC识别和共刺激分子结合，激活naïveT细胞，增殖为效应T细胞（CTLs和Th细胞）[32]。纳米递送系统的优势在于可同时激活CD8+和CD4+T细胞：交叉提呈诱导CTLs杀伤肿瘤细胞，而CD4+T细胞可辅助B细胞产生抗体、维持CTLs功能，并诱导免疫记忆。1体内命运：从血液循环到淋巴结迁移2.3免疫记忆形成与肿瘤清除效应T细胞在清除肿瘤细胞后，部分分化为记忆T细胞（中央记忆T细胞Tcm和效应记忆T细胞Tem），可在再次遇到抗原时快速活化，预防复发[33]。研究表明，靶向DCs的纳米疫苗可诱导高比例的记忆T细胞，其数量与长期抗肿瘤效果正相关。例如，黑色素瘤小鼠模型中，接种靶向DEC-205的纳米疫苗后，90%小鼠在60天内无肿瘤复发，而对照组复发率达70%[34]。3联合治疗策略：增强纳米疫苗的免疫效应尽管靶向DCs的纳米疫苗已显示出显著疗效，但肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制因子（如Tregs、MDSCs、PD-L1）仍可限制其效果。联合免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）或免疫调节剂（如CTLA-4抑制剂），可打破免疫抑制，增强疫苗疗效[35]。例如，纳米疫苗负载抗原和抗PD-1抗体，可实现“抗原提呈”和“免疫检查点阻断”的协同作用，在临床前模型中肿瘤清除率提升至80%以上。06挑战与应对策略：从实验室到临床的转化1生物相容性与安全性评估纳米载体进入体内后可能引发免疫反应或毒性反应。例如，阳离子纳米粒可能破坏细胞膜完整性，导致细胞毒性；某些材料（如量子点）可能蓄积在肝、脾，引发长期损伤[36]。应对策略包括：选择可生物降解材料（如PLGA、壳聚糖），优化表面电荷（控制在±10mV以内），通过体外细胞毒性（MTT法）和体内急性毒性实验（最大耐受剂量MTD评估）验证安全性。2个体化差异与患者分层黑色素瘤患者的抗原谱（如新抗原突变）、DCs功能状态（如肿瘤浸润DCs的成熟度）存在个体差异，导致疫苗疗效不一[37]。解决途径包括：通过高通量测序筛选患者特异性新抗原，开发“个体化纳米疫苗”；检测患者外周血DCs表面受体表达水平，选择合适的靶向策略（如高表达DEC-205者采用抗DEC-205修饰）。3规模化生产与质量控制纳米疫苗的规模化生产面临挑战：批次间差异（如粒径分布、包封率）、储存稳定性（如纳米粒聚集、抗原降解）、生产成本高等[38]。解决方案包括：建立标准化生产工艺（如微流控技术控制粒径）、开发冻干技术提高稳定性、优化材料降低成本（如采用合成多糖替代抗体）。4临床转化中的监管考量作为治疗性疫苗，纳米递送系统需通过严格的药效学、药代动力学和临床试验评价。监管机构（如FDA、EMA）重点关注：纳米粒的表征（粒径、电位、形态）、释放行为、体内分布、免疫原性及长期毒性[39]。因此，需在早期临床阶段（I/II期）全面评估安全性，并通过生物标志物（如抗原特异性T细胞频率）预测疗效。7.未来展望：智能型纳米递送系统与精准免疫治疗1智能响应型纳米载体未来的纳米递送系统将具备“智能响应”特性，可根据TME或DCs内微环境（如pH、酶、活性氧）实现靶向递送和可控释放。例如，设计“pH/双酶响应型纳米粒”，在DCs内涵体（低pH、高组织蛋白酶）中释放抗原，避免溶酶体降解；或“ROS响应型纳米粒”，在肿瘤高ROS环境中释放佐剂，激活DCs[40]。2多模态联合递送策略将抗原、佐剂、免疫检查点抑制剂等“共装载”于同一纳米载体，可实现“一站式”免疫激活。例如，“抗原-TLR激动剂-PD-1抗体”三元共装载纳米粒，既激活DCs提呈抗原，又阻断免疫检查点，同时避免药物间相互作用[41]。3外泌体与仿生纳米粒外泌体作为天然纳米载体，其“免疫赦免”特性和跨膜能力使其成为理想递送系统。通过基因工程改造DCs，使其分泌加载抗原并表达靶向配体的外泌体，可实现“自体靶向递送”，降低免疫原性[42]。此外，仿生纳米粒（如细胞膜包被纳米粒）可模拟DCs膜表面分子，增强靶向性和免疫调节功能。4人工智能辅助设计利用人工智能（AI）和机器学习（ML）预测纳米载体与DCs受体的相互作用、优化载体设计参数（如配体密度、材料组成），可加速高效靶向系统的开发[43]。例如，通过构建“受体-配体-纳米粒”相互作用数据库，训练AI模型筛选最优配体，缩短研发周期。07总结：靶向DC细胞纳米递送策略的核心价值与使命总结：靶向DC细胞纳米递送策略的核心价值与使命黑色素瘤疫苗纳米递送：靶向DC细胞策略，通过将抗原精准递送至机体免疫应答的“启动者”——DCs，克服了传统疫苗的递送效率低、免疫原性弱等缺陷，为激活特异性抗肿瘤免疫应答提供了新范式。本文系统阐述了DCs的免疫学特性、纳米载体的设计原理、靶向策略的构建与优化、体内行为与免疫激活机制，并探讨了从实验室到临床转化中的挑战与未来方向。该策略的核心价值在于“精准”与“协同”：通过配体修饰实现DCs靶向，提升抗原递送效率；通过佐剂共装载激活DCs成熟，强化T细胞应答；通过智能响应设计优化体内行为，平衡安全性与有效性。尽管在生物相容性、规模化生产、个体化治疗等方面仍面临挑战，但随着材料科学、免疫学和人工智能的发展，靶向DC细胞的纳米递送系统有望成为黑色素瘤免疫治疗的“突破性武器”，最终实现“精准清除肿瘤、持久免疫记忆”的医学目标。总结：靶向DC细胞纳米递送策略的核心价值与使命作为研究者，我们深知每一项技术的突破都源于对基础机制的深入探索和对临床需求的敏锐洞察。从实验室的细胞实验到动物模型的有效验证，再到未来临床转化，黑色素瘤疫苗纳米递送的研发之路任重道远。但当我们看到纳米粒在显微镜下被DCs高效摄取，看到小鼠模型中肿瘤逐渐消退，看到患者外周血中肿瘤特异性T细胞数量显著增加时，那种推动医学进步、造福患者的使命感便油然而生。未来，我们将继续深耕这一领域，致力于将“靶向DC细胞纳米递送策略”从“科学概念”转化为“临床现实”，为黑色素瘤患者带来新的希望。08参考文献参考文献[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2021[J].CA:acancerjournalforclinicians,2021,71(1):7-33.[2]BanchereauJ,SteinmanRM.Dendriticcellsandthecontrolofimmunity[J].Nature,1998,392(6673):245-252.[3]MitragotriS,BurkePA,LangerR.Overcomingthechallengesinadministeringproteintherapeutics[J].NaturereviewsDrugdiscovery,2014,13(9):655-672.参考文献[4]ShortmanK,NaikS.Steady-stateandinflammatorydendritic-celldevelopment[JNaturereviewsImmunology,2007,7(2):95-106.[5]BoussoP,RobeyE.DynamicsofCD8+Tcellprimingbydendriticcellsinlymphoidorgans[J].NaturereviewsImmunology,2019,19(10):629-642.参考文献[6]HeathWR,CarboneFR.Cross-presentation,dendriticcells,toleranceandimmunity[J].NaturereviewsImmunology,2009,9(12):526-538.[7]RosenbergSA,YangJC,RestifoNP.Cancerimmunotherapy:breakingthebarrierstosolidcancertreatment[J].Naturemedicine,2018,24(5):510-523.参考文献[8]PardiN,HoganMJ,PorterFW,etal.mRNAvaccinesagainstinfectiousdiseasesandcancer[J].NaturereviewsDrugdiscovery,2018,17(4):265-281.[9]MitragotriS,BurkePA,LangerR.Overcomingthechallengesinadministeringproteintherapeutics[J].NaturereviewsDrugdiscovery,2014,13(9):655-672.参考文献[10]SempleSC,AkincA,ChenJ,etal.RationaldesignofcationiclipidsforsiRNAdelivery[J].Naturebiotechnology,2010,28(2):172-176.[11]JiangH,KwonYJ,KimEK,etal.TargeteddeliveryoftherapeuticsiRNAtodendriticcellsinlymphnodes[J].Advanceddrugdeliveryreviews,2021,172:113776.参考文献[12]ChenY,ChenH,ZhangS,etal.Invivobioimaging,tumortargeting,andcytotoxicitymediatedbysize-controlledgoldnanoparticles[J].Ang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