沙利度胺在输血依赖型β地中海贫血中的研究进展2026

沙利度胺在输血依赖型β地中海贫血中的研究进展2026β地中海贫血是一种单基因遗传病，我国好发于长江以南地区，据估计，全球约1.5%的人口是β地中海贫血相关基因的携带者［1］。国际上将β地中海贫血分为输血依赖型β地中海贫血（transfusion-dependentβ-thalassemia，TDT）和非输血依赖型β地中海贫血（nontransfusion-dependentβ-thalassemia，NTDT），TDT患者需要定期输血以维持生命，然而在真实世界中血源缺乏，TDT患者进行规律输血存在困难［2-3］。近年来，研究发现沙利度胺可以通过促进胎儿血红蛋白（fetalhemoglobin，HbF）的合成，促进血红蛋白生成从而改善贫血，减少输血频率和输血量，甚至可以帮助部分患者脱离输血［4-5］。相关研究表明，沙利度胺联合输血治疗后，患者的血红蛋白水平显著升高，可减少输血需求，间接降低了铁负荷，改善了患者的铁代谢，同时血清铁蛋白水平降低，且对肾功能和肝功能无损害［6-7］。本文综述了沙利度胺治疗TDT的研究进展，以期为改善TDT患者的预后提供新的治疗思路。1

地中海贫血概述1.1

定义与分类地中海贫血临床上分为α地中海贫血和β地中海贫血，是一种分布范围遍及全球的异质性、隐性遗传性单基因疾病，其特征是珠蛋白肽链合成不平衡导致溶血及无效红细胞生成，血红蛋白产生不足，造成不同程度的贫血［8］。β地中海贫血是指由于编码β珠蛋白的基因发生突变或缺失，导致珠蛋白肽链合成减少或完全缺失，引起的遗传性慢性溶血性贫血性疾病；β珠蛋白完全缺乏被视为β0，部分β珠蛋白缺乏被视为β+。而根据临床贫血严重程度和治疗需求，进一步分为TDT和NTDT，TDT患者基因型多为纯合子或者复合杂合子状态，即染色体上2个等位基因均存在致病突变，可以是相同的突变（纯合子）或不同的突变（复合杂合子）；TDT患者需要定期输血以维持生命，长期输血支持治疗会出现铁过载、输血相关的一系列并发症，且对生存期有影响，而NTDT患者则不需要依赖输血［2，9-10］。1.2

病理生理人类β珠蛋白基因簇位于第11号染色体短臂1区5带4亚带（11p15.4），大多数β地中海贫血变异类型是点突变，导致β珠蛋白基因的转录、前体mRNA的加工、mRNA的翻译及β珠蛋白肽链的完整性发生障碍，致使β珠蛋白肽链合成不足或完全不能合成，引起α珠蛋白肽链和β珠蛋白肽链之间的比例失衡，致过量、不稳定的α珠蛋白四聚体在红细胞中积累。而游离α珠蛋白不稳定，产生细胞毒性活性氧化剂种类和细胞沉淀物，诱导氧化应激，损害红细胞前体的成熟和活力，导致无效红细胞生成和循环红细胞过早溶血［2，8］。1.3

临床表现TDT患者的临床表现主要包括慢性贫血症状，如头晕、面色苍白、发育缓慢、体重不增，还有肝脾肿大、黄疸、铁过载等，贫血常表现为小细胞低色素性贫血，血红蛋白水平通常显著降低，血红蛋白<70g/L，血红蛋白电泳以及地中海贫血基因筛查可协助诊断。重型β地中海贫血又称Cooley贫血，贫血呈慢性进行性加重，出现头颅变形、颧骨隆起、鼻梁塌陷等特征性表现，形成典型的“地中海贫血外貌”［2］。2

沙利度胺药理作用与机制2.1

药理作用及机制沙利度胺是一种合成谷氨酸衍生物，于20世纪50年代末推出，最初被用于妊娠期止吐，后来由于其致畸影响限制了其在临床中的使用。近年来，沙利度胺及其衍生物因抗炎、抗肿瘤、抗新生血管和免疫调节作用被重新应用于治疗一些恶性血液系统疾病，且沙利度胺还可以改善TDT患者的红细胞生成和铁稳态，提高血红蛋白水平、减少输血频率，是治疗β地中海贫血患者一种有前景的治疗选择［4，11］。除此之外，沙利度胺可能通过增强红细胞转录因子和抑制炎症因子以增加细胞内活性氧的产生，而细胞内活性氧介导的p38丝裂原活化蛋白激酶信号传导和组蛋白H4乙酰化的机制诱导γ珠蛋白基因表达［12］，使HbF升高，从而改善贫血症状，这对于地中海贫血的治疗具有重要意义。2.2

基因多态性对沙利度胺疗效的影响关于沙利度胺诱导γ珠蛋白基因表达的机制尚不明确。研究表明，β珠蛋白基因的增强子上有多个转录因子GATA结合位点，GATA-1和红细胞Krupple样因子是红细胞分化中的两个重要且特异性的转录因子，通过影响启动子区域和基因座控制区来改变珠蛋白基因表达。研究表明，沙利度胺可能通过影响GATA-1和红细胞Krupple样因子的表达或活性，在红细胞分化中发挥作用，从而诱导γ珠蛋白基因表达［13-15］。而Krupple样转录因子是一种调节红细胞发育的转录因子，是一种锌指DNA结合蛋白，其能与β珠蛋白基因座控制区和β珠蛋白启动子结合，并与组蛋白乙酰转移酶相互作用；B细胞淋巴瘤11A（BCL11A）基因位于2p16.1位点，编码一种阻遏蛋白，作为HbF转换和沉默的转录调节因子，其受到红细胞Krupple样因子的调节，一些能够破坏BCL11A阻遏蛋白结合元件的因子，会通过促使转录因子NF-Y募集到附近的CCAAT盒以及将GATA1募集到上游基序，从而诱导γ珠蛋白的合成。研究认为，沙利度胺可能通过下调转录因子BCL11A，并可能通过其他机制影响红细胞Krupple样因子，从而促进γ珠蛋白基因表达，提高HbF水平，进而改善贫血［15-17］。研究表明，HBG2、BCL11A及HBS1L-MYB基因多态性在我国β地中海贫血患者对沙利度胺的反应中起重要作用［18］。遗传修饰因子被称为单核苷酸多态性，HbF的表达受到三个基因座上单核苷酸多态性的调控：第一个是位于11号染色体短臂15区4带的XMN1-HBG2基因位点，其在启动子区域的γ珠蛋白基因中的C→T单核苷酸多态性（rs7482144）可增强γ珠蛋白基因表达，进而提高HbF水平并改善贫血；第二个是位于2号染色体短臂16区1带的BCL11A基因位点；第三个是位于6号染色体长臂23区3带的HBS1L-MYB基因区域，HBS1L基因编码的蛋白质属于延伸的GTP酶家族，与分泌相关蛋白和RAS相关蛋白有关，c-MYB蛋白在调节造血和红细胞生成方面具有顺式调节和反式作用功能，可增加地中海贫血和镰状细胞性贫血中的HbF值，从而改善贫血［19-22］。由此可见，沙利度胺可能通过调控这些转录因子的表达或活性来影响γ珠蛋白的生成。地中海贫血基因多态性对沙利度胺的疗效有重要影响，不同基因型的患者对沙利度胺的反应不同，这为个体化治疗策略提供了可能。3

沙利度胺在地中海贫血中的应用现状3.1

临床研究进展临床上输血联合铁螯合疗法是TDT患者目前主要治疗方案，但输血治疗TDT易导致铁超负荷致使铁过载，这也是临床治疗面临的主要难题之一。同种异体造血干细胞移植被认为是重型地中海贫血的唯一治愈性治疗选择，但相合抗体难寻，存在移植物排斥反应、移植物抗宿主病和其他治疗相关毒性作用的风险。另外，新型基因疗法旨在通过将正常基因插入、基因编辑来治愈地中海贫血，然而，此方法复杂且临床经验有限［3，23-24］。目前，一些常用的HbF诱导剂包括羟基脲、丁酸钠、5-阿扎胞苷、地西他滨，能有效提高血红蛋白水平［25］，然而，迄今为止，其在TDT中的治疗经验仍然有限。羟基脲经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗镰状细胞病，也是最广泛使用的HbF诱导剂。一项随机、双盲安慰剂对照临床试验研究中发现羟基脲能显著提高HbF水平，减轻了约40%患者的输血负担，这表明羟基脲对TDT患者治疗有效，但完全缓解率较低，故其临床应用受到一定限制［26］。因此，有效的治疗手段对于改善TDT患者的生活及预后至关重要，有研究证实沙利度胺对地中海贫血患者有显著影响［27］。多项临床研究表明，沙利度胺能显著提高TDT患者的血红蛋白水平，减少输血需求［6，14，28-31］。在一项旨在评估沙利度胺在对羟基脲耐药TDT患者长期疗效和安全性的单臂、非随机临床试验中，532例患者接受了30个月的随访，结果显示沙利度胺治疗显著提高了平均血红蛋白水平，76.7%的患者在治疗6个月内不依赖输血，且患者血清铁蛋白、乳酸脱氢酶水平以及肝脏、脾脏体积均显著下降，未对肝肾功能产生不利影响，仅少数患者出现轻度不良事件，表明沙利度胺在改善TDT患者血红蛋白水平、减轻输血负担方面具有显著疗效且耐受性良好［6］。一项沙利度胺治疗儿童TDT患者非随机临床试验中，对164例TDT患儿进行了长达30个月的随访，其中72例患儿接受沙利度胺治疗，92例患儿接受标准输血，结果显示沙利度胺组血红蛋白水平显著增加，从基线（61.2±6.5）g/L升高至（83.6±20.4）g/L（P<0.001），且多数患儿治疗有效，而非沙利度胺组血红蛋白水平无变化［14］。一项77例TDT儿童接受沙利度胺治疗的研究发现，沙利度胺剂量介于2.5mg/（kg·d）至3.6mg/（kg·d）之间对TDT儿童有效，可使66.2%的患儿维持血红蛋白在90g/L以上，不依赖输血，且治疗第3个月时HbF浓度≥47.298g/L，可作为长期疗效评估的预测因子［28］。Yassin

［29］证实沙利度胺可能是一种在常规治疗不可用或被拒绝时，对地中海贫血患者有效的替代治疗选择，TDT患者的年输血需求从27单位显著下降至7.79单位。Yang等［30］证实，沙利度胺是β地中海贫血患者一种很有前途的治疗方式，其主要反应与治疗前HbF比值显著相关（P=0.003），TDT患者平均血红蛋白浓度增加，年输血量显著下降；治疗效果在平均随访1年后持续存在，且仅有1例患者出现周围神经毒性反应。研究发现，沙利度胺在降低TDT患者输血需求方面表现出良好的安全性和有效性，总体缓解率为76.1%，其中位血红蛋白水平上升，中位血清铁蛋白水平有所下降［31］。在目前不同研究之间的差异主要体现在以下几个方面：剂量选择范围较广，这可能与患者的个体差异和研究设计有关；随访时间不一致，影响了对长期疗效和安全性的评估；不良反应的发生率差异较大，可能与样本量、随访时间和患者个体差异有关；疗效评估标准可能存在细微差别。研究发现，治疗早期（如第3个月）的HbF水平可作为预测后续治疗反应的重要指标，这为临床治疗提供了潜在的指导方向。尽管如此，长期使用沙利度胺的安全性仍需通过更长期的前瞻性研究来评估，沙利度胺作为一种潜在的治疗选择，在β地中海贫血的治疗中具有重要的研究价值和临床应用前景，未来的研究应着重于优化治疗方案和评估长期安全性。综上，多项研究表明沙利度胺治疗TDT患者在不同研究中均显示出显著的疗效，特别是在提高血红蛋白水平和减少输血需求方面，具有长期疗效，且不良反应多为轻度，未导致治疗中断现象，表明沙利度胺具有较好的耐受性。此外，通过沙利度胺和羟基脲联合治疗在TDT患者中的疗效、安全性以及对生活质量的影响的研究发现，该联合疗法能显著提高血红蛋白水平、减少输血需求，并改善患者的生活质量，特别是在中重型β地中海贫血患者中效果更为显著，且这种联合疗法可能对不适合或不愿意接受骨髓移植的患者是一个有效的治疗选择［32-33］。研究还指出使用沙利度胺治疗TDT，血红蛋白浓度可持续增加，不需要再次输血，长期随访有效，从而证实了沙利度胺的安全性及有效性［5，14，34］。3.2

安全性评估大多临床研究表明，沙利度胺常见不良反应主要包括皮疹、嗜睡、便秘、月经失调、周围神经病变（四肢麻木、感觉异常）等，然而，这些不良反应大多数都是轻微的，对症处理不良反应即可消失，未观察到3/4级严重不良反应，具有良好的耐受性［5-6，28-31］。且有研究发现，沙利度胺对难治性全身型幼年特发性关节炎临床有效，可以减少泼尼松所需剂量及延长托珠单抗给药间隔，随访1年患儿均未发生严重不良反应［35］。4

展望沙利度胺是治疗TDT有前景的药物，在TDT治疗中显示出潜在的优势［36］。疗效的个体差异是当前面临的一个重要问题，其长期安全性与耐受性也是研究关注的焦点。未来的研究方向应聚焦于多个方面。首先，需进一步开展大规模、多中心的随机临床研究，以评估其长期性及有效性，特别是关注其对神经系统、心血管系统等潜在的慢性毒性。同时，结合患者的基因多态性、药物代谢动力学等