自身免疫性脑炎与人类白细胞抗原基因多态性的研究进展2026

自身免疫性脑炎与人类白细胞抗原基因多态性的研究进展2026自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，AE）是一组由自身免疫反应介导的中枢神经系统炎症性疾病，其核心病因机制为针对神经元表面或细胞内抗原的异常免疫反应，可导致精神行为异常、癫痫发作、认知障碍等神经功能障碍［1］。自2007年发现抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）脑炎开始，随着实验室检测技术的进步，越来越多的抗神经元的自身抗体被发现。其中，抗NMDAR脑炎是最常见的AE类型，其次是抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-richgliomainactivated1，LGI1）脑炎［2,3］。研究发现肿瘤、感染因素与部分AE发病密切相关，是其发病的重要诱因。然而，由于在大多数的AE患者中并未找到肯定的免疫触发因素，以及存在家族性AE的病例报道，促使研究人员进一步探索遗传因素在AE发病中的角色。根据靶抗原的亚细胞定位，AE可分为两大类：针对神经元表面抗原［如NMDAR、LGI1、免疫球蛋白样细胞黏附分子5（immunoglobulin-likecelladhesionmolecule5，IgLON5）］的抗体通常直接致病，通过受体交联或内化作用干扰突触功能；而针对细胞内抗原［如谷氨酸脱羧酶（glutamicaciddecarboxylase，GAD）65、Hu、Ma2］的抗体则多作为副肿瘤神经综合征的诊断标志物，其致病性可能源于细胞毒性T细胞介导的神经元损伤［4］。值得注意的是，这种抗原-抗体分类框架与人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）系统的功能相契合——HLA分子通过抗原呈递机制调控适应性免疫应答，其遗传多态性可能决定特定自身抗原表位的呈递偏好，从而影响自身免疫性疾病的易感性和临床表型。我们检索了PubMed、WebofScience、Embase数据库和中国知网、万方数据库2000—2024年发表的相关文献。选择主题词、自由词与布尔逻辑运算符相连接的检索策略。英文检索主题词包括“autoimmuneencephalitis”“humanleukocyteantigen”，自由词参考Mesh数据库。中文检索主题词包括“自身免疫性脑炎”“人类白细胞抗原”。对4种AE（抗LGI1脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病、抗NMDAR脑炎和抗GAD抗体相关神经免疫病）中HLA基因的遗传特征与临床关联进行总结。一、HLA的结构与功能HLA基因簇位于第6号染色体短臂（6p21.3），跨越约4Mb的基因组区域，编码HLA分子。根据HLA

基因在染色体上的排列可分为3个区域，即Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类基因区。经典HLAⅠ类分子（HLA-A、B、C）由一条重链与β2微球蛋白通过非共价键结合形成异源二聚体，广泛分布于人类有核细胞表面。其抗原结合槽由重链的α1和α2结构域构成，能够结合内源性短肽（8~12个氨基酸），向CD8+T细胞递呈胞内病原或肿瘤相关抗原，激活细胞毒性杀伤反应。经典HLAⅡ类分子（HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP）由一条α链和一条β链组成，主要表达于抗原呈递细胞（如树突状细胞、巨噬细胞、B细胞等）和活化T细胞的表面。其抗原结合槽由β链构成，主要呈递外源性长肽（13~25个氨基酸）至CD4+T细胞，诱导CD4⁺T细胞分化为辅助性亚群，并促进B细胞的抗体类别转换［5］。HLAⅢ类区域则编码补体成分（如C4、C2）、炎性因子（如TNF-α）及非经典HLA分子［如主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）Ⅰ类链相关蛋白A/B（MHCclassⅠchain-relatedproteinA/B）］，在固有免疫调控中发挥协同作用［6］。HLA基因具有高度的多态性，目前已鉴定出超过35000个等位基因，是人类基因组中多样性最为丰富的区域之一。这种多态性主要集中在编码抗原结合槽的区域，直接影响HLA分子与抗原肽的结合特异性和稳定性。作为适应性免疫应答的核心分子，HLA能够将特定的抗原肽呈递给T细胞，形成HLA-抗原肽-T细胞抗原受体（Tcellreceptor，TCR）三分子复合物。T细胞通过识别这一复合物，决定后续的免疫反应方向，包括免疫耐受或免疫激活等。大量研究结果表明HLA基因与自身免疫性疾病之间存在关联，且在不同类型的自身免疫性疾病中具有较强异质性。二、自身免疫性脑炎中HLA基因的遗传特征与临床关联（一）抗LGI1脑炎抗LGI1脑炎好发于中老年人，男性略多于女性，约5%~10%的患者可发现肿瘤。LGI1是一种神经元分泌蛋白，主要在海马与颞叶皮质表达［7］。研究结果表明，患者来源的抗LGI1抗体破坏LGI1与突触前后膜蛋白［去整合素样金属蛋白酶（adisintegrinandmetalloprotease）23/22］的相互作用，导致神经元兴奋性升高、突触可塑性下降，引起边缘叶脑炎［8］。抗LGI1脑炎与HLA

Ⅱ类基因的强关联性已得到多项研究证实。DRB1*07∶01-DQB1*02∶02单倍型是迄今最明确的遗传风险标志，其在患者中的携带率高达88%~91%（在健康人群为12%~26%），且跨种族关联性高度保守［9,10,11］。该单倍型通过连锁不平衡形成功能性抗原呈递复合体，计算机模拟实验结果显示其可高亲和力结合LGI1蛋白第123~137位氨基酸肽段，可能通过激活CD4+T细胞驱动自身抗体生成［11,12］。此外，DRB1*04∶02被确认为次级风险等位基因，尤其在DRB1*07∶01阴性/杂合患者中富集。分子对接研究结果表明，DRB1*04∶02偏好结合LGI1第189~203位氨基酸肽段，提示不同HLA等位基因可能通过识别LGI1的差异表位参与致病［12,13］。尽管HLA

Ⅱ类基因占主导地位，HLA

Ⅰ类基因在部分人群中表现出协同效应。韩国患者队列研究发现，B*44∶03和C*07∶06在患者中的携带率高于健康人群（73%比21%；64%比18%），且与DRB1*07∶01单倍型存在连锁不平衡［9］。然而，高加索人群的研究则报道了不同的HLA

Ⅰ类基因的关联模式（如B*57∶01和C*06∶02），提示HLA

Ⅰ类基因的易感性可能受人群遗传背景调控［11］。这些等位基因可能通过递呈LGI1衍生肽段激活CD8+T细胞，与Ⅱ类分子共同放大神经炎性损伤。但需指出，Ⅰ类基因的遗传关联强度普遍弱于Ⅱ类基因，其临床意义仍需在更大规模队列中验证。HLA基因的遗传异质性部分解释了临床表型的多样性。DRB1*07∶01阳性患者更易出现典型的面臂肌张力障碍发作（faciobrachialdystonicseizure，FBDS），而DRB1*04∶02携带者中阵发性头晕发作的比例升高［13］。此外，DRB1*07∶01阴性患者表现出更低的发病年龄（平均45岁比65岁）和更高的女性比例（75%比40%）［12，14］。HLA关联性在肿瘤相关与非肿瘤抗LGI1脑炎中存在分化：非肿瘤患者中DRB1*07∶01频率高达88%，而在合并肿瘤的患者中这一比例降至25%［10］。这种差异提示对于DRB1*07∶01阴性患者群体需加强肿瘤的筛查与随访。此外，在1例罕见双重自身抗体阳性的自身免疫性脑炎病例（抗LGI1抗体合并抗IgLON5抗体）中观察到DRB1*07∶01（LGI1相关）与DQA1*01∶01-DQB1*05∶01（IgLON5相关）的共现，表明HLA多态性可部分解释多种自身免疫性疾病共病现象［15］。（二）抗IgLON5抗体相关脑病IgLON5为免疫球蛋白样神经黏附蛋白家族成员，通过3个免疫球蛋白样结构域（Ig1、Ig2、Ig3）介导同源或异源二聚体形成，参与神经元发育［16］。2014年，Sabater等［17］首次在8例以睡眠障碍为突出表现的患者中发现抗IgLON5抗体，并观察到部分病例脑内存在tau蛋白沉积，揭示了该病独特的自身免疫机制介导的神经退行特征。HLA

Ⅱ类基因在抗IgLON5抗体相关脑病的遗传易感性中占据核心地位。早期研究结果显示，86.6%的患者携带DRB1*10∶01-DQB1*05∶01单体型［18］，提示两者可能通过连锁不平衡共同参与疾病发生。后续一项更大的队列研究（n=53）进一步验证了这一关联：55%的患者携带DRB1*10∶01，73%的患者携带DQB1*05∶01，其中51%同时存在两种等位基因［19］。而最近的一项多中心研究通过对87例患者的分析，结果显示HLA-DQ5单体型可能才是核心遗传驱动因素：85%的患者携带3种特异性HLA-DQ5单体型（按风险等级依次为DQA1*01∶05-DQB1*05∶01、DQA1*01∶01-DQB1*05∶01及DQA1*01∶04-DQB1*05∶03）［20］。近年来国内报道了较多临床表现不典型的抗IgLON5抗体阳性病例与病例组，这些病例的诊断有必要通过HLA基因检测进一步确认或者排除。Fan等［21］报道了北京协和医院AE队列的10例抗IgLON5抗体相关脑病患者，其HLA分型发现所有患者均携带HLA-DQ5单体型（阳性率100%），说明抗IgLON5抗体与HLA-DQ5单体型的检测结果呈现高度一致性。这些单体型编码的HLA-DQ5分子具有相似的抗原结合槽，可能优先呈递IgLON5Ig2结构域中脱酰胺化修饰的肽段（如125VYLIVHVPARIVDIS139），从而激活CD4+T细胞并驱动自身免疫反应。我们建议对在临床表现不典型的抗IgLON5抗体阳性病例应进行HLA基因检测，作为确诊或者排除的依据。HLA基因还与该病的临床表型差异相关。携带DQA1*01∶05-DQB1*05∶01单倍型者发病年龄更小（60.6岁比71.3岁），且呈现基因剂量效应：DQB1*05∶01纯合患者的发病年龄较杂合子小5.2年，更易进展为tau蛋白病理主导的神经退行阶段［18，20］。近年研究结果还提示，HLA-DQ5分子可能通过交叉呈递不同神经抗原表位，导致多重自身抗体共存现象［15，22］。而携带DRB1*10∶01的患者则表现出更突出的自身免疫特征：血清抗IgLON5抗体滴度升高（中位1∶1280比1∶480），脑脊液炎性反应突出（如白细胞计数、CXCL13升高），且抗体以IgG4亚型占主导（72.7%比28.6%）［19，23］。（三）抗NMDAR脑炎抗NMDAR脑炎由Dalmau等［24］在2007年首次报道，他们在一组合并卵巢畸胎瘤的女性脑炎患者中发现其脑脊液中存在抗NMDAR抗体。抗NMDAR抗体主要靶向NMDAR的GluN1亚基，导致受体内化并抑制其功能，进而引起弥漫性脑炎的临床表现［25］。肿瘤（主要是卵巢畸胎瘤）和单纯疱疹病毒感染是抗NMDAR脑炎的诱因［26］。近年来关于抗NMDAR脑炎遗传易感性的研究逐渐增多。在中国汉族人群中，Shu等［27］和Liu等［28］首次报道了DRB1*16∶02（OR=3.42）、DQB1*05∶02（OR=1.85）等位基因与抗NMDAR脑炎的遗传关联，这一发现随后在更大样本量的全基因组关联研究（genome-wideassociationstudy，GWAS）中得到验证。然而，欧洲人群的研究结果呈现不同的遗传图谱。德国的一项GWAS发现抗NMDAR脑炎与B*07∶02存在弱关联（OR=2.01），但未检测到与HLA

Ⅱ类基因的关联［29］。这种差异可能源于病因异质性：中国队列中多数病例为特发性，而欧洲队列包含更高比例的肿瘤相关病例，提示遗传背景与环境因素（如病毒感染或肿瘤触发）的交互作用可能影响HLA表型的疾病贡献。除HLA基因外，全基因组关联研究结果也揭示了其他遗传因素的参与。研究发现，先天免疫基因IFIH1

（rs3747517，OR=1.55）和B细胞调控基因LRRK1（rs10902588，OR=2.24）的变异与抗NMDAR脑炎相关［28，30］。IFIH1编码的MDA5蛋白参与抗病毒免疫，其功能缺陷可能削弱对1型单纯疱疹病毒等病毒的防御，导致潜伏感染触发自身免疫；而LRRK1通过调节B细胞受体信号可能促进自身抗体的异常生成。此外，KIR基因家族（如KIR2DL5B拷贝数增加）的关联提示自然杀伤细胞免疫检查点失衡可能打破外周耐受，与HLA分子协同驱动自身免疫反应［31］。（四）抗GAD抗体相关神经免疫病抗GAD抗体相关神经免疫病是一组以僵人综合征（stiff-personsyndrome，SPS）、小脑性共济失调（cerebellarataxia，CA）和边缘性脑炎（limbicencephalitis，LE）为主要临床表现的自身免疫性疾病［32］。该病可见于各年龄段人群，约25%的抗GAD抗体阳性患者合并肿瘤，其中以胸腺瘤、小细胞肺癌居多。GAD属于胞质抗原，主要位于γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）能神经元和胰岛β细胞中，因此神经系统与胰岛是抗GAD抗体作用的主要靶点。家系研究结果显示，部分患者存在家族聚集现象。例如，两名姐妹均表现为小脑性共济失调，且合并1型糖尿病［33］；另一家系中，先证者表现为小脑共济失调及LE，其侄女罹患SPS，二者均携带DRB1*15∶01：01-DQA1*01∶02：01-DQB1*05∶02：01单倍型［34］。而且67.7%的抗GAD抗体相关神经免疫病患者存在自身免疫疾病家族史，与1型糖尿病或甲状腺疾病共现，揭示了遗传易感性在其发病中的作用［35］。一项针对32例患者的研究发现，DQB1*02∶01等位基因在患者中频率升高（41%），且增加患病风险（OR=3.96）。然而，尽管该单倍型与疾病易感性相关，但其与临床表型、人口学特征及是否合并自身免疫性疾病（如1型糖尿病）方面尚无明确关联［36］。而另一项研究则发现60%的抗GAD抗体相关LE患者携带A*02∶01，该分子通过呈递GAD65免疫优势肽段（GAD65114-123）激活CD8+T细胞［37］。这类患者的脑脊液中活化的CD8+T细胞比例升高，且其鞘内浸润水平与海马萎缩及记忆功能下降呈负相关。神经病理学研究进一步证实，CD8+T细胞表达穿孔素等细胞毒性分子，并与海马GABA能中间神经元紧密接触，提示HLAⅠ类分子通过细胞毒性T细胞介导的神经元杀伤机制参与疾病进展［37］。两项研究的差异凸显了抗GAD抗体相关神经免疫病发病机制的复杂性，未来研究需结合不同的临床表型，分层解析HLA基因与疾病之间的关联。总结4种自身免疫性脑炎中的HLA基因遗传关联位点。三、总结与未来方向