超声对脑类淋巴系统引流功能调控作用的研究进展2026

超声对脑类淋巴系统引流功能调控作用的研究进展2026脑类淋巴系统(glymphaticsystem，GS)是大脑代谢废物清除和内环境稳态维持的重要保障。GS功能障碍可导致β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)、tau蛋白和α-突触核蛋白等大脑代谢废物的积累，与阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)和帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)等多种神经系统疾病相关[1]。因此，GS的功能调控成为多种神经系统疾病的潜在防治方向。近年来，如何通过外部干预手段以有效调控GS功能，已成为新的研究热点。聚焦超声(focusedultrasound，FUS)作为一种可作用于深部脑区的新兴非侵入性神经调控技术，可直接调节大脑血管周围间隙(perivascularspace，PVS)功能，显示其可调控GS引流功能[2-4]。本文系统梳理了GS的调控因素，深入探讨了FUS通过调控生理因素，或作用于星形胶质细胞、小胶质细胞及血脑屏障(blood-brainbarrier，BBB)等关键细胞或结构，以对GS引流功能发挥调控作用的潜在机制，旨在为FUS在GS中的深入研究提供理论支持并展望潜在研究方向。一、GS的调控因素GS是一个高度组织化的脑内液体运输系统。在该系统中，脑脊液(cerebro-spinalfluid，CSF)通过星形胶质细胞终足上的水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)沿动脉PVS流入大脑实质，进行CSF-间质液(interstitialfluid，ISF)交换后再次通过AQP4将脑内废物沿静脉PVS转移到脑膜淋巴管(meningeallymphaticvessels，MLVs)，继而引流到颈深淋巴结(deepcervicallymphnode，dcLN)进行废物清除和排出[5-8]。GS的循环示意图见图1。(一)生理因素：循环、呼吸、睡眠－觉醒周期、性别以及年龄Iliff等[9]利用在体双光子显微镜发现，单侧颈内动脉结扎可导致脑动脉搏动减弱并显著抑制CSF-ISF交换，首次提出了脑动脉搏动是GS中液体流动及脑内代谢产物清除的主要动力来源。具体而言，脑动脉的扩张通过促进CSF的横向流动，增加PVS内CSF的流入量，而脑动脉的收缩则直接提高了CSF的流动速度[10]。此后多项研究从不同角度验证了这一机制：Mestre等[11]通过流体力学分析证实，心动周期中的动脉搏动直接驱动血管周围CSF流动，在高血压状态下该流动减弱；基于人体的MRI研究进一步证实脑动脉搏动对GS活动具有增强作用，且在特发性正常压力脑积水(一种GS功能障碍相关疾病)患者中观察到其存在普遍性的脑动脉搏动减弱[12-14]。此外，Kiviniemi等[15]指出呼吸产生的压力波动和血管张力的变化对GS内CSF流动也有影响：吸气时可减少脑静脉血容量，扩张静脉PVS，从而增加CSF从脑间质的流出，而呼气则通过升高胸内压，扩张脑静脉，引起静脉PVS的缩小，从而减少CSF流入静脉PVS。此外，GS功能还被证实受到睡眠－觉醒周期的调控。Xie等[16]使用在体四甲基铵扩散测定与双光子成像技术对正常小鼠的研究发现，清醒状态下大脑动脉周围PVS及脑实质中CSF流入量较少，而自然睡眠或麻醉状态可通过增加脑间质间隙体积显著促进CSF-ISF交换，增加CSF流入。该过程表现出明显的昼夜节律性[17]。Hauglund等[18]运用流量纤维光度法发现非快速眼动睡眠可通过增强去甲肾上腺素介导的脑血管周期性运动，促进GS清除功能。然而，Miao等[19]在向脑实质直接注射小分子荧光物质后，发现睡眠期间大脑实质存留物质更多，预示GS清除的减少。这些发现表明睡眠对GS向大脑实质的流入具有促进作用，但对清除的影响仍存在争议。性别差异亦是影响GS引流功能的重要因素，如Giannetto等[20]发现雌性小鼠CSF流入的昼夜节律性更强。此外，GS功能随着年龄的增长而显著下降，这与衰老引起的动脉搏动减弱相关[21]。综上，GS功能受到生理性的循环、呼吸、睡眠-觉醒周期、性别及年龄的调控，这些因素通过驱动脑血管的节律性运动，来调控CSF在GS通路中的流动，从而影响脑内代谢废物的清除效率。(二)星形胶质细胞星形胶质细胞是中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)中数量最多的神经胶质细胞，在大脑中具有维持离子和神经递质稳态、突触调节以及神经血管耦合等功能[22]。星形胶质细胞终足上的AQP4是GS实现液体交换功能的关键蛋白[5-6]。多项研究证明，GS的功能是AQP4依赖性的，即AQP4的缺乏与去极化可显著减慢CSF的流动，而增强AQP4的极化可增强GS引流功能[23-24]。研究表明，睡眠期间CSF流入的增强也与AQP4的极化有关，睡眠时AQP4极化水平最高[25]。此外，衰老引起GS功能的降低也与AQP4的去极化相关[21]。星形胶质细胞还可通过胞吐作用和自身活性状态调控GS。Li等[26]利用在体全光学成像技术发现，星形胶质细胞可通过胞吐作用以外泌体形式释放化学递质ATP和谷氨酸。谷氨酸可通过扩张脑动脉而增强GS功能[10，27]；ATP通过为GS提供所需能量以促进其活动，从而增强代谢废物的清除[28]。此外，沿血管周围间隙扩散张量成像分析(diffusiontensorimageanalysisalongtheperivascularspace,

DTI-ALPS)通过量化PVS内水分子的定向扩散特征，可间接评估GS的代谢废物清除能力和CSF-ISF转运效率，被认为是反映GS活性的无创影像学参数[29]。Chu等[30]研究结果发现，额颞叶痴呆患者的ALPS指数显著降低，且与星形胶质细胞活化标志物胶质纤维酸性蛋白水平呈显著负相关，提示星形胶质细胞的异常活化可能介导GS功能受损，与神经退行性损伤相关。(三)小胶质细胞小胶质细胞作为CNS中常驻的先天免疫细胞，在大脑中广泛分布，具有免疫监视、重塑突触以及维持髓鞘稳态的作用[31-32]。近些年研究发现，小胶质细胞与GS之间存在密切关联。Yang等[33]在雄性C57BL/6小鼠中发现，小胶质细胞具有与GS高度同步的昼夜节律：在睡眠期间，GS引流功能增强，小胶质细胞呈静息态；在清醒期间，GS引流功能减弱，小胶质细胞呈激活态。这一结果提示，小胶质细胞的静息态有助于GS功能的稳定，而向激活状态的转变则可能抑制GS功能。然而，小胶质细胞的激活并非均不利于GS功能的增强。激活后的小胶质细胞可分为M1与M2两种活化表型[34]。M1型小胶质细胞可释放白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6和干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)等促炎细胞因子，呈促炎性和低吞噬性，而M2型小胶质细胞可释放精氨酸酶-1(arginase-1，Arg-1)和IL-10等抗炎细胞因子，呈抗炎性和高吞噬性[34-36]。近年研究表明，M1型小胶质细胞可能抑制GS功能。Huang等[37]在PD小鼠模型中发现，M1型小胶质细胞产生的IFN-γ可通过改变星形胶质细胞终足上AQP4的表达与极化，进而加重GS功能障碍。此外，系统性炎症本身也可损害GS功能，如研究者在脂多糖诱导的全身炎症小鼠模型中发现，炎症可以抑制CSF流动以及CSF-ISF的交换，提示促炎性M1型小胶质细胞对GS引流功能的抑制作用[38]。相反，M2型小胶质细胞则被认为能促进GS功能。研究表明，M2型小胶质细胞通过释放转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β，TGF-β)、IL-4与IL-10等抗炎细胞因子以及各种生长因子抑制炎症，有助于维持GS稳态[39]。小胶质细胞还可通过内化作用清除Aβ、tau蛋白与α-突触核蛋白等大脑代谢废物，高吞噬性M2型小胶质细胞可通过增强该过程，从而与GS更有效地协同清除大脑代谢废物，提升GS的清除效率[40-42]。综上，小胶质细胞可通过静息与活化状态(包括M1与M2两种亚型)的动态转换来调控GS功能。(四)BBBBBB是由脑毛细血管内的微血管内皮细胞形成的生物屏障，具有限制大分子血浆蛋白进入大脑、保护大脑免受神经毒素的侵害等功能[43]。研究发现，BBB的破坏会诱导AQP4过表达，这表明BBB的破坏可能促进GS功能[44]。然而，Zhang等[45]在大脑中动脉闭塞小鼠模型中发现，尽管BBB的破坏可以增加AQP4的表达，但却破坏了AQP4在星形胶质细胞终足的正常定位与极化，从而减少了CSF和ISF的引流。进一步研究还发现，AQP4极化的破坏可能是BBB受损后星形胶质细胞的反应性活化引起的[46-47]。这些结果表明，BBB的破坏可引起AQP4的异常过表达及其去极化和错误定位，从而加重GS的功能障碍。此外，通过受损的BBB进入大脑的外周性物质也会抑制GS功能。血源性物质经受损的BBB进入大脑(蛛网膜下腔)后可能会引起PVS的物理性阻塞，进而导致GS功能障碍[48]。其中纤维蛋白原等血源性物质经受损的BBB进入CNS后，还会促进小胶质细胞向M1型活化，激活NOD样受体蛋白3(NOD-likereceptorprotein3，NLRP3)炎性小体，并释放多种促炎细胞因子[49]。这不仅能通过分解BBB内皮细胞之间的紧密连接进一步破坏BBB，还能通过正反馈机制加剧炎症反应，而炎症状态可显著抑制GS功能[38]。同时，BBB的受损也可促进外周Aβ和tau蛋白等错误折叠蛋白进入脑内，增加GS的清除负担[50]。综上，BBB的完整性对GS功能的稳定具有重要意义。二、FUS在GS中的应用与作用机制FUS是一种利用多束超声波在颅内特定靶点汇聚，从而产生局灶性热效应或机械效应的非侵入性神经调控技术。通过调控超声的频率、声压、占空比及作用时间，FUS可在靶区实现对这些效应的精确诱导，而对周围组织影响较小[51]。根据能量水平及其产生的主要生物学效应不同，FUS的应用模式通常分为热消融聚焦超声和低强度聚焦超声(low-intensityfocusedultrasound，LIFU)两大类[51]。热消融聚焦超声通过高能量超声在靶区迅速将组织温度升高至60℃以上，诱导不可逆的凝固性坏死，已被广泛应用于功能神经外科疾病的精准消融治疗。LIFU则是采用低于热损伤阈值的声压参数，主要通过机械振动、声辐射力对细胞膜离子通道和突触活动的调制，实现对神经元及神经环路的可逆性功能调控。由于FUS，尤其是LIFU，能够在不破坏脑组织完整性的前提下调节神经活动、BBB通透性及脑内液体动力学过程，其在GS调控中的潜在应用逐渐受到关注。(一)FUS在GS调控中的应用FUS因其广泛的适用性和早期干预的潜力，已成为一种极具前景的调控GS功能、提升神经退行性疾病疗效的技术手段。Choi等[3]运用实时体内双光子和宽场成像技术，证明了应用于颅底的LIFU可以促进PVS中CSF的流动。另一项研究结合MRI与离体组织学分析，系统评估了FUS对CSF进入PVS的影响，结果表明，作用于整个大脑的FUS可显著增强CSF向PVS的流入，提示FUS对GS整体引流功能具有促进作用[4]。此外，作为一种声学能量形式，FUS可与超声造影剂微泡(microbubble，MB)产生显著相互作用。在声辐射力的作用下，MB可发生定向迁移并聚集于血管壁附近，其周期性振荡可增强血管壁所受的机械刺激，促进血管舒缩反应，从而强化动脉搏动并调节脑动脉血流量[52]。在此基础上，Ye等[53]通过在小鼠鼻内给予的荧光示踪剂发现，FUS+MB处理可特异性地驱动示踪剂沿靶区小动脉的PVS富集，并促进其向脑间质渗透，这为非侵入性、力学调控GS功能提供了直接证据。目前，FUS对GS的调控作用已在CNS疾病及衰老模型中显示出治疗潜力。研究表明，在脑出血(intracerebralhemorrhage，ICH)小鼠模型中，应用LIFU可通过GS清除CNS内的红细胞；在老年小鼠中，LIFU还可通过增强GS引流功能来降低神经丝轻链水平[54]。Lee等[55]在5×FAD小鼠模型中证明了FUS+MB主要通过促进CSF到dcLN的引流来增强Aβ的清除，从而延缓早期AD的进展。总体而言，这些研究初步表明FUS可有效增强GS功能，为治疗GS功能障碍相关神经系统疾病提供了新的治疗手段。(二)FUS调控GS的作用机制1.FUS与脑动脉搏动：FUS对脑血流动力学的影响已得到证实[56]。Yuan等[57-58]运用激光散斑成像技术发现，FUS可引起瞬时的脑血流量增加；尽管该变化在1min内迅速消退，效应短暂，但提示FUS可影响脑动脉搏动。Shen等[59]利用光学相干断层扫描血管成像技术发现，FUS处理可导致脑微动脉持续扩张，提示FUS可能促进CSF流入PVS。此外，Ye等[53]利用三维共聚焦显微镜在NIHSwiss小鼠中证实，FUS+MB可通过诱导MB的周期性扩张与收缩增强脑小动脉的搏动，从而显著提高GS的引流效率。这些发现为FUS在GS的液体动力学调控中的应用提供了重要机制依据。2.FUS与星形胶质细胞：鉴于GS功能可受星形胶质细胞影响，FUS对GS的调控是否与星形胶质细胞有关逐渐受到了关注。一项在肌萎缩侧索硬化小鼠模型中的研究发现，聚焦于前囟点的低强度脉冲超声(low-intensitypulsedultrasound，LIPUS)可通过激活星形胶质细胞的瞬时受体电位香草素4(transientreceptorpotentialvanilloid4，TRPV4)通道，促进一氧化氮的释放，进而实现舒张血管的作用[60]。Wu等[61]的研究表明超低强度FUS对TRPV4通道的激活，还可通过增加胞内Ca2+水平，进而激活钙调蛋白(calmodulin，CaM)并促进AQP4极化，进而改善GS引流功能。此外，Tramontin等[62]报道聚焦于海马体与皮质的LIPUS还可通过调节Toll样受体4(Toll-likereceptor4，TLR4)/核因子-κB(nuclearfactor-kappaB，NF-κB)信号通路，抑制星形胶质细胞的异常活化，从而减少神经炎症，有助于维持GS的稳态。另有研究表明，连续波FUS还可通过增强星形胶质细胞的胞吐作用，促进外泌体的释放而清除Aβ沉积、减轻神经元毒性并活化星形胶质细胞，从而减少GS的清除负担、维持CSF的循环通畅性[10，27-28，63]。综上，FUS可通过激活星形胶质细胞TRPV4-CaM-AQP4通路、抑制其异常活化和增加外泌体释放，在GS功能的调控中发挥重要作用。3.FUS与小胶质细胞：小胶质细胞活性状态是GS功能调控的重要因素，而FUS被证实可调控小胶质细胞功能，预示着FUS对小胶质细胞的调控可能也是其改善GS功能的重要原因。Zhou等[64]在慢性PD小鼠模型中首次证明了FUS可通过抑制小胶质细胞的激活，减轻大脑的慢性炎症反应。然而，Bobola等[65]在5×FAD小鼠中观察到，FUS治疗虽然可清除接近50%的Aβ斑块，但斑块周围小胶质细胞却显著激活。这提示FUS对小胶质细胞的调控效应尚存在争议。直至Hu等[66]在心肌梗死大鼠模型中进一步明确，长期FUS可通过促进小胶质细胞由M1型向M2型转化，减轻神经炎症。这些发现表明，FUS可通过抑制M1型小胶质细胞活化、促进其向M2型转化，改善神经炎症微环境并增强小胶质细胞对Aβ等代谢废物的吞噬清除能力，进而强化GS功能。4.FUS与BBB：单独的FUS尚不足以有效开放BBB，通常需联合MB以实现可逆且可控的BBB开放[67]。其主要机制依赖于MB的空化效应——在超声波声压作用下，MB产生与声场振荡同步的周期性膨胀与压缩，从而在局部诱发声辐射力、微流与剪切应力等多种力学效应[68-69]。研究表明，空化效应产生的剪切应力可激活内皮细胞中的机械敏感离子通道，增强BBB的通透性[68]。Sheikov等[70]在SD大鼠中证实，FUS下MB的空化效应还可诱导脑微血管内皮细胞间紧密连接复合物的解体，从而暂时性增加BBB通透性。然而，值得注意的是，当参数不当时，BBB的过度开放可能导致外周性物质进入脑实质，进而通过多种病理过程，引起GS功能障碍[48-50]。并且，Kovacs等[71]的研究指出脉冲波FUS+MB开放BBB的机械效应会产生局部的无菌性炎症，这同样可能引起GS功能障碍。这些发现预示着FUS+MB对BBB的开放似乎并非有助于GS功能的改善，反而可能引起GS功能障碍。但经进一步研究发现，在优化刺激参数后，FUS+MB对BBB的开放是短暂、可逆且安全的，且BBB恢复后无明显结构改变、神经炎症与脑组织损伤发生[72]。这种“可控性开放”不仅不会持续损害GS，反而可能通过一系列间接机制促进其功能：首先，血清产物经LIFU诱导短暂开放的BBB进入CNS会促进M2型小胶质细胞活化，这有助于神经炎症的缓解与小胶质细胞对大脑相关代谢废物的内化清除[71]；而且还有研究发现轻度的局部炎症在初期可引起AQP4表达的短暂上调以促进CSF-ISF的交换[73]。其次，Ye等[53]提出BBB的短暂开放还可能促进代谢废物进入血液循环以协同GS进行清除，为代谢废物跨屏障清除提供通路。因此，FUS+MB对BBB短暂、安全与可逆的开放不仅是FUS作用的直接效应，还可能是其调控GS清除效率的重要机制环节。三、总结与展望FUS可通过增强脑动脉搏动、促进星形胶质细胞外泌体释放及TRPV4-CaM-AQP4通路激活、抑制星形胶质细胞异常活化、诱导M2型小胶质细胞活化及暂时性开放BBB等途径改善GS功能。总体而言，FUS已在多种GS相关