数学建模药物疗效问题

实用标准文案大全药物疗效问题摘要随着临床给药方案的日益多样化，等剂量、等间隔的给药方案已远远不能满足临床需要，因此寻找出合理的剂量及时间间隔的给药方案具有重要的意义。因此在我们充分理解题意的基础上，提出了合理的假设。并通过对问题的深入分析与把捏，我们将本题最终归结为非血管给药问题，并建立了单房室模型。在处理问题（一）时，本文首先将人体服药后的血药浓度和时间的关系利用最小二乘法拟合得到二次多项式，建立了模型一；接着利用药动学中房室模型中的血管外给药单室模型，利用残数法通过matlab建立了模型二。对两个模型分别进行相关系数检验，得出其相关系数矩阵，从而比较出模型二较模型一能更好地描述人体服药后的血药浓度与时间的关系。得到的药理方程为：在处理问题（二）时，本文以易懂的静脉注射给药模型为基础再导向复杂的多剂量血管外给药模型，并提出了“稳定血药浓度”这一概念。利用matlab软件得出当病人服用剂量为200mg的药物时，服药时间间隔为4个或5个小时，可使其体内的血药浓度维持在4-8之间；当服药剂量为300mg时，服药时间间隔为7个小时，可使病人体内的血药浓度维持在4-8之间。在处理问题（三）时，本文根据问题（二）中提出的多剂量血管外给药模型，考虑到若病人两次服同类药物，第二次服药的浓度只有80%的效应，对多剂量血管外给药模型进行修正，从而得到考虑二次服药药效的多剂量血管外给药模型。利用matlab软件得出当病人服用剂量为200mg的药物时，服药时间间隔为3个或4个小时，可使其体内的血药浓度在一天内维持在4-8之间；当服药剂量为300mg时，服药时间间隔为5个小时，可使病人体内的血药浓度在一天内维持在4-8之间。然后，我们通过分析，考虑若服用200mg剂量的药，服药时间间隔过短，对于病人来说是一种精神负担，经济负担略重，再加上日常生活中往往要缩短病愈的时间，最终我们提出服用间隔为5个小时的300mg的大剂量药物的结论。【关键词】：单室模型多剂量给药残数拟合相关系数检验检验文案大全目录：一、问题的背景 2二、问题再现 2三、符号说明与基本假设 23.1符号说明 23.2问题的基本假设 3四、问题理解分析与基本思路 3五、问题一的模型建立与完善 35.1模型一：通过数据拟合建立二次多项式模型 55.2模型二：血管外给药单室模型 7六、问题二的模型建立与求解 106.1多剂量血管外给药模型 106.2多剂量血药浓度与时间的关系 126.3稳态血药浓度 12七、问题三的模型求解与完善 157.1考虑二次服药药效的多剂量血管外给药模型的建立 157.2考虑二次服药药效的多剂量血管外给药模型的求解 16八、模型的优缺点评价 188.1模型的优点 188.2模型的缺点 18参考文献 19附录 20附录1：原始数据 20附录2：Matlab计算得出其拟合曲线表达式 21附录3：拟合曲线的相关系数矩阵 21一、问题的背景随着临床给药方案的日益多样化，等剂量、等间隔的给药方案已远远不能满足临床需要。对于非等剂量、非等间隔时间的给药，如何实现最优目标是大家普遍关心的问题。药物动力学(Pharmacokineis)是应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、生物转化、排泄等过程的速度规律(即时间过程）的科学，并利用数学方程定量的预测这些过程的性质。药物在体内的过程一般包括吸收、分布、生物转化和排泄。吸收是指药物由用药部位进入大循环(体循环)的过程。分布是指药物吸收进入体循环后，通过细脑膜屏障向机体各组织、器官或体液肋的转运过程。生物转化是指药物在体内经酶系统或肠道茵认的作用发生结构转化的过程。排泄是指吸收进入体内的药物或经生物转化的产物排除到体外的过程。怎样给药已成为临床上棘手的问题，大家都在寻求一种合理的给药方案。二、问题再现药物进入机体后，在随血液输送到各个器官和组织的过程中，不断地被吸收、分布、代谢，最终被排除体外。药物在血液中的浓度，即单位体积血液中药物的含量，称为血药浓度。血药浓度的大小直接影响到药物的疗效。因此，药物动力学研究的主要对象是血药浓度随时间变化的规律—药时曲线。通过建立符合药时曲线的数学模型，确定模型中的参数，这些参数反映了药物在体内的药理作用。根据题中给的附录某种药物的数据[附录1]解决以下几个问题：1．试建立该药物浓度随时间变化的数学模型。2．如果两次服药的浓度符合简单的叠加原理，并且服用不同剂量的药物其浓度相应地成比例。假设只有200mg和300mg两种剂量,要使血液中药物浓度大约维持在4—8之间，给出两次服药的合适间隔。3．若两次服同类药物，第二次服药的浓度只有80%的效应，其它与上述条件相同。要使血液中药物浓度一天都大约维持在4—8之间，给出一天服药合适的给药时间间隔。三、符号说明与基本假设3.1符号统一说明a：上述超定方程的最小二乘解；：给药次数；：速度常数；：稳态血药浓度或坪浓度；QUOTE：人体内血药峰浓度；F：血管外给药后给药剂量X0的吸收分数；：稳态最小浓度（或）：达到峰浓度所需的时间3.2基本假设1．假设人体中各处血药浓度基本相同；2．假设人体对该药物的吸收效率是恒定的；3．假设药物进入人体时产生的效果相同；4.假设所选患者具有随机性和代表性；5.假设服药期间不受其他干扰因素影响；6.假设患者遵从医嘱，按时服药。7.假设人体对该药物的吸收具有无滞后性。四、问题理解分析与基本思路临床给药问题一直是一个棘手的问题，怎样合理的给出一个给药方案使得在最短时间内达到预期效果将是本文要解决的问题，结合题中给出的几组病人的血药浓度随时间变化的数值，我们对问题逐一进行分析。根据此题提出的要求，问题一要我们建立一个浓度-时间模型，就必须分析数据的特点，用简单的拟合方法解出来的模型肯定经不起考验，寻求一种更为普遍的方法是问题的关键，发现可以用药物动力学中的单房室模型进行改进来求解第一问并通过计算模型的相关系数判断拟合度，第二问及第三问可以相应的建立多剂量的给药模型，结合题意分析参数，做进一步分析。大体的思路流程图我们给出：问题一：多项式拟合模型→非血管单房室模型问题二：多剂量给药模型相关系数的检验、模型的改进问题三：改进的多剂量给药模型基于以上的分析，我们的思路流程图如上所示，较为完整的反映了我们解决这个问题的基本过程和方法。五、问题一的模型建立与完善根据题中相关数据，我们对不同患者口服药物随时间变化的血液浓度的数据进行简单的处理，利用Excel软件的画图功能，绘出了所有血液浓度的数据点的曲线图：图5.116名患者体内血药浓度随时间的变化曲线通过对图5.1的分析，将16名患者服药后体内血药浓度的平均值计算出来，绘出曲线：表5.116名患者服药后体内平均血药浓度mg/ml时间/浓度0.511.522.534567891016名患者血浓度平均值2.275.275.234.834.373.573.122.641.971.29图5.216名患者血药浓度平均值曲线通过对图5.1和图5.2的进一步观察与分析，我们认为图形的分布大致服从二次多项式曲线的走势。于是我们运用多项式的相关内容建立了二次多项式拟合曲线。5.1模型一：通过数据拟合建立二次多项式模型数据拟合：若不要求曲线（面）通过所给所有数据点，而是要求它反应对象整体的变化趋势，这就是数据拟合，又称为曲线拟合或曲面拟合。曲线拟合问题最常用的解法—线性最小二乘法的基本思路。第一步：先选定一组函数QUOTE,QUOTE,令QUOTE其中为待定系数。第二步:确定的准则（最小二乘准则）：使n个点（)与曲线y=f(x)的距离i的平方和最小。记：问题归结为:求使J()最小。超定方程组：方程个数大于未知量个数的方程组。即R*a=y其中超定方程一般是不存在解的矛盾方程组。如果有向量a使得达到最小，则称a为上述超定方程的最小二乘解。所以，曲线拟合的最小二乘法要解决的问题，实际上就是求以下超定方程组的最小二乘解的问题。R*a=y其中定理：当R可逆时，超定方程组（3）存在最小二乘解，且即为方程组Ra=y的解：通过解上述正规方程组就可以解出系数a，从而确定出拟合多项式。多项式拟合的一般方法可归纳为：根据具体问题，确定拟合多项式的次数，本题中通过对数据点的曲线图的分析，并根据简便、快捷、拟合相对较好的的原则，不妨设为=2；写出正规方程组；解正规方程组，求出a，写出拟合多项式。通过matlab软件的命令我们作出了与平均血液浓度数据曲线图像的对比图并得到了函数表达式：图5.1.1拟合二次多项式曲线与16名患者血浓度平均值曲线图图中由“+”标记的曲线为二次多项式：式（5.3）；图中由“*”标记的曲线为16名患者的平均血液浓度数据曲线。可以看出运用简单的多项式对其进行拟合求解，收到的效果不是很好，式（5.3）给出的血药浓度与原始的血药浓度相比，误差比较大，于是我们进一步提出下面的药物动力学模型——血管外给药单室模型。5.2模型二：血管外给药单室模型药物进入全身循环迅速分布到机体各部位，在血浆、组织与体液之间处于一个动态平衡“均一”体，此种将整个机体作为一个隔室处理的模型叫单室模型。但要注意“均一”并不意味着各组织或体液浓度相等，而只说明各组织或体液达到平衡。同时血浆中药物浓度的变化，基本上只受消除速度常数的支配。肺血管给药一般包括口服和肌肉注射等给药途径，根据题意我们主要针对于口服给药进行讨论。因为口服有个吸收过程，而且逐渐进入血液循环，因此可以建立模型图：吸收部位吸收部位Xa体内XKaK (1) Xa(0)=FX0 (2) X(0)=0F为血管外给药后给药剂量XF为血管外给药后给药剂量X0的吸收分数。拉氏变换得 逆拉氏变换得 ∴此种血药浓度与时间的关系，还可用图表示，图中的峰浓度，（或）为达到峰浓度所需的时间，灰色的部分为血药浓度——时间曲线下的面积图5.2.1血药浓度——时间曲线达峰时间和血药峰值(﹠QUOTE)对血浓公式求导数，并令等于零。则有得残数法求k与QUOTE (I)当t充分大且时，QUOTE首先趋于0，于是(I)式变为(II)式 (II)(II)式两边取对数得以QUOTEt作图，由slope求出K（回归消除相内尾段直线相上的四、五点，即取t充分大的QUOTE数据）(II)式减去(I)式得 (III) (III)式两边取对数得在求解时我们再利用相关软件进行处理，得出非血管给药的血药浓度浓度随时间变化的数学模型：——式（5.4）图5.2.1单室模型拟合曲线与16名患者血药浓度平均值曲线现在我们对所求解的模型进行检验对比，与多项式拟合的模型式（5.3）相比，这个模型能够很好的吻合该题的要求，误差也进一步减少。下面是两个模型的对比图：图5.2.2单室模型拟合曲线与二次多项式拟合曲线及16名患者血浓度平均值曲线从图中可以发现，单室模型具有更好的效果，它可以更好的反应不同患者体内血药浓度与时间的整体走势。我们利用matlab中corrcoef(y,x)命令计算二次多项式模型和单室模型的相关系数来进一步说明拟合程度。二次多项式的相关系数矩阵：ans=1.00000.88860.88861.0000单室模型拟合表达式的相关系数矩阵：ans=1.00000.99220.99221.0000从上式相关系数的计算中，我们看到单室模型相比二次多项式模型更为接近原数据，从而进一步说明了单室模型的准确性。六、问题二的模型建立与求解6.1多剂量血管外给药模型多剂量血管外给药又称重复给药，系指按一定剂量、一定给药间隔、多次重复给药，才能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围之内的给药方法。由于静脉注射与血管外给药类似，但比较容易理解，下面我们先讨论静脉注射模型。第一次给药：当时间t=0时,体内最大药量为：当给药时间间隔为(即经过第一个给药周期),体内药量为：第二次给药时：第三次给药时：第次给药：令，两边乘以得：由上式可得，写成一般形式：（为给药次数，为速度常数）静脉注射给药，稳态最大血药浓度在每次给药的开始；血管外给药由于有一个吸收过程，每一给药周期内，峰浓度不是紧跟在给药之后，而是在两次给药时间内的某一点。如下图所示：图6.1.1血药浓度与时间的关系曲线6.2多剂量给药时血药浓度与时间的关系多剂量血药浓度公式，只要在单剂量单项（多项）指数式中每项都乘以多剂量函数就得。多剂量非血管给药时，第次给药后的间隔时间内任何时间的血药浓度，等于在单剂量公式，每项指数项前乘以多剂量函数，于是得式（6.2）6.3稳态血药浓度多剂量给药时，随着的增大，血药浓度不断增加，当增加到一定程度时，血药浓度曲线不再升高，随每次给药作周期性的变化，如图6.2所示，药物进入体内的速度等于排出的速度，这时的血药浓度叫做稳态血药浓度或坪浓度，记为。多剂量给药稳态血药浓度的血药浓度曲线有峰值现象。求达峰时：令则：将上式求一阶导数，令一阶导数等于零，则函数取得极大值，求得达峰时（QUOTE）：或上式即为单室血管外多次给药达峰时计算公式。求峰浓度：将代入下式：得：因为，可得：即为单室血管外多次给药峰浓度公式。再求稳态最小浓度：当t=τ时，可得：因为：得：，在τ时吸收基本完成，，则上式可简化为：即为：单室模型多次血管外给药稳态最小血药浓度计算公式。我们根据以上理论的分析，通过matlab计算出如下结果：（1）我们考虑服用200mg的药物时，给出服用时间间隔，要使药物浓度大约维持在4—8之间，经计算得到两种方案：表6.1两次服用200mg给出的服药间隔药物服药时间间隔最大浓度(ug/ml)最小浓度(ug/ml)200mg47.37725.8461200mg56.13374.3002药物在患者体内随时间的变化如图6.3所示图6.2.1患者每间隔4小时服用200mg药物时体内血药浓度的变化曲线图6.2.2患者每间隔5小时服用200mg药物时体内血药浓度的变化曲线通过对以上两图的分析，当每次服用剂量为200mg的药物时，服用时间间隔为4个小时可以满足题中的要求，此时药物浓度在患者体内达到稳态，在5.8461ug/ml—7.3772ug/ml之间；当服用时间间隔为5小时的话同样满足要求，此时药物浓度在患者体内达到稳态，在4.3002ug/ml—6.1337ug/ml之间。我们考虑服用300mg的药物时，给出服用时间间隔，要使药物浓度大约维持在4—8之间，经计算得到只有一种方案满足要求：表6.2两次服用300mg给出的服药间隔药物服药时间间隔最大浓度(ug/ml)最小浓度(ug/ml)300mg77.99864.8507药物在患者体内随时间的变化如图6.5所示图6.2.3患者每间隔7小时服用300mg药物时体内血药浓度的变化曲线服用300mg的药物此时把服药时间控制在7个小时的话达到最佳状态，此时患者体内的血药浓度达到稳态，浓度在4.19695ug/ml—7.6967ug/ml之间，达到要求。针对要求，我们给出了上述三种服药方案，从药物动力学模型出发，给出了一套两次服药的科学服药时间间隔的方案，使患者在最短的时间内达到最佳。七、问题三的模型求解与完善7.1考虑二次服药药效的多剂量血管外给药模型的建立问题三中也涉及多剂量给药，第二次服药的浓度只有80%的效应，相应的我们建立起有重复效应的多剂量模型：第一次给药：当给药时间间隔为，此时：第二次给药时：第三次给药时：第次给药：令，两边乘以得由式得写成一般形式：式（7.1）式（7.1）称为多剂量函数，为给药次数，为速度常数。下面我们给出非血管血药浓度与时间的关系：多剂量非血管给药时，第次给药后的间隔时间内任何时间的血药浓度，等于在单剂量公式，每项指数项前乘以多剂量函数，于是得：式（7.2）此（7.2）式就是我们给出的非血管给药血药浓度与时间的关系。7.2考虑二次服药药效的多剂量血管外给药模型的求解根据以上分析我们求解模型得到以下给药方案，根据两次的时间间隔和服用多剂量药物，最后给出了最终的一天的给药方案。7.2.1（1）在一天内，考虑多次服药，服用200mg的药物时，我们根据多剂量给药模型，给出了两种给药方案：表7.1服用200mg给出的时间间隔药物服药时间间隔最大浓度(ug/ml)最小浓度(ug/ml)200mg37.58626.6641200mg45.89964.6733表7.1中给出了200mg服药的间隔时间，发现当时间间隔是3小时或者4小时时都能在要求的浓度范围之内。图患者每间隔3小时服用200mg药物时体内血药浓度的变化曲线图患者每间隔4小时服用200mg药物时体内血药浓度的变化曲线（2）在一天内，考虑多次服药，服用300mg的药物时，我们根据多剂量给药模型，给出了符合的一种给药方案：表7.2服用300mg给出的时间间隔药物服药时间间隔最大浓度(ug/ml)最小浓度(ug/ml)300mg54.949844.26515图患者每间隔7小时服用300mg药物时体内血药浓度的变化曲线表7.2中给出了300mg服药的间隔时间及其图像，得出要服用300mg的药物服药时间间隔最好控制在5小时，这样就达到要求。我们通过上式分析若服用200mg的话，服药时间间隔过于短小，这样对于病人来说是一种精神负担。以及经济负担略重，我们基于以上的出发点，再加上日常生活中往往为了缩短病愈的时间，我们首先考虑服用300mg的大剂量药物。八、模型的优缺点评价8.1模型的优点1、模型符合药动力学方面的经典理论，能够很准确的描述血药浓度随时间的变化规律；2、建立的模型能与实际紧密联系，在理论的基础上进行推导，建立了新的公式体系，使得模型具有很好的针对性和准确性；3、模型的计算采用专业的数学软件，可信度较高；4、对模型中涉及到的众多影响因素进行了量化分析，使得论文有说服力。5、在数学建模的基础上进行了回归分析，进一步验证了模型的正确性和合理性。8.2模型的缺点1、我们在模型的求解过程中未考虑到多吃药带来的副作用，处理数据时用到近似表示这对模型的最终求解可能会带来微小影响。2、我们没有更为仔细地考虑不同患者的情况。3、我们没有更为详细的考虑到患者晚上吃药的麻烦。参考文献[1]周开利、邓春晖，MATLAB基础及其应用教程，北京大学出版社，2011年。[2]苏银法、林中、刘成烔、张春玲，非等剂量非等间隔时间周期性给药理论达坪分数的计算，医药导报，2006年第10期。[3]蒋新国，现代药物动力学，人民卫生出版社，2011年第1版。[4]杨启帆、方道元，数学建模，浙江大学出版社，1999年第1版。附录附录1：原始数据时间浓度0.511.522.5345678910患者12.783.525.214.654.071.881.12患者22.652.984.085.215.425.314.572.321.651.01患者32.383.483.994.895.073.863.032.761.821.34患者42.983.654.945.384.153.693.072.872.011.41患者52.473.374.144.775.225.565.154.964.013.653.012.481.82患者61