继发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南(2025年版)

继发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南(2025年版)继发性甲状旁腺功能亢进症（SecondaryHyperparathyroidism，SHPT）是慢性肾脏病（CKD）、维生素D缺乏或吸收障碍等基础疾病导致的甲状旁腺激素（PTH）过度分泌，以钙磷代谢紊乱、甲状旁腺增生为核心特征的临床综合征。其本质是机体对低钙血症、高磷血症及活性维生素D不足的适应性代偿反应，但长期未控制的SHPT可导致骨骼、心血管及软组织等多系统损害，显著增加患者致残率和死亡率。以下从病理生理、临床表现、诊断标准及规范化治疗等方面展开详述。一、病理生理机制SHPT的发生与CKD进展密切相关，核心机制涉及“钙-磷-维生素D-甲状旁腺轴”的失衡，具体包括以下环节：1.磷潴留与低钙血症：CKD早期肾小球滤过率（GFR）下降，磷排泄减少，血磷升高。高磷直接抑制肾脏1α-羟化酶活性，减少1,25-二羟维生素D3（1,25(OH)₂D₃）合成；同时，血磷升高与血钙结合形成磷酸钙沉积，导致血钙降低。低钙通过甲状旁腺钙敏感受体（CaSR）激活PTH分泌，并刺激甲状旁腺细胞增殖。2.维生素D代谢障碍：CKD时肾脏1α-羟化酶活性下降，25-羟维生素D3（25(OH)D₃）转化为1,25(OH)₂D₃减少，后者是维生素D受体（VDR）的主要配体。VDR在甲状旁腺细胞中的表达下调，削弱了1,25(OH)₂D₃对PTH基因转录的抑制作用，进一步促进PTH分泌。3.甲状旁腺细胞增生与功能异常：长期低钙、高磷及维生素D不足刺激甲状旁腺细胞克隆性增生，逐渐从弥漫性增生进展为结节性增生。增生的甲状旁腺细胞中CaSR和VDR表达显著减少，导致对血钙和1,25(OH)₂D₃的敏感性降低，形成“抵抗状态”，PTH分泌呈自主性增加。4.成纤维细胞生长因子23（FGF-23）的作用：FGF-23由骨细胞分泌，通过抑制近端肾小管磷重吸收和1α-羟化酶活性调节磷代谢。CKD早期FGF-23代偿性升高以维持血磷正常，但随着肾功能恶化，FGF-23持续升高（可达正常的1000倍），反而通过抑制VDR表达加重甲状旁腺细胞对维生素D的抵抗，并直接刺激PTH分泌，形成“FGF-23-PTH”恶性循环。二、临床表现SHPT的临床表现多样，与病程、PTH水平及并发症严重程度相关，可分为以下几类：1.骨骼系统损害：PTH持续升高导致骨转换增强，表现为纤维囊性骨炎（骨痛、病理性骨折）、骨软化（骨密度降低、脊柱变形）及骨质疏松（脆性骨折风险增加）。儿童患者可出现生长发育迟缓、佝偻病。2.矿物质代谢异常：血磷升高（CKD5期患者血磷常>1.78mmol/L）、血钙正常或降低（晚期可因甲状旁腺自主性分泌出现高钙血症）、血碱性磷酸酶（ALP）升高（反映骨转换活跃）。3.血管与软组织钙化：高磷血症、高钙血症及钙磷乘积（Ca×P）升高（>55mg²/dL²）促进血管平滑肌细胞向成骨样细胞转化，导致血管中层钙化（如冠状动脉、主动脉钙化）和软组织钙化（皮肤、关节周围钙化，表现为皮肤瘙痒、关节僵硬）。血管钙化是CKD患者心血管事件的独立危险因素。4.神经肌肉症状：PTH升高可抑制神经肌肉兴奋性，表现为肌无力、肌痛、易疲劳；严重低钙血症可诱发手足搐搦、癫痫发作。5.全身症状：长期代谢紊乱可导致贫血加重（抑制促红细胞生成素反应性）、营养不良（食欲减退、体重下降）及免疫功能异常（感染风险增加）。三、诊断标准与评估SHPT的诊断需结合基础疾病、实验室检查及影像学证据，具体步骤如下：（一）基础疾病确认明确存在CKD（GFR<60ml/min/1.73m²持续3个月以上）、维生素D缺乏（25(OH)D₃<20ng/mL）或长期肠道吸收障碍（如炎症性肠病、胃切除术后）等病因。（二）实验室检查1.核心指标：全段甲状旁腺激素（iPTH）升高（CKD3期>70pg/mL，CKD4期>110pg/mL，CKD5D期>300pg/mL，参考KDIGO2023更新标准）；血磷升高（CKD3-5期>1.45mmol/L，CKD5D期>1.78mmol/L）；血钙正常或降低（校正血钙=血钙实测值+0.8×(4.0-血白蛋白g/dL)，正常范围2.1-2.5mmol/L）。2.维生素D状态：25(OH)D₃反映维生素D储存水平（目标值>30ng/mL）；1,25(OH)₂D₃反映活性维生素D水平（CKD患者常降低）。3.骨代谢标志物：ALP升高（反映成骨细胞活性）；Ⅰ型胶原羧基端肽（CTX）、氨基端前肽（P1NP）升高（反映骨吸收/形成活跃）；FGF-23升高（提示磷负荷及甲状旁腺抵抗）。（三）影像学检查1.骨骼评估：双能X线吸收法（DXA）检测骨密度（腰椎、髋部T值<-2.5提示骨质疏松）；X线或CT可见骨膜下吸收（指骨、锁骨）、骨囊肿（纤维囊性骨炎）、软骨钙化（假性痛风）。2.甲状旁腺定位：高频超声（分辨率>7.5MHz）可显示甲状旁腺增大（正常<5×3×2mm，增生腺体常>10mm，血流信号丰富）；99mTc-MIBI核素扫描可鉴别弥漫性增生与腺瘤（腺瘤表现为延迟相持续显影），用于手术前定位。3.血管钙化评估：超声检测颈动脉内膜中层厚度（IMT）、冠状动脉钙化积分（CACS，通过非增强CT评估）；腹部X线或CT观察腹主动脉钙化（K/DOQI评分系统）。（四）骨活检（可选）为骨代谢类型诊断的金标准，通过髂骨活检区分高转运骨病（PTH依赖性，骨小梁表面破骨细胞/成骨细胞增多）、低转运骨病（PTH抑制过度，骨形成减少）及混合性骨病。适用于临床表现不典型或治疗反应不佳的患者。四、规范化治疗SHPT的治疗目标是控制iPTH、血钙、血磷在目标范围，延缓骨病进展，降低血管钙化及心血管事件风险。治疗策略需根据CKD分期、iPTH水平及并发症分层制定。（一）非手术治疗1.饮食管理：-低磷饮食：磷摄入量控制在800-1000mg/d（CKD非透析患者）或1000-1200mg/d（透析患者）。避免高磷食物（加工食品、碳酸饮料、动物内脏、坚果、全谷物），推荐选择磷/蛋白比低的食物（鸡蛋蛋白、新鲜瘦肉）。-钙摄入：维持每日元素钙800-1000mg（包括饮食和钙剂），避免过量（>2000mg/d增加血管钙化风险）。-维生素D补充：25(OH)D₃<30ng/mL时，口服普通维生素D（胆钙化醇或麦角钙化醇），起始剂量400-1000IU/d，目标维持25(OH)D₃>30ng/mL（不超过100ng/mL）。2.磷结合剂：-含钙磷结合剂（碳酸钙、醋酸钙）：适用于血钙正常或偏低者，餐中服用（与食物同嚼），元素钙剂量<1500mg/d（总钙摄入含饮食≤2000mg/d）。需监测血钙，避免高钙血症（校正血钙>2.5mmol/L）及钙磷乘积>55mg²/dL²。-非钙磷结合剂：-司维拉姆（盐酸盐或碳酸盐）：适用于高钙血症或钙负荷过重者，起始剂量800-1600mg/餐，可降低LDL-C但可能引起胃肠道不适。-碳酸镧：强效磷结合剂，起始剂量500-1000mg/餐，长期使用需监测镧蓄积（目前无临床证据显示毒性）。-新型磷结合剂：柠檬酸铁（通过铁离子结合磷，适用于缺铁患者）、氢氧化镁（短期用于高磷血症，避免肾功能不全患者镁蓄积）。3.活性维生素D及其类似物：-骨化三醇（1,25(OH)₂D₃）：起始剂量0.25-0.5μg/d（口服）或0.5-1.0μg/次（血液透析后静脉注射），根据iPTH调整，目标iPTH下降30%-50%。-帕立骨化醇（19-去甲-1,25(OH)₂D₂）：选择性VDR激动剂，对肠道钙磷吸收的刺激弱于骨化三醇，适用于高钙高磷风险患者，起始剂量1-2μg/次（静脉）或0.5-1μg/d（口服）。-度骨化醇（1α-羟基维生素D₂）：需经肝脏25-羟化，适用于肝功能正常者，起始剂量0.5-1.0μg/d。注意事项：使用前需纠正高磷血症（血磷≤2.26mmol/L），治疗中每2周监测血钙磷，避免iPTH过度抑制（<目标范围下限）导致低转运骨病。4.拟钙剂（西那卡塞）：通过激活甲状旁腺CaSR降低PTH分泌，适用于：①iPTH持续>300pg/mL（CKD5D期）或>110pg/mL（CKD4期）且对活性维生素D抵抗；②高钙血症（校正血钙>2.5mmol/L）伴高PTH；③无法控制的高磷血症（血磷>2.26mmol/L）。起始剂量25mg/d（透析患者）或12.5mg/d（非透析患者），每2-4周递增25mg，最大剂量180mg/d。需监测血钙（可能降至<2.1mmol/L），必要时补充钙剂。5.透析方案调整：-增加透析频率或延长单次透析时间（如每周4-5次血液透析），提高磷清除率（KT/Vurea>1.4）。-使用低钙透析液（钙浓度1.25mmol/L或1.5mmol/L），降低血钙水平，减少钙负荷。-高通量透析或血液滤过可清除中分子物质（如FGF-23），改善钙磷代谢。（二）手术治疗手术指征（符合以下2项及以上）：-iPTH持续>800pg/mL（CKD5D期）或>500pg/mL（CKD4期非透析），经规范药物治疗6个月无下降；-严重骨痛、病理性骨折或纤维囊性骨炎（影像学或骨活检证实）；-进行性血管/软组织钙化（如CACS年增长>25%或皮肤钙化灶扩大）；-难以控制的高磷血症（血磷>2.26mmol/L持续3个月）或反复高钙血症（校正血钙>2.75mmol/L）。手术方式：-甲状旁腺全切除+自体移植（PTX+AT）：切除全部4枚甲状旁腺，取100-200mg腺体组织移植于非优势前臂肌肉内（便于复发时局部切除）。适用于多数患者，术后复发率约10%-15%（移植腺体增生）。-次全切除（STX）：切除3.5枚甲状旁腺，保留0.5枚（约50mg）于原位。复发率较高（20%-30%），适用于不愿接受移植或预计生存期较短者。术后管理：-低钙血症防治：术后24-72小时易发生“骨饥饿综合征”（大量钙沉积于骨组织），表现为血钙骤降（<1.8mmol/L）、手足搐搦。需静脉补钙（10%葡萄糖酸钙10-20mL缓慢推注，或持续输注0.5-2.0mg元素钙/kg/h），同时口服骨化三醇（0.5-2.0μg/d）。-磷代谢调整：术后PTH骤降，磷排泄增加，需减少磷结合剂剂量（避免低磷血症<0.81mmol/L）。-随访：术后1周监测iPTH（应降至正常或接近正常）、血钙磷每日1次，稳定后每2周1次；3个月后评估骨痛缓解、骨密度变化及血管钙化进展。五、随访与长期管理SHPT需终身管理，随访频率根据CKD分期调整：-CKD3期：每3-6个月检测iPTH、血钙磷、25(OH)D₃；每年评估骨密度、血管钙化（超声或CT）。-CKD4期：每1-3个月检测iPTH、血钙磷；每6个月评估骨密度、血管钙化。-CKD5D期（透析患者）：每月检测iPTH、血钙磷；每3个月检测25(OH)D₃；每6-12个月评估血管钙化。目标值参考KDIGO2023：-iPTH：CKD3期35-70pg/mL，CKD4期70-110pg/mL，CKD5D期150-300pg/mL；-血钙（校正）：2.1-2.5mmol/L；-血磷：CKD3-4期1.13-1.78mmol/L，CKD5D期1.13-1.78mmol/L（避免<1.13mmol/L）；-25(OH)D₃：>30ng/mL；-Ca×P：<55mg²/dL²（<4.52mmol²/L²）。六、特殊人群管理1.儿童SHPT：需兼顾生长发育，避免过度抑制PTH（iPTH目标值可适当放宽，如CKD5D期儿童200-500pg/mL），优先选择活性维生素D类似物（减少高钙风险），手术需谨慎（可能影响甲状旁腺功能恢复）。2.老年患者：关注跌倒风险（骨密度降低）及心血管合并症（如冠心病、心力衰竭），避免强效药物（如大剂量西那卡塞）导