人副流感病毒感染的诊治进展2026

人副流感病毒感染的诊治进展2026人副流感病毒（humanparainfluenzavirus，HPIV）是引起儿童呼吸道感染的重要病原体之一，至少有75%~80%的5岁以下儿童曾感染过HPIV，是仅次于人呼吸道合胞病毒的第二大急性呼吸道感染相关病原［1］。HPIV对儿童的健康产生了极大威胁，免疫功能低下及患有基础疾病的患儿感染后易致重症甚至死亡［2］。本文就HPIV感染的病毒学特征、流行病学、临床表现、诊断、治疗以及疫苗方面的相关研究进展进行综述，以期为儿童HPIV感染的诊疗和预防提供参考。1

病毒学特征HPIV为副黏病毒科的一种单链包膜RNA病毒，根据基因组特征及血清学特点，分为四种血清型，即HPIV-1至HPIV-4，其中HPIV-1和HPIV-3属于呼吸道病毒属，而HPIV-2和HPIV-4属于风疹病毒属。HPIV含有一条单股负链RNA，包含约15500个核苷酸，按保守顺序编码六种结构蛋白，包括：核衣壳蛋白、磷酸蛋白、基质蛋白、融合糖蛋白（fusionprotein，F）、血凝素神经氨酸酶蛋白（hemagglutininneuraminidaseprotein，HN）和RNA聚合酶［3］。HN和F对于感染宿主起着关键作用。HN是一种表面糖蛋白，具有细胞附着和神经氨酸酶活性的功能位点，可以识别目标细胞表面的唾液酸受体分子，介导病毒与目标细胞的结合，同时也可以分解受体分子中的唾液酸残基，防止病毒的自聚集并促进病毒的有效传播［4］。F介导病毒与细胞膜的融合。HN和F是中和抗体的主要靶点，也是HPIV疫苗研究的主要靶蛋白。HPIV-1至HPIV-4之间几乎没有抗体交叉反应，并且HPIV在多数情况下仅感染呼吸道顶端上皮细胞，这可能限制病毒抗原与抗原提呈细胞的接触，导致免疫反应的减弱［5］。因此，HPIV感染后一般无法获得持久免疫力，后续再次发生感染的可能性较高。2

流行病学特征HPIV感染呈全球性分布，约4%~14%的急性呼吸道感染住院病例和4%的儿童急性呼吸道感染死亡可归因于HPIV［6］。HPIV是5岁以下儿童急性呼吸道感染的第二大常见病因［7］。婴幼儿、免疫功能低下及造血干细胞移植患者易发展为重症甚至死亡［8］。其流行病学特点多变，不同血清型在不同地区、不同年份的流行病学特征均有差异。在美国，HPIV-1通常在奇数年的秋季引起两年一次的暴发，HPIV-3通常在流感流行之后的春季引起季节性暴发［9］。韩国一项为期5年的回顾性研究发现，HPIV-3在4月至9月最流行，而其他亚型在9月至10月最流行。在2013年至2017年间，韩国呼吸道感染患儿中，HPIV-3阳性率（34.6%）最高，其次是HPIV-1（31.3%）及HPIV-4（22.4%），但随着患者年龄的增长，HPIV-2感染越来越普遍，同时，HPIV-3的患病率下降，其原因尚需要进一步研究［10］。在我国，HPIV流行特点有一定地区差异。湖南省区域性研究表明，HPIV-3在春季和夏季的检出率最高，其余血清型的检出率没有明显季节性变化［11］。江西省2010年至2020年的回顾性研究表明，HPIV-1感染每隔两年会有大幅上升，主要流行于秋、冬季。HPIV-2与HPIV-1相似，两者流行高峰交替发生，主要流行于秋季，而HPIV-3主要流行于春季和夏季［12］。北京市2015年至2020年的相关数据显示，HPIV-3主要流行于春、夏季，HPIV-1夏、秋季高发［13］。在COVID-19疫情后，我国HPIV的流行病学发生了一定改变，HPIV-1和HPIV-3通常分别好发于秋季和夏季，HPIV-2和HPIV-4主要在冬季和春季活跃［14］。北京市2020年至2023年HPIV流行数据显示，HPIV-3于秋季高发，出现了流行季推迟的特点［15］，但2023年后逐渐恢复为夏季高发的流行特征［14］。另外，人口特征也出现了一定变化。河南省的一项研究显示，疫情后7~12岁和12~18岁组HPIV阳性率均有所上升且高于疫情前，提示COVID-19疫情可能导致HPIV易感年龄增加［16］。3

临床表现HPIV主要导致急性呼吸道感染，临床可以表现为轻微的上呼吸道感染症状，也可以是危及生命的肺炎。不同血清型导致的主要疾病和症状不同。儿童感染HPIV后50%以上表现为上呼吸道感染。HPIV-1感染是引起喉炎的主要原因［17］。大约15%的儿童HPIV感染累及下呼吸道，以HPIV-3感染最常见，包括急性细支气管炎、支气管肺炎，并且HPIV-3是重症感染最常见的血清型［18］。HPIV-4在四种血清型中毒力相对较低，通常只有轻微的上呼吸道感染症状，但在小婴儿、患有慢性病、免疫功能低下的人群中亦可引起毛细支气管炎、肺炎。约10%~20%的幼儿毛细支气管炎是由HPIV引起的，仅次于人呼吸道合胞病毒，其中以HPIV-3和HPIV-1感染最常见。患儿可出现发热、鼻塞、咳嗽，1~3d后逐渐出现喘息、呼吸急促，症状多在5~7d后减轻，大多数患儿在21d内恢复，但对于存在心脏、肺发育不良或免疫力低下的患儿，其病程会较一般儿童更长［19］。儿童肺炎病例中同样以HPIV-3和HPIV-1感染最多，表现为发热、咳嗽、肺部啰音或胸片可见斑片影、实变影等改变。HPIV也是诱发哮喘发作的重要病原体。一项纳入了42项研究的荟萃分析中，有5.81%的哮喘患者的急性发作与HPIV有关，仅次于鼻病毒及人呼吸道合胞病毒［20］。其机制可能为病毒感染后呼吸道上皮细胞可诱导细胞间黏附分子-1表达上调并产生多种促炎因子（IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α）和组织重塑相关细胞因子（如血小板源性生长因子及血管内皮生长因子）从而导致慢性气道炎症和呼吸道结构变化［21］。HPIV感染除了导致一系列呼吸道症状，也可以导致许多肺外并发症。上呼吸道感染患儿30%~50%并发中耳炎，甚至可能导致突发性耳聋。HPIV感染与多种中枢神经系统疾病存在关联，涉及脑膜炎、瑞氏综合征、多发性硬化、吉兰-巴雷综合征、急性播散性脑脊髓炎等［22］。此外，HPIV感染也可导致心肌炎及心包炎、横纹肌溶解症［23］及川崎病［24］。4

重症HPIV感染的危险因素大量的临床资料表明，婴幼儿及免疫功能低下儿童罹患重症HPIV感染的风险更高，可能出现呼吸衰竭，甚至死亡。一项为期10年的回顾性研究表明，肺实变、胸腔积液及基础疾病史是重症HPIV感染的独立危险因素。在合并基础疾病的病例中，神经系统疾病（如癫痫、婴儿痉挛、运动发育迟缓、脑瘫等）患儿占比居首，心血管疾病患儿占比次之。此类患儿感染HPIV后，需要强心、呼吸支持甚至ECMO治疗的概率更高［18］。对于患有血液恶性肿瘤或造血干细胞移植后的免疫功能低下的患儿，如胸片上有实变或胸腔积液表现，意味着其进入ICU的风险增加［25］。此外，与其他病原体的合并感染也是重症HPIV感染的危险因素，常见的合并感染病毒是鼻病毒、人呼吸道合胞病毒和腺病毒，常分离出的细菌是金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，而相比于其他细菌，合并感染铜绿假单胞菌的患儿症状更加严重［18］。5

诊断HPIV感染临床症状无明显特异性，故病原学检测对HPIV感染的诊断有重要意义。目前实验室常用检测方法有病毒分离培养、抗原检测、血清学抗体检测、核酸检测。5.1

病毒培养病毒分离培养一直被认为是诊断的金标准，该方法可以进行毒株的分离、鉴定和分型，但培养结果需要较长时间才能明确，且对标本运输和保存、人员操作的要求较高，难以满足临床要求，故不作为诊断的常规手段。但使用单克隆抗体，结合改良培养技术，可以在病毒培养24~48h后直接在标本上进行检验，大大缩短了检测时间［26］。目前还存在由两种呼吸道病毒敏感的混合细胞组成的R-mix多重免疫荧光培养系统，其对呼吸道病毒的检出率显著提高，为病毒培养提供了一种高灵敏度且快速的检测方法［27］。5.2

抗原检测：抗原检测具有操作简便、快速、特异性高的优点，不同的单克隆抗体可以检测HPIV的不同血清型（除外HPIV-4），但敏感度较低，易导致假阴性，有时也易与其他病毒发生抗原交叉反应，出现假阳性［28］，故临床上不作为首选检测方法，但在流行季节，可以用作门急诊筛查。5.3

血清学抗体检测血清IgM抗体阳性或急性期和恢复期（间隔10~14d以上）血清特异性IgG抗体升高4倍及以上，可作为诊断HPIV感染的指标之一［29］。但不能及时反映早期感染情况，且HPIV不同血清型间存在交叉反应，会出现假阳性的结果，而对于免疫功能低下或应用免疫抑制剂的患儿，则可能出现假阴性结果。5.4

核酸检测核酸检测具有灵敏度高、特异性强的特点，为HPIV检测的首选方法，其中最常见的方法为PCR扩增，可以快速检测出样本中HPIV的血清型，对于早期诊断、治疗有极大的帮助。此外，二代测序（nextgenerationsequencing，NGS）经过近几年的快速发展，也已广泛用于临床诊断，包括宏基因组二代测序（metagenomicNGS，mNGS）和靶向测序（targetedNGS，tNGS）。mNGS可以对样本中的多种病原体进行全覆盖检测，但检测成本较高，数据分析复杂，相对来说，tNGS的检测范围明确，成本低，且结果回报更快［30］。6

治疗：儿童HPIV感染具有一定的自限性，以对症支持治疗为主。值得注意的是，在年幼儿、免疫功能低下等高危患儿中，HPIV-3易引起肺炎等下呼吸道感染，往往病情重，是导致死亡的重要原因之一，需积极治疗。目前尚没有批准用于特异性治疗HPIV感染的抗病毒药物。利巴韦林是一种鸟苷类似物，对多种DNA和RNA病毒具有广谱抗病毒活性。有文献报道雾化或全身应用利巴韦林联合静脉注射人免疫球蛋白和（或）糖皮质激素治疗HPIV呼吸道感染，但并未得出利巴韦林治疗有效的一致结论［31］，加之其不良反应显著，临床不予常规推荐。在造血干细胞移植等免疫缺陷患者中，有研究显示利巴韦林可以显著减少HPIV感染者由上呼吸道感染进展为下呼吸道感染的情况，并且治疗组获得了更高的100d存活率［32］。故对于特定高危重症患者，由于其清除病毒能力弱，感染可能进展迅速、危及生命，可在充分权衡利弊后尝试使用利巴韦林和（或）人免疫球蛋白。另外，对于HPIV感染的联合用药方案也在不断探索之中。一项动物实验表明，瑞德西韦或GS-441524联合利巴韦林能显著降低HPIV-3感染小鼠肺部组织病毒滴度，提示两者联合用药可能对HPIV-3有着更强的协同抗病毒作用［33］。但受限于研究样本、药物剂量、HPIV感染血清型等众多因素，尚无一种对于HPIV感染疗效十分明确的方案。除了经典抗病毒药物外，新型药物也在研究当中。DAS181是一种重组神经氨酸酶蛋白，能够裂解宿主呼吸道上皮细胞受体中的唾液酸，以此干扰HN与宿主细胞含唾液酸受体的初始结合，其抗HPIV活性已在人气道上皮细胞和棉鼠HPIV-3感染模型中得到证实［34］。该药物目前已尝试用于治疗肺移植和造血干细胞移植受体的HPIV肺炎，对于需要吸氧但未行机械通气患者的病情有一定改善作用，且耐受性良好，但对于机械通气患者的疗效不甚理想，生存率及病死率与安慰剂组并无显著差异，提示在HPIV肺炎早期使用DAS181的疗效可能更好，未来尚需要扩大样本数量进一步研究［35］。而Waghmare等［36］使用雾化吸入DAS181治疗4例造血干细胞移植后的HPIV肺炎患儿，均观察到了症状的改善和病毒载量的降低，但样本数较少，仍不能明确DAS181在免疫缺陷患者中的普遍疗效。目前，针对HPIV的新型抗病毒药物仍在不断研发中，利用计算机分析HPIV-3的HN蛋白结构所发现的柔性216环可以为HN抑制剂提供新的结构可能［37］；使用小分子物质过早激活F蛋白减少病毒传播可能是一种有效的抗病毒策略［38］；针对HN蛋白的单克隆抗体在小鼠体内展现出了减少病毒复制的作用［39-40］。7

预防在5岁以下儿童中，HPIV感染是仅次于人呼吸道合胞病毒的第二大急性呼吸道感染相关住院原因，而HPIV-3是感染最普遍的血清型，在全球范围内造成了巨大的医疗负担。目前尚无预防HPIV的疫苗上市。HPIV疫苗的首次研制是在20世纪60年代初，灭活疫苗已被证明没有保护作用，因此主要开展针对HPIV-1和HPIV-3减毒活疫苗的研究。在HPIV-3血清抗体阴性儿童的Ⅰ期临床试验中，发现HPIV-3的疫苗（rHPIV3cp45）具有良好的耐受性和免疫原性，正进入下一步的临床验证［41］。一种基于仙台病毒的HPIV-1鼻内疫苗正在研制中，大多数儿童在接种疫苗后28d内对HPIV-1的抗体中和反应增加，部分儿童在接种疫苗后6个月抗体反应仍高于接种前水平，提示该疫苗可能对3至6岁儿童HPIV-1感染有一定预防作用［42］。一种针对HPIV-2的减毒活疫苗rHPIV215C/948L/∆1724在小鼠体内具有一定的免疫原性，但Ⅰ期临床试验中，该疫苗在H