【《缬沙坦市场调研及合成路线分析概述》2300字】

缬沙坦市场调研及合成路线分析概述目录TOC\o"1-3"\h\u16550缬沙坦市场调研及合成路线分析概述 1280221.1产品简介 1186061.2现用工艺路线调研 2315501.3缬沙坦市场调研 370031.4合成路线简述及确定 4缬沙坦—有降血压的重要用途，对心脑器官起着保护作用。1.1产品简介中文名称：缬沙坦英文名称：valsartan英文别名：Valsartane；Tareg；ValsartanAPI；Valsratan；N-Valeryl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-L-valine；Diovan性状：白色结晶体CAS号：137862-53-4分子式：C24H29N5O3结构式：分子量：435.51900精确质量：435.22700密度：1.212g/cm3熔点：116-117°C沸点：684.9ºCat760mmHg储存条件：保存在避光阴凉处用途：1、高血压,可单独用或联合临床应用或与其他降压药物作为降压药,如利尿药或抗抗磷酸钙化药物双通道或抗凝血功能阻滞剂等降压药同时用或合用;2、急性甲型肾脏病或心肌栓塞梗死后;3、心力衰竭1.2现用工艺路线调研（1）通过将N-正戊酰基缬氨酸甲酯当作起点，经过加氢还原、精制来得到目标药物。图-合成路线1路线评价：此工艺路线简单明了，而且最后的收率也很高，是目前工业制药上的首选路线。（2）袁永翔等人以N-（三苯基甲基）-5-（4’-溴甲基联苯-2-基）四氮唑为原料,经Kornblum氧化、还原胺化、酰化、去保护基制得N-[2’-（1H-四氮唑）-5-基]-[（1,1’-联苯-4-基）-甲基]-N-戊酰-L-缬氨酸甲酯,后经水解、酸化得缬沙坦。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR谱确证,总收率为37.6%。路线评价：由原文献查出该方法总收率较低，不适用于工业化的生产。（3）粗品制备反应方法,包括经过如下几个步骤:(a)中间体缬沙坦甲酯(Ⅲ)的加工制备将间体缬沙坦腈基化合物(ii)粗品溶于非有机亲核吸水性强的有机溶剂中,然后分批依次反复加入叠氮唑环化合物、lewis酸和相离子转移剂等催化剂,进行合成四氮唑环合物的反应,反应完全结束后,冷却水中加水,再依次加入少量无机碱,碱水依次洗涤,得到中间体缬沙坦甲酯(Ⅲ)的制备反应结束混合物;(b)缬沙坦混合粗品的加工制备向中间体缬沙坦甲酯(Ⅲ)的制备反应中在混合物中依次加入无机碱液,加热加水搅拌后再进行水解反应,反应完全结束,得间体缬沙坦粗品;(c)缬沙坦混合成品的加工制备将间体缬沙坦粗品依次加入碱液到乙酸乙酯中,升温加热搅拌至成品溶清然后搅拌降温析晶,离心,干燥,得到缬沙坦成品。工艺评价：工艺操作简单方便，连续性好，溶剂回收率高，产品收率高，纯度好，具有较优秀的工业化价值。1.3缬沙坦市场调研高血压药品市场高血压疾病可以细分为原发性肾型高血压和及后续发性肾型高血压,原发性肾型高血压主要是一种以患者血压持续升高程度为主要症状临床表现的慢性疾病,占所有肾型高血压并发病人90%以上;其中继发性肾型高血压主要是某些慢性疾病的一部分且无症状临床表现,由于患者病因明确,只要及时诊疗治好原有并发病,如果有肾脏系统疾病、内分泌系统疾病、颅脑等多种疾病,血压就不再出现升高。在我国过去几十年中,抗慢性高血压病的药物已从上世纪60年代的噻嗪利尿剂和其他噻唑咪嗪类降压药物,发展壮大到70年代的β-激酶受体通道阻滞剂和活性钙激素通道拮抗剂,80年代的活性钙激素通道拮抗剂和冠状血管紧张素逐渐转化为激酶受体抑制剂(普利类)。（2）沙坦类药物优势目前现在我国医药市场上常用降压药种类品种繁多,而沙坦类药物在降压药中已经被广泛地应用于一线临床，它的治疗作用明确，对心脑器官有保护作用，还能够有效地降低高血压来的副症状的病情。在众多的降压药物中,沙坦类药物具有明显的价格优势，且种类多,它的市场增长率在同类药物中位于第一，是最高的,份额上也已经与阿克地平类药物基本持平。通过下图15年的降压药市场份额占比可以看出来，沙坦类药物在降压药市场中具有很大的竞争力，以1.6％的劣势落后于第一类，位居第二名。2015年国内主要降压药市场份额占比（3）缬沙坦药物价格在药物价格上，缬沙坦具有一定的优势，一盒20元左右的价格，具有较好的竞争力。（4）缬沙坦立项风险与利益与缬沙坦同类的沙坦产品多，其产品竞争大。市场集中度不高。应用普遍但是本质相通，可替代产品多。其市场潜力比较大。1.4合成路线简述及确定根据设计任务书,并通过综合分析比较以上两种方法的不同优缺点,以及对当前现代制药工厂设备生产的特点考虑,本文的设计方案选用上述1.3中第一种合成路线方法作为生产缬沙坦的合成原料路线.(1)此合成路线特点1、总收率高；2、原料简单价格便宜而且交货简单易得。反应物在生产工艺过程中它所用于得到的各种化学品和试剂,多数都认为是廉价而又简单易得的通用化学原料工业品;3、反映路线简单明了4、反应环境条件温和。在整个化学反应提纯过程中,最高提纯反应产物温度不可以超过80℃,通过简单的高温减压蒸馏和低温萃取就能即可将反应产物进行提纯。综上所述，通过将N-正戊酰基缬氨酸甲酯当作起点，经过加氢还原、精制来得到目标药物。(2)生产工艺流程简介反应方程式如下：1.氢化还原工序在氢化反应釜中，依次加入4W醋酸异丁酯、1W的N-正戊酰基缬氨酸甲酯、0.01WPd-c，加热至70～75℃使其溶解（反应液比容约为950kg/m3），降温通氢气，控制温度在38℃、压力0.1～0.2MPa，反应8小时，停搅拌，降至常温，压滤，回收Pd-C。滤液转移至浓缩釜，减压浓缩至干，回收醋酸异丁酯套用，回收率95%。向浓缩釜中加入2W乙酸乙酯，溶解浓缩物，再加入1W水，进行水洗分层，水相用1.5W乙酸乙酯分三次提取，合并有机相。水相经预处理后排至污水处理站。将有机相减压浓缩（馏出液约为上述有机相总体积的1/4）、冷却降温至5℃结晶，离心，滤饼（含湿量为20%）转移至干燥器，在真空度≥0.08MPa条件下干燥，得缬沙坦粗品（缬沙坦粗品≥95%）。回收母液和馏出液中乙酸乙酯套用，回收率90%，残留物送至市政处理。2.精制工序在脱色釜中加入4W丙酮、1W缬沙坦粗品，0.1W活性炭，加热回流4小时，脱碳过滤。将