高血压合并糖尿病的降糖药物选择关注肾脏

高血压合并糖尿病的降糖药物选择

—关注肾脏安全主要内容高血压合并糖尿病患者需关注肾脏安全有效降糖兼顾肾脏安全是高血压合并糖尿病患者的治疗需求高血压合并糖尿病患者口服降糖药的选择主要内容高血压合并糖尿病患者需关注肾脏安全有效降糖兼顾肾脏安全是高血压合并糖尿病患者的治疗需求高血压合并糖尿病患者口服降糖药的选择我国高血压患病率逐年增加%中国高血压防治指南.2010修订版GaoY,etal.PLoSONE8(6):e65938.约2.54亿糖尿病患病率(%)(年)1086420198019861994200220070.671.042.284.59.7中国2型糖尿病防治指南.中华糖尿病杂志2010(11);增刊2:1-56我国糖尿病患病率不断上升CKD发生率(%)1.邹和群.中华肾脏病杂志.2005;21(10):575-5762.LuB,etal.JDiabetes&itsComplications.2008.96-103高血压及糖尿病患者慢性肾脏病（CKD）的发生率均很高高血压人群CKD发生率大约是非高血压人群的

3倍1中国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达64%2CKD64%20.877.43高血压和糖尿病：ESRD最常见的两大病因UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.透析的首要原因糖尿病50.1%高血压27%肾小球肾炎13%其他10%患者数预测95%可信区间19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240透析患者数（千人）

ESRD：终末期肾病1.中国糖尿病患者血压管理的专家共识2.赵龙,关广聚.糖尿病肾病发病机制研究进展.中华肾脏病杂志.2013;29(7):554-558.3.许顶立,任昊.高血压病肾脏损害的诊断与防治.中华心血管病杂志.2004;32(2):190-192.小动脉硬化1胰岛素抵抗1糖脂代谢紊乱1代谢紊乱、血流动力学改变等多种因素2RAS*调节、血容量调节3肾血管硬化3糖尿病、高血压、CKD的病生理机制密切相关内皮功能受损糖尿病高血压CKDRAS*:肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem)5国际和国内指南建议：

动态监测高血压和糖尿病患者的肾功能2013年ESH/ESC动脉高血压管理指南肾脏推荐所有高血压患者测血肌酐并计算GFRΙB推荐用试纸检测所有高血压患者的尿蛋白ΙB推荐单次留尿测尿微量白蛋白并用尿肌酐进行校正ΙB中国高血压防治指南2010年修订版项目*一级管理*二级管理*三级管理检测肾功能4年1次2年1次1年1次*根据危险分层：低、中、高/很高危，将高血压患者分为一、二、三级管理.糖尿病患者在确诊糖尿病后每年都应做肾病变的筛检。应每年检测血清肌酐浓度，并计算GFR。中国2型糖尿病防治指南2010年版表13-糖尿病中CKD的管理GFR推荐所有患者每年监测肌酐，尿蛋白排泄率，血钾2014年ADA糖尿病指南小结我国高血压、糖尿病及CKD的流行趋势严峻高血压和糖尿病与慢性肾脏病的发生发展关系密切国内外指南都建议密切监测高血压和糖尿病患者的肾功能主要内容高血压合并糖尿病患者需关注肾脏安全有效降糖兼顾肾脏安全是高血压合并糖尿病患者的治疗需求高血压合并糖尿病患者口服降糖药的选择1.OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract.1995;28:103-1172.UKPDS33:Lancet1998;352,837-853.严格血糖控制延缓肾脏病进展Kumamoto研究1严格血糖控制使2型糖尿病患者肾病风险降低70%UKPDS研究2严格血糖控制使2型糖尿病患者蛋白尿降低34%严格血糖控制与肾脏病预后JunM,etal:ContribNephrol.2011;170:196-208.doi:10.1159/000325664.Epub2011Jun9糖尿病患者血糖控制不好会导致微血管及大血管疾病及不良预后，无论在1和2型糖尿病严格控制血糖，可推迟DN和减缓DN的发展速度在明显的糖尿病肾病患者尤其是GFR已经下降者，严格控制血糖能否减缓CKD的进展仍未明确CKD3-5期的CKD患者，严格控制血糖可导致严重的低血糖，3-5期CKD患者个体化的控制血糖是明智的血糖控制——疗效和安全性的平衡安全性（低血糖，肾脏）血糖控制有效性（HbA1c,PPG，FPG）UpdateoftheKDOQIClinicalPracticeGuidelinesforDiabetesandChronicKidneyDisease.2012

低血糖风险增加肾糖异生作用减弱药物清除率降低胰岛素半衰期延长肾功能不全是糖尿病患者出现低血糖的主要原因之一DDP-4抑制剂西格列汀

30≤GFR<50时减量50%(50mg/天)GFR<30时减量75%(25mg/天)减量75%（25mg/天）二代磺脲类格列吡嗪磺脲类中可选用,无需调整剂量磺脲类中可选用,无需调整剂量格列齐特磺脲类中可选用,无需调整剂量，美国不可用磺脲类中可选用,无需调整剂量，美国不可用格列本脲禁用禁用格列美脲初始剂量低，1mg/天禁用格列奈类瑞格列奈剂量无需调整剂量无需调整那格列奈初始剂量低，每次餐前60mg禁用双胍类二甲双胍男性sCr≥1.5mg/dL或女性sCr≥1.4mg/dL肾功能损伤的患者禁用禁用α糖苷酶抑制剂阿卡波糖美国患者sCr>2mg/dL不建议用此药禁用DPP-4抑制剂西格列汀当30≤GFR<50时，减量50%（50mg/天）当GFR<30时，减量75%（25mg/天）减量75%（25mg/天）

药物分类名称

推荐剂量(CKD3、4期或肾移植)推荐剂量(透析)AmericanJournalofKidneyDiseases.2007;49(2,sup2):S12-154GFR单位：mL/min/1.73m22007年美国肾脏协会指南严格限制口服降糖药在CKD患者中的使用低血糖风险降低28%(p<0.05)降糖达标率增加64%(p<0.05)ChenSy,etal.CurrMedResOpinion.2012;28(4):493-501长达12个月的回顾性队列研究，n=6058评估了美国常见的口服降糖药一组遵循美国肾脏协会2007年指南一组不遵循美国肾脏协会2007年指南：使用指南禁用的口服降糖药；指南建议调整剂量而未调整研究结果：与不遵循指南组相比，遵循指南组：遵循肾脏指南可带来显著获益：低血糖显著减少，血糖达标率更高小结严格控制血糖，可推迟和减缓肾脏病的进展降糖治疗需要同时关注疗效和肾脏安全性主要内容高血压合并糖尿病患者需关注肾脏安全有效降糖兼顾肾脏安全是高血压合并糖尿病患者的治疗需求高血压合并糖尿病患者口服降糖药的选择不合理选择降糖药物可加重肾功能不全某些降糖药物或其代谢产物在肾脏内蓄积导致低血糖急性低血糖减少约22%的肾血流进一步加重肾功能不全1.MasanoriAbeetal.CurrentDrugMetabolism,2011,12,57-69.2.廖二元主编.内分泌学.第一版.北京:人民卫生出版社,2012.2010年中国2型糖尿病防治指南中国2型糖尿病防治指南（2010版）糖尿病肾病控制血糖：肾功能不全的患者可以优先选择从肾排泄较少的降糖药，严重肾功能不全患者应采用胰岛素治疗，宜选用短效胰岛素，以减少低血糖的发生。肾功能不全的患者可以优先选择从肾排泄较少的降糖药高血压合并糖尿病患者应谨慎选择降糖药心血管疾病与糖尿病患者常合并CKDCKD患者应基于药物的药代动力学特征及患者肾功能水平综合判断，选择合适的降糖药物并调整剂量，确保在有效降糖的同时不增加低血糖风险心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识.中华内科杂志.待发表CKD的肾功能分期肾脏损伤：定义为病理学、尿液、血液异常或影像学检查异常KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKDWorkGroup.Kidneyinter,Suppl.2013;3:1–150.4二甲双胍肾功能不全时此药可体内蓄积，而导致乳酸酸中毒。虽然乳酸酸中毒的发病率并不高但是死亡率很高，因此应重视该药的应用问题。CKD1-2期可用,3a期可减量用,3b-5期禁用中国糖尿病杂志，2013(10),21:865-870.磺脲类除格列喹酮外，其他药物都主要经肾排泄，肾功能不全时可因药物蓄积而诱发低血糖，必须警惕。格列本脲仅能用于CKD1-2期格列美脲CKD1-2期可用,3a期可减量用格列齐特CKD1-2期可用,3a期可减量用格列吡嗪CKD1-2期可用,3期可减量用格列喹酮CKD1-3期可用中国糖尿病杂志，2013(10),21:865-870.噻唑烷二酮类此类药物具有水钠潴留副作用，在CKD3-5期患者中应用是否安全，尚缺乏评估及经验。吡格列酮CKD1-3a期可以应用，但在CKD3b-5期中应用，尚缺乏经验及评估。中国糖尿病杂志，2013(10),21:865-870.α-糖苷酶抑制剂口服后仅少量被吸收,但肾功能不全时其血药浓度仍会显著增加。阿卡波糖CKD1-3期可用，4-5期不用伏格列波糖可参考阿卡波糖用法中国糖尿病杂志，2013(10),21:865-870.二肽基肽酶-4抑制剂维格列汀GFR≥50可用沙格列汀GFR≥50可用，30-50减量用西格列汀GFR≥50可用，30-50减量用利格列汀CKD1-4期可用，5期缺乏用药经验中国糖尿病杂志，2013(10),21:865-870.格列奈类那格列奈的代谢产物M1在CRI时易在体内蓄积，其仍具有较强的促胰岛素分泌效应(效力约为那格列奈原药的1/5),故可导致低血糖。瑞格列奈CKD1-5期均可使用,不需调节剂量那格列奈CKD1-3a期可用,3b-4期需减量中国糖尿病杂志，2013(10),21:865-870.瑞格列奈58%30瑞格列奈小于8%经肾脏代谢，且代谢产物没有降糖作用，不易在体内蓄积发生低血糖204060800100（%）经尿液排出率＜8%格列本脲格列美脲格列齐特

那格列奈

格列吡嗪

50%90%83%60-70%参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书瑞格列奈经肾脏排泄少血药浓度In(Cmax)(ng/mL)肾功能正常组轻/中度CKD组重度CKD组多中心、平行对照组、I期临床试验连续7天服用瑞格列奈(第1天2mg；其余2mgTid)根据肌酐清除率分3组：肾功能正常组n=6;轻/中度CKD组n=6;重度CKD组n=7各组组内比较，第1天与第7天血药浓度无统计学差别肾功能正常组与轻中度CKD组比较，血药浓度无统计学差别

瑞格列奈在CKD患者体内无蓄积MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000;67(1):7-15瑞格列奈不增加CKD患者低血糖的发生Hasslacher

C,etal.DiabetesCare2003;26(3):886-891瑞格列奈瑞格列奈西格列汀沙格列汀利格列汀吡格列酮那格列奈二甲双胍格列齐特维格列汀格列本脲格列美脲