女性性腺功能减退症的管理2026

女性性腺功能减退症的管理2026在过去一年中，女性性腺功能减退症（FH）领域发布了三项新的关键指南：内分泌学会（SfE）指南涵盖了育龄女性的所有病因，将构成本综述的核心；由国际更年期学会（IMS）、欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）和美国生殖医学学会（ASRM）组成的国际联合工作组发布的专门针对

POI

的指南，更新了

2016

年ESHRE

指南；以及国际特纳综合征共识小组发布的涵盖特纳综合征（TS）各个生命阶段的指南。本综述旨在回顾相关证据，重点强调这些最新指南中出现的新颖或重要的新概念。FH

定义为在正常初潮后至绝经前年龄段卵巢生殖激素分泌缺乏，通常伴有长期闭经和生育能力低下。其分为原发性和继发性两种类型，这种区分具有重要意义。原发性性腺功能减退症通常反映卵巢内激素分泌卵泡的内在耗竭，主要由性腺发育不全、卵巢切除术或卵巢早衰（POI）引起，但也可能由罕见的雌二醇合成障碍或生物活性促性腺激素分泌异常导致。与正常更年期类似，由于卵巢类固醇激素和肽类激素对中枢的负反馈作用丧失，其会导致促卵泡激素（follicle-stimulatinghormone,FSH：>25IU/L）和促黄体生成素（luteinizinghormone,LH）水平异常升高。继发性（即低促性腺激素性或中枢性）性腺功能减退症是由于促性腺激素分泌不足导致卵巢刺激不足，表现为

FSH

和

LH

水平降低（或异常正常），同时雌二醇水平降低和

/

或子宫内膜变薄。FH

的症状多样，包括长期闭经、身心情绪健康状况下降、生育能力低下以及肌肉、骨骼、泌尿生殖系统和性健康受损。血管舒缩症状常见于成年起病的

FH，在绝经前急性手术或医学卵巢切除术后普遍存在，但在先天性或青春期前起病的

FH

中罕见；后者反而表现为第二性征（内外生殖器）发育不全或无法正常初潮。闭经分为原发性（15

岁仍无初潮）和继发性（既往月经规律者停经

3

个月，或既往月经不规律者停经

6

个月）。闭经为原发性还是继发性，大致对应

FH

为青春期前起病还是青春期后起病。女性性腺功能减退症的诊断与分类方法测量促性腺激素水平对于区分原发性和中枢性性腺功能减退症至关重要，因为后续的进一步检查和生育咨询方法存在显著差异（例如，原发性

FH

需进行染色体核型分析或拷贝数变异检测，而继发性

FH

需检测血清催乳素和垂体磁共振成像）。还需要进行其他检查以确定这两类疾病的病因，可根据患者的相关临床表现酌情安排。事实上，某些非生殖系统缺陷即使在正常青春期前儿童中，也能让人相当有把握地初步诊断

FH，例如嗅觉丧失（提示卡尔曼综合征）或特纳综合征的特征性临床症状群。对于这些患者，应从

11

岁开始预防性地使用雌二醇诱导青春期，而非在青春期延迟出现后才被动干预。原发性

FH

始终由器质性病变引起。然而，继发性

FH

既可能是器质性的（例如，由于下丘脑

-

垂体激素分泌的遗传缺陷、鞍旁肿块、放射治疗、创伤性脑损伤或手术），也可能是功能性

/

可逆性的，由非性腺疾病（例如，全身性疾病、体脂过低、过度运动或压力）、阿片类药物使用

/

治疗或高催乳素血症状态导致。在功能性继发性

FH（通常称为下丘脑性闭经，HA）中，需要做出两项关键的临床判断，一项用于诊断，另一项用于治疗。首先，需要判断应通过何种程度的检查排除器质性疾病，例如检查垂体前叶功能、铁代谢指标和

/

或磁共振成像扫描。其次，应尝试通过针对根本原因（如行为治疗）实现缓解的持续时间，与开具激素替代治疗（HRT）的时机如何平衡？尽管原发性

FH

或

POI

的诊断本应直接明确，但患者通常需要长时间才能获得适当治疗；23%

的澳大利亚女性确诊时间超过两年，平均咨询过至少两名临床医生，而在美国低收入（医疗补助）城市人群中，从首次就诊到确诊的中位时间为

4

年。这些延误可能与以下情况有关：临床医生在年轻女性中难以考虑更年期的可能性，尤其是当存在其他可能导致闭经的原因时，或者在疾病初期闭经并非持续性且可能有周期性出血间隔时。因此，最新的国际

POI

指南值得称赞地尝试简化诊断流程，不再要求通过第二次

FSH

升高（>25IU/L）来确诊。继发性病因导致的

FH

诊断更具挑战性，因为缺乏

FSH

升高（>25IU/L）这一诊断指导标准，且临床医生可能不会轻易考虑检测雌二醇水平。即使进行了检测，他们也可能不确定如何解读结果。具体而言，实验室提供的女性月经周期各阶段血清雌二醇正常参考范围并无帮助，因为健康月经规律的女性很少需要检测雌二醇水平。所引用的数值范围（通常为

100-2000pmol/L）与长期闭经的情况无关，因为此时不存在与月经周期阶段的时间相关性。因此，基于对长期哺乳期闭经或下丘脑性闭经（HA）女性的研究中观察到的雌二醇浓度范围，SfE

指南建议，长期闭经且血清雌二醇浓度

<200pmol/L

提示

FH。FH

的早期诊断和治疗的重要性怎么强调都不为过。除了患者症状和生活质量问题外，长期低雌激素血症是心血管疾病、骨质疏松症和骨折的重要危险因素，甚至可能与痴呆相关。尽管文献中关于雌激素替代治疗预防痴呆的作用仍存在争议，但对于

POI（40

岁前发病）和早发性更年期（40-45

岁发病）女性，其对心血管和骨骼健康的益处已得到证实。考虑到大多数激素替代治疗（HRT）研究是在绝经后女性中进行的，并未明确更年期发病年龄，因此仍需要在年轻人群中开展进一步研究；在缺乏大型临床试验的情况下，患者注册登记可能会提供关键数据。卵巢激素的调节与生理作用垂体分泌的促性腺激素释放激素（GnRH）刺激的

FSH

和

LH

脉冲幅度增加，标志着卵巢类固醇生成的开始，对应乳房发育（坦纳

B2

期）。卵泡颗粒细胞响应

FSH

分泌雌二醇，在

3-4

年的时间里，对获得关键第二性征以及子宫的生长和成熟至关重要。这凸显了以适当速度递增给予雌二醇的重要性，以模拟正常青春期，避免过早接触孕激素，因为孕激素会限制乳腺导管树完全发育所需的分支形态发生，从而可能限制乳腺的充分发育，也可能限制子宫发育。尽管皮下脉冲式

GnRH

治疗已用于女孩的青春期诱导，更常见于下丘脑源性中枢性性腺功能减退症成年女性的排卵诱导，但由于其复杂性、相关成本以及仅在极少数国家可获得，如今已很少使用。GnRH

神经元并非雌二醇负反馈的重要部位，其在正中隆起末端的

GnRH

分泌直接受下丘脑弓状核（ARC）和前室旁核（APV）神经元分泌的亲吻素（Kp）调节。Kp的分泌通过整合外部环境和内部稳态输入来确定，包括脂肪细胞分泌的瘦素以及卵巢分泌的雌二醇、孕激素和抗穆勒管激素（AMH）。广义而言，雌二醇抑制

ARC

区

KNDy

神经元的

Kp

分泌，但刺激

APV

区神经元的

Kp

分泌，从而形成振荡器回路，使女性出现周期性激素分泌和配子生成，而男性则为稳态系统。KNDy

神经元分泌的其他有助于调节

GnRH

分泌的肽类包括神经激肽

B（NKB，刺激性）和强啡肽（抑制性）。关键的是，Kp、NKB

和

GnRH

肽激素的失活突变，或更常见的其

G

蛋白偶联受体的失活突变，是先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）的公认遗传原因之一。相反，较高浓度的

AMH（由卵巢小窦卵泡和窦前卵泡的颗粒细胞分泌）会促进

GnRH

脉冲频率增加，有利于

LH

分泌，这在多囊卵巢综合征（PCOS）中可见。在生育年龄，雌二醇对于卵泡期每次月经后的子宫内膜周期性修复和细胞增殖至关重要，并且对于子宫内膜孕激素受体的表达也必不可少，从而为胚胎着床和妊娠建立所需的必要变化奠定基础。它对于阴道和外阴上皮黏膜细胞的增殖、维持外阴阴道上皮的完整性和润滑性，以及泌尿生殖系统的持续健康和功能也至关重要。雌二醇促进骨骺闭合，对达到峰值骨量并在其后维持峰值骨量也至关重要。青春期期间，性激素水平（尤其是雌二醇）升高，刺激成骨细胞中的骨保护素活性并降低核因子

κB

受体活化因子配体（RANKL）表达。雌二醇还抑制促炎细胞因子的分泌，进而减少破骨细胞活性，导致骨吸收减少和微骨折修复增加，从而尤其增加松质骨厚度。相反，雌激素缺乏通过多种途径促进破骨细胞活性和随后的骨吸收，包括肿瘤坏死因子

-α、白细胞介素

-1β、RANK

配体和硬化蛋白（Wnt

信号通路）途径，性腺外生殖激素的上游紊乱可能会加剧这种情况。雌二醇通过其

α

和

β

雌激素受体（ER-α

和

ER-β）的信号传导，在调节心血管风险方面发挥重要作用。由于氧化应激在动脉粥样硬化、心肌功能障碍、心脏肥大、心力衰竭和心肌缺血的发病机制中起着重要作用，低雌激素状态导致的活性氧（ROS）过量，会使

POI

和早发性更年期女性的

10

年心血管疾病风险增加。据认为，雌二醇通过上调抗氧化基因表达、增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性和减少超氧化物生成，进而减少心肌细胞和内皮细胞的凋亡和坏死。总之，这些作用导致脂质谱更有利，高密度脂蛋白（HDL）水平升高，低密度脂蛋白（LDL）和总胆固醇水平降低。雌二醇还促进脑血流和血管舒张，减少氧化应激和神经炎症，并增强海马体和前额叶皮质的功能。雌二醇对线粒体活性、胰岛素敏感性调节和肾素

-

血管紧张素

-

醛固酮系统的额外作用，进一步促进了其广泛的有利代谢效应。女性性腺功能减退症的病因原发性性腺功能减退症，包括卵巢早衰（POI）POI

的特征是

40岁以下女性出现少经

-

闭经（持续

>4

个月），同时

FSH

水平升高（>25IU/L），并伴有特征性症状或体征，包括睡眠障碍、血管舒缩波动、性欲低下、精力不足、排尿频率改变、因外阴阴道萎缩导致的性交疼痛以及认知障碍。最新的国际

POI

指南指出其患病率为

3.5%，并建议对有症状的女性进行单次

FSH

评估（>25IU/L）即可确诊；仅在诊断不确定时，才需要在

4

周后进行第二次

FSH

检测。尽管基于目前的知识和技术，大多数

POI

病例的病因仍不明确，但仍应进一步调查其原因，包括个人和家族病史、染色体核型分析（或拷贝数变异检测）、促甲状腺激素（TSH）水平、甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体浓度以及脆性

X

染色体检测（FMR1

基因）。在排除其他潜在原因后，应在年轻女性中进行基因组评估，但从其他家庭成员的角度来看，在所有年龄段的

POI

患者中进行基因组评估都是有益的，尤其是对于

FMR1

基因。原发性闭经且无青春期发育的女性可能患有性腺发育不全（见下文），尽管

1

型半乳糖血症（GALK1

基因）、FMR1基因突变甚至特纳综合征（TS）也可能在青春期后表现为继发性闭经。自身免疫性卵巢炎是青春期后发病的主要原因，尽管抗卵巢抗体检测缺乏特异性，因此诊断通常根据其他自身免疫性疾病（甲状腺、肾上腺、乳糜泻或恶性贫血）的存在来推断。性腺发育不全与特纳综合征性腺发育不全是一组广泛的疾病，其特征是由于遗传物质改变或细胞分裂异常导致性腺发育受损，进而导致性腺发育不良或条索状性腺，无论性染色体如何，均表现为青春期前女性表型。因此，染色体核型可以是

46XX、46XY（斯威尔综合征）或特纳综合征（TS）中的

45X0（或其变异型）。除非在青春期前有其他特征性表现导致临床怀疑和诊断

TS，否则性腺发育不全均表现为原发性闭经和无青春期发育。TS

是女性中最常见的性染色体疾病，每

10,000

名活产女婴中有

5

例患病。患者完全或部分缺失一条

X

染色体，卵巢功能不全主要与长臂（Xq13-27）的缺失或结构异常相关，该区域包含对卵巢发育和功能至关重要的基因；身材矮小则与短臂假常染色体区域

1（Xp22.3）的

SHOX

基因单倍体不足相关。在胎儿早期，卵母细胞凋亡加速，原始卵泡形成受损，导致生殖细胞耗竭。产前超声的特征性宫内表现包括颈部透明层增厚、淋巴管水囊瘤、宫内生长受限和心脏异常，但少数病例在宫内或出生后完全没有明显的身体畸形。纵向研究发现，在出生后微小青春期和青春期后期开始，FSH

和

LH

浓度异常升高。如果在青春期前确诊

TS，则应从

8-9

岁开始每年测量

FSH、LH

和

AMH

浓度，直到

11-12

岁，以确定需要主动进行早期青春期诱导的女孩。AMH

水平

<4pmol/L

且

FSH

升高与无青春期发育高度相关，对于这些女孩，不应等到正常青春期发病上限年龄仍未出现乳房发育才开始雌激素替代治疗；而应在

11

岁开始，以递增剂量给予

17β-

雌二醇，在接下来的

3-4

年达到成人替代剂量，并通过纵向监测坦纳分期和超声评估子宫大小和成熟度。还建议最终成人剂量应使血清雌二醇浓度达到

350-550pmol/L（100-150pg/mL），因为这似乎与更好的子宫成熟相关。尽管如此，POI

指南仍不建议根据血清雌二醇浓度调整

HRT

剂量。TS

表型变异性很大，在一定程度上取决于

X

染色体缺失的全部或部分以及是否存在嵌合现象（尽管无法从外周血白细胞培养中观察到的比例可靠地推断出正常或异常染色体的体细胞总数比例）。因此，初始表现和诊断可能源于产前诊断、儿童期生长迟缓、原发性闭经伴青春期发育失败，甚至因

POI

导致的继发性闭经。多达三分之一的

TS

女孩可能出现自发性乳房发育，但自发性初潮仅发生在

5%-20%

的女孩中，且

<10%

的女孩会出现规律月经，尽管妊娠流产风险增加，且晚年发生

POI

的风险增加（具体数值未明确）。性腺发育不全和条索状性腺的女性无法自然受孕，卵子捐赠是其足月妊娠的唯一途径，但多达

10%

的

TS

女性可能怀孕，其中绝大多数为嵌合型染色体核型且有自发性初潮史的患者。对于月经正常、心理成熟的育龄

TS

女性（但尚未建立关系或未准备好组建家庭），建议进行卵母细胞冷冻保存。对于有性生活且不希望怀孕的女性，还应考虑避孕措施。尽管对于年轻

TS

女孩来说，卵巢组织保存是一项具有潜力的技术，但仅应在正式研究方案的背景下提供。自身免疫性因素自身免疫性卵巢炎占

POI

病例的

30%，最常与甲状腺和肾上腺功能障碍相关，但较少与恶性贫血、1

型糖尿病、类风湿关节炎、克罗恩病、重症肌无力和狼疮相关。高达

60%

的自身免疫性多内分泌腺病

-

念珠菌病

-

外胚层发育不良综合征（APS-1，又称

APECED）患者（其特征是自身免疫调节因子（AIRE）基因突变）会发生

POI。肾上腺

21-

羟化酶抗体阳性与

POI

显著相关，对于病因不明的年轻

POI

女性，应考虑监测肾上腺和甲状腺功能，尽管

POI

通常在临床肾上腺受累前十年出现。女性可能会经历短暂的疾病缓解期，允许排卵和怀孕，尤其是在发病初期

AMH

水平

>4pmol/L

时，终身自然受孕的概率约为

5%。尽管近四分之三的

46XXPOI

女性保留有卵巢卵泡，但长期升高的

LH

水平会促进过早黄素化，随着时间的推移降低自发性排卵的机会。尽管在小鼠模型中取得了令人鼓舞的结果，但目前尚无针对自身免疫性卵巢炎的疾病修饰疗法，尽管环磷酰胺等细胞毒性药物引起的卵巢炎的影响可以通过同时使用

GnRH

类似物诱导促性腺激素抑制和卵巢静止来减轻。医源性因素除了双侧卵巢切除术的直接影响外，良性卵巢囊肿切除术（尤其是囊肿较大或手术重复进行时）也易导致

POI。此外，年轻癌症幸存者及其治疗后的人群正在不断扩大。化疗和盆腔放疗的风险因方案、剂量和给药时的年龄而异。高毒性与烷化剂（如白消安和环磷酰胺）以及高剂量洛莫司汀相关；剂量越大、年龄越大，卵巢功能结局越差。如果时间允许，患者在接受治疗前应始终转诊咨询生育保存策略。许多年轻患者在化疗诱导的

POI

初始阶段后，性腺功能会恢复，AMH

水平较高是其预测因素，但她们耗尽的卵巢储备可能会在晚年易导致

POI

或早发性更年期。最后，即使成功怀孕，既往接受过盆腔放疗的女性，其子宫支持足月妊娠的能力也会受到限制，导致流产、早产、低出生体重和其他并发症的可能性显著增加。遗传突变与环境因素FMR1

基因前突变是与POI

发生相关的最常见单基因异常，占病例的

3%-5%；约12.9%-24%

的携带者会经历

POI，且发病年龄逐代提前（“遗传早现”），并与受影响男性的智力低下、震颤和共济失调综合征风险增加相关。然而，更广泛的基因筛查现在已成为

POI

的标准治疗流程之一，一项研究表明，在年轻患者和原发性闭经患者中，遗传缺陷的患病率高达

23%。尽管如此，英国生物银行的数据表明，对于绝大多数女性来说，POI

通常不是由先前报道或目前临床诊断面板中评估的常染色体显性基因变异引起的；相反，大多数病例可能是寡基因或多基因的。然而，仍需要在不同人群中开展进一步研究，以巩固建议，并更好地理解基因调控通路和转录因子在卵巢发育和卵泡成熟中的作用。环境因素，如吸烟、子宫切除术、反复病毒感染、接触邻苯二甲酸酯、双酚

A

和农药以及内分泌干扰物（EDCs），也与更年期提前相关，这很可能是通过表观遗传效应，或根据个体风险因素，可能影响卵巢血供。中枢性性腺功能减退症女性中枢性性腺功能减退症由于缺乏促性腺激素刺激而导致卵巢功能受损。它可能是先天性的或获得性的，若为获得性，则可能是器质性的或功能性的。先天性形式是

FH

的极罕见原因，包括先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH，女性患病率为

1/40,000-125,000）、CHARGE

综合征（1/15,000）、联合垂体激素缺乏症（CPHD，1/5,000-10,000）和视隔发育不良（SOD，1/10,000），其中后两种疾病中约

60%

表现为促性腺激素缺乏。相反，下丘脑性闭经（HA）是功能性中枢性

FH

的一种形式，是生育年龄闭经的最常见原因之一，也是迄今为止

FH

的最常见原因。功能性中枢性

FH

的其他常见原因包括高催乳素血症，无论是由催乳素瘤、血清素能和抗多巴胺能药物、阿片类药物或醋酸甲羟孕酮（MPA）缓释注射剂引起的。在许多情况下，功能性中枢性

FH

可能是由多种易感因素共同作用导致的，这些因素单独存在时可能不足以扰乱月经周期。尽管如此，所有形式的中枢性性腺功能减退症（CH）的诊断和治疗原则相似，并且

CHH、CPHD、SOD、CHARGE

综合征和

HA

确实存在共同的遗传易感性。先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）其特征是先天性

GnRH

分泌缺陷或（较少见的）GnRH

作用缺陷。约三分之二的

CHH

患者表现为无青春期发育，与完全性

GnRH/LH

脉冲缺失相关；其余三分之一在就诊时表现为部分青春期发育停滞，与低频、低幅或仅夜间的脉冲模式相关。然而，无论如何，原发性闭经均普遍存在。在一项欧洲网络调查中，根据患者回忆，女性的中位诊断年龄和临床有效治疗年龄为

20.7±7.4

岁，这可能是由于临床医生将其与自限性青春期延迟（SLDP）或

HA

混淆，后两者与

CHH

具有共同的生化特征。这种诊断和有效治疗的延迟与持续的心理和性心理疾病相关。30%-40%

的

CHH

病例表现为孤立的神经内分泌缺陷，或与其他发育异常相关，最常见的是嗅觉丧失（定义为卡尔曼综合征，约占病例的

50%），但也包括听力损失（10%）、中线缺陷（唇裂

/

腭裂，5%）、联带运动、肾发育不全、牙齿和骨骼异常（合计约

5%）。嗅觉丧失（嗅觉缺失）与

GnRH

缺乏之间的关联可以通过

GnRH

神经元在胚胎嗅基板的颅外起源以及它们在胎儿期沿嗅神经、终神经和犁鼻神经束迁移来解释。超过

60

个基因的致病性突变已被证实与

CHH

相关，这些突变可单独作用或联合作用（寡基因疾病），目前约

50%

的病例具有明确的遗传病因。破坏

GnRH

神经元发育和迁移的突变通常表现为卡尔曼综合征（KS），而破坏

GnRH

稳态、分泌或作用的突变则仅表现为单纯性神经内分泌

CHH。联带运动和肾发育不全尤其与

ANOS1

突变相关，听力损失与

CHD7

和

SOX10

突变相关，中线、指（趾）和牙齿缺陷与

FGFR1

或其同源配体

FGF8

突变相关。鉴于

X

连锁KS（ANOS1）仅占

KS

病例的约

10%（占

CHH

总病例的

5%），CHH

的遗传结构无法解释为何其在女性中的发病率约低

3-4

倍。垂体功能减退症与联合垂体激素缺乏症（CPHD）成年期获得性垂体功能减退症最常见的原因是良性鞍旁肿瘤，按频率从高到低依次为垂体腺瘤（最常见的是催乳素瘤或无功能性腺瘤）、颅咽管瘤、拉克氏裂囊肿、脑膜瘤、神经胶质瘤和生殖细胞瘤。催乳素瘤通过激素和肿块效应导致功能性

CH。其他原因包括中枢神经系统感染、创伤性脑损伤（尤其是军事爆炸伤）、放射治疗、手术，以及在发达国家如今已罕见的希恩综合征（由严重产后出血引起的垂体梗死）。联合垂体激素缺乏症（CPHD）定义为至少两种垂体激素缺乏，通常在出生后或儿童早期确诊和治疗。然而，促性腺激素缺乏可能直到青春期未能启动时才显现，或者由于激素缺乏可能异时性表现，在晚年出现继发性闭经。已发现多个相关基因，包括垂体转录因子或

CHH

相关基因，但绝大多数病例仍未发现明确的遗传病因。其具有特征性的垂体窝发育不良和/

或垂体后叶异位的磁共振成像表现，这在孤立性生长激素缺乏症中也可见到。SOD

是一种相关的发育性脑畸形，可表现为垂体激素缺乏、严重视力障碍、神经认知障碍和神经发育异常特征，以及胼胝体发育不全或视神经发育不全。CHARGE

综合征CHARGE

综合征的特征是眼缺损（晶状体、虹膜或视网膜的眼部畸形）、先天性心脏缺陷、后鼻孔闭锁（鼻腔异常形成）、生长发育迟缓、生殖器发育不全以及与耳聋相关的耳部异常（外耳和内耳），是一种多先天性异常疾病，通常还包括严重学习困难、面部不对称和免疫问题。大多数患者表现为

CHH，伴或不伴嗅觉丧失，且可能难以区分轻度

CHARGE

综合征与重度

KS

表型。约三分之二的病例由染色质域解旋酶

DNA

结合蛋白

7（CHD7）的新发大片段缺失引起，尽管该基因也与正常嗅觉

CHH

和

KS

相关，但在这些疾病中遗传性点突变更为典型。普拉德

-

威利综合征普拉德

-

威利综合征（PWS）是一种罕见的遗传性疾病（1/10,000-25,000），与染色体

15q11-13

区域母系印记基因的父本拷贝表达缺失导致的严重下丘脑功能障碍相关。亚型分为缺失型（70%）、母源单亲二体（25%-30%）、印记中心缺陷（3%-5%）和罕见的不平衡易位。其通常导致严重的身体、心理和社会功能障碍。由于

CHH，青春期通常延迟或不完全，但偶尔可能早熟，且女性通常不育。除

HRT

外，患者通常在儿童和青少年期受益于生长激素治疗，并且至关重要的是，需要长期管理食欲过盛和肥胖。功能性中枢性

FH，包括下丘脑性闭经定义当抑制促性腺激素（或

GnRH）分泌的外部因素去除后，功能性中枢性

FH

可完全逆转。下丘脑性闭经（HA）是其一种形式，是继发性闭经的最常见病理性原因之一，由活动性全身性疾病、压力或相对能量不足（无论是过度运动还是饮食失调

/

限制）导致

GnRH

分泌受抑制引起。这可能是进化上形成的机制，用于在资源匮乏或长途迁徙期间防止怀孕。尽管大多数表现为

HA

的女性和女孩没有神经性厌食症等活动性进食障碍，但许多人存在饮食失调或进食障碍史，同时具有高成就或完美主义人格特征和睡眠不足。HA

的病理生理基础与鉴别诊断脂肪细胞分泌的瘦素受能量平衡和体脂量的严重影响，瘦素缺乏会抑制Kp

分泌。Kp

分泌减少最初会减慢

GnRH

脉冲频率，如青春期早期那样有利于

FSH

分泌，但当极低的瘦素水平提示严重营养不良时，生殖轴会完全关闭。尽管如此，脉冲式GnRH

输注和每日两次皮下瘦素注射可完全恢复

HA

女性的生殖轴功能，但

Kp

输注的效果不太明显且不持久。与

BMI

相似的白种人相比，南亚人由于体脂量较高，似乎更不易患

HA；而运动员可能在

BMI

正常（甚至升高）的情况下表现出

HA，这是由于肌肉量较高。然而，还必须存在个体因素，决定了为何体型和活动水平明显相似的女性在

HA

发病方面存在差异。事实上，与对照组相比，HA

女性更可能携带与

CHH

相关的单等位基因变异，这可能增加她们对环境应激因素的易感性。在临床实践中，功能性

HA

通常与应激（无论是代谢性、物理性还是心理性）以及因热量摄入减少或高强度体育活动导致的体重减轻相关。在原发性闭经女性中，可能难以区分

HA

与

CHH；在继发性闭经女性中，可能难以区分

HA

与器质性垂体病变，但除临床病史外，还有一些有用的指标，包括

BMI（HA

患者通常

<23kg/m²）、先天性缺陷（60%-70%

的

CHH

患者存在）、空腹上午垂体前叶功能（CHH

患者除

LH

和

FSH

外均正常；器质性垂体疾病患者可能异常）、HA

患者可能存在低游离

T3

和胰岛素样生长因子

1（IGF1），但皮质醇和生长激素（GH）正常偏高；铁代谢指标（铁过载时铁蛋白和铁结合饱和度升高）、垂体磁共振成像（CHH

和

HA

患者正常，但

CPHD和器质性获得性垂体功能减退症患者通常异常）和嗅球（KS

患者缺失或发育不良）、双能

X

线吸收法（DXA）或生物电阻抗法检测身体成分（HA

患者体脂量低和

/

或瘦体重高），最后可能还需要进行基因组评估。管理去除或解决

HA

的根本原因（如可行）可使下丘脑

-

垂体

-

性腺（HPG）轴恢复正常功能，恢复卵巢激素分泌、月经、生育能力和骨量。因此，传统上的治疗重点强调行为干预（饮食、运动或心理）的首要地位。然而，许多

HA

女性认为这些调整不可接受或无法实现，另一些女性在首次就诊前的几年中可能已经经历了骨骼、性或泌尿生殖系统健康的显著受损。因此，在这些情况下，SfE

建议在首次就诊时考虑

HRT，HRT可作为行为干预结果出来前的过渡治疗，或者如果病情没有缓解，则持续使用至正常更年期年龄。无论如何，如果病情没有缓解，HRT

的建议不应在初步讨论后推迟超过

6-12

个月。类似原则适用于其他形式的功能性中枢性

FH

女性，例如由阿片类药物或高催乳素血症引起的

FH。尽管最初的目标是通过多巴胺激动剂治疗催乳素瘤、用替代抗精神病药替代抗多巴胺能或血清素能药物、或停用阿片类药物来解决高催乳素血症，但这种策略不能无限期进行。同样，如果实现这一目标的实际可能性很小（例如，患者或精神科医生不愿冒险通过替换催乳素中性药物来破坏心理健康；疼痛或成瘾专家无法停用阿片类药物），或者在首次就诊后

6-12

个月内月经未恢复，则应从一开始就建议

HRT。应尽量避免传统的基于乙炔雌二醇的复方口服避孕药（COC），因为与经皮雌二醇相比，其对骨骼的保护作用较差，这可能是由于其更强地抑制肝脏

IGF1

分泌，且血栓形成风险更高。尽管如此，对于有性生活且不希望怀孕的女性，在首次就诊时讨论避孕措施至关重要，因为所有形式的功能性

CH

患者的生殖功能都可能迅速且不可预测地恢复。如果其他避孕选择不可接受，则可开具基于17β-

雌二醇的

COC（或如果没有，则使用全身性雌二醇联合仅含孕激素的避孕药）作为

HRT

的替代方案。激素治疗雌激素FH

女性的雌激素替代治疗对于维持第二性征、优化性功能、预防血管舒缩或神经认知症状、骨丢失和脆性骨折、泌尿生殖系统萎缩以及（尽管尚未证实）早发性心血管疾病至关重要。有三种主要类型的雌激素制剂，它们在

α

和

β

雌激素受体上表现出不同的药效学和活性：17β-

雌二醇（=

雌二醇）、大多数

COC

中含有的乙炔雌二醇（EE）以及结合雌激素（CEE）。只有雌二醇可以通过临床检测可靠测量，它是内源性天然激素。CEE

含有从孕马尿中纯化的多种外源性雌激素化合物，EE

是一种合成类似物，长期用于

COC

中。EE

与

α

和

β

雌激素受体相互作用，不可逆地抑制参与类固醇代谢的细胞色素

P450（CYP）酶，并激活肾素

-

血管紧张素系统，导致其作用机制与正常生理过程不同，因此需要定期监测血压。在

POI

女性中，COC

在骨骼健康方面也不如

HRT。因此，根据所有现行指南，基于

17β-

雌二醇的

HRT（有片剂、贴剂、喷雾或凝胶形式）现在是首选形式，来自更年期女性和跨性别女性的数据表明其血栓形成率更低，尤其是经皮给药时。因此，不再建议常规使用

COC

作为一线

HRT，除非存在意外怀孕的实际风险且其他避孕方式不可接受。在这种情况下，SfE

建议使用一种较新的基于雌二醇的

COC，其额外优势是只有少数空白期，而不是传统的

“无药周”（在此期间不给予雌激素）。孕激素对于已完成青春期且有子宫的女性，孕激素是子宫内膜保护所必需的，多种孕激素可以序贯或连续联合的方式全身给药，或作为宫内节育系统（IUS）给药。长效孕激素避孕植入物或缓释注射剂可能作为连续联合

HRT

方案的一部分提供足够的子宫内膜保护，但尚未获得该用途的许可。孕激素应以达到子宫内膜保护的最低剂量开具，证据是无突破性出血。这是因为绝经后女性长期使用联合

HRT

会增加乳腺癌风险（连续联合用药比序贯用药风险更高），而下丘脑子宫切除术女性使用雌激素单药治疗的风险则低得多。尽管如此，绝经前年龄

FH

女性长期使用

HRT

并不会使乳腺癌风险高于正常性腺功能女性的基线风险。有合理的建议认为，孕激素剂量应与雌二醇剂量成比例调整，因此口服或凝胶形式的雌二醇剂量超过

2mg、贴剂

100mcg

或喷雾3

喷（4.59mg）时，可能需要比标准制剂更高的孕激素剂量，但缺乏相关证据。所有三项指南均倾向于微粉化孕激素（口服或阴道给药；每月前12-14

天每日

100-200mg，或每日

100mg连续服用）或其立体异构体地屈孕酮（口服；每月前

12-14

天每日

10mg，或每日

5-10mg

连续服用），因为它们具有代谢中性，可改善睡眠质量，并可能由于对乳腺组织的促凋亡和更强的抗增殖作用而降低乳腺癌风险。然而，左炔诺孕酮

52mgIUS（5

年内稳态释放约21mcg/

天）提供最佳的子宫内膜保护，并且由于全身吸收较少，与较老的、雄激素活性更强且促凝血的孕激素（如醋酸炔诺酮（NEA）和

MPA）相比，预计其相关的乳腺癌风险更低。此外，对于有残疾的女性，如果无法避免令人困扰的周期性或突破性出血，在全身麻醉下植入左炔诺孕酮

IUS

可以显著改善生活质量。尽管如此，尽管微粉化孕激素或其立体异构体地屈孕酮对大多数女性具有整体优势，但连续联合方案中的

NEA

是左炔诺孕酮

IUS

之后用于子宫内膜保护的次优孕激素，当与雌二醇联合制成经皮贴剂给药时，也可能避免口服

NEA

的促血栓形成作用。注意事项与禁忌证基于主要在绝经后女性中使用口服

CEE

或年轻女性中使用

EE

基

COC

的研究，多种医学状况被列为

HRT（或正常性腺功能女性使用

COC）的禁忌证。因此，可能需要与其他专家（如内外科肿瘤学家、神经科医生、血液科医生、卒中科医生和心脏病专家）以及患者本人进行多学科讨论。为此，首先有必要提醒所有相关方，与围绝经期不同，FH

没有长期的非

HRT

治疗替代方案，也没有有效或合理的非治疗策略。其次，与历史上的

CEE+MPA

方案相比，现代经皮雌二醇联合

“中性”

孕激素的促血栓形成作用可忽略不计，这一点在老年绝经后女性和年轻跨性别女性中均有充分证据支持。最后，可能需要通过提出直接问题来集中同事们的注意力：“如果这是一位月经规律的年轻女性，你治疗

[伴先兆偏头痛、卒中、静脉血栓栓塞（VTE）、脑膜瘤、肝腺瘤、肥胖、糖尿病、大手术或乳腺癌家族史阳性等]

的常规标准护理是否包括预防性的医学或手术卵巢切除术或抗雌激素治疗？”

通过这一分析可以更清楚地看出，对于绝经年龄以下的

FH

女性，HRT

仅在两种情况下禁忌：既往或当前患有乳腺癌和活动性子宫内膜癌。对于携带

BRCA1

或

BRCA2

突变的正常性腺功能女性，建议在完成生育后约

45

岁（早发性更年期的年龄阈值）进行风险降低性双侧输卵管卵巢切除术，以显著降低卵巢癌、输卵管癌、乳腺癌和腹膜癌的风险。根据患者选择，只有最严重的

BRCA1

突变（导致蛋白质结构或功能完全丧失或重大破坏）才会考虑更早进行卵巢切除术（最低至

35

岁），尤其是因为预防性双侧乳房切除术能更有效地降低侵袭性三阴性乳腺癌的风险。因此，不应常规拒绝携带

BRCA

突变的年轻

FH

女性使用HRT，尤其是因为许多人已经经历了多年的未治疗雌激素缺乏。理想情况下，应在咨询肿瘤学同事后做出此类决定。肿瘤学指南还建议，有乳腺癌病史的女性禁忌使用阴道雌激素，但这完全基于预防原则，没有直接的伤害证据。事实上，由于全身吸收可忽略不计，且未发现对乳腺癌特异性死亡率有影响，SfE

支持在

FH

女性中使用阴道雌激素，这些女性乳腺癌已得到根治性治疗，且存在性或泌尿生殖系统症状；尤其是在服用他莫昔芬（而非芳香化酶抑制剂）或患有

ER

阴性疾病的女性中。对于伴先兆偏头痛、卒中、心绞痛、遗传性促凝血障碍、VTE（或其强家族史）、肥胖、2

型糖尿病、血脂异常或吸烟的女性，强烈不建议使用口服雌激素和雄激素活性孕激素，而是建议使用经皮雌二醇联合口服微粉化孕激素、地屈孕酮或左炔诺孕酮

IUS；必要时，根据血液科医生的建议添加长期抗凝治疗。关于心肌梗死，SfE

建议如果耐受，暂停

HRT6

个月。这一建议基于

HERS

研究，尽管该研究使用的是基于

CEE+MPA

的促血栓形成

HRT

方案。HRT

治疗：剂量、监测与时间线目前没有专门为年轻

FH

女性开发的获批

HRT

产品。所有标准

HRT

制剂，无论是低剂量、中剂量还是高剂量，均被制定为在大多数有症状的绝经后女性中实现血管舒缩症状抑制的最低有效剂量，而非在长达四十年的时间里维持年轻

FH

女性的长期骨骼、肌肉、性、泌尿生殖系统或心血管健康，这正是跨性别女性的注册数据可以帮助填补我们知识空白的地方。所有生育年龄女性，若性腺功能减退持续

6

个月或更长时间，均应进行基线骨矿物质密度（BMD）评估，并识别任何额外的低骨矿物质密度风险因素，评估结果将决定未来

DXA

扫描的频率。即使是标准剂量，绝经后女性使用

HRT

也能有效预防骨折，其益处与骨特异性药物相当，而骨特异性药物由于在批准期限后疗效下降且副作用增加，也不能无限期开具。因此，除特殊情况外（并保证足够的钙和维生素

D

摄入），HRT

被认为是

FH

女性在正常绝经年龄前预防或治疗骨质疏松症和骨折的唯一推荐治疗方法。替代治疗通常可以持续到正常绝经年龄或更长时间，具体取决于

BMD、雌激素缺乏症状，并考虑基于个性化咨询的患者偏好。此后，骨骼管理与正常年龄绝经的女性相同。然而，建议

HRT

使用存在长期中断的女性继续使用至正常绝经年龄上限（55-56

岁），而非中位年龄（51

岁）。一些临床医生继续建议根据患者症状或

BMD

调整

HRT

剂量，并不建议监测血清雌二醇浓度，国际

POI

指南大致支持这一立场，尽管建议目标血清雌二醇水平

200-400pmol/L

可能是合适的。相反，跨性别女性指南要求调整雌二醇剂量，使血清水平与健康年轻女性的卵泡中期水平一致（通常为

300-600pmol/L）。最新的国际特纳综合征指南也建议调整最终

HRT

剂量，以达到与普通人群非常相似的血清水平（350-550pmol/L）。SfE

指南委员会的结论是，目前没有足够的证据推荐在

FH

女性中常规检测血清雌二醇与不检测相比是否能获得更好的疗效和安全性结果，但仍确定了可能有益的检测情况，包括尽管进行了合理的剂量调整但症状持续存在、连续

DXA

扫描显示

BMD

未改善或对依从性有疑问，并确定

350-550pmol/L

或

300-600pmol/L

作为合理的目标范围。然而，在调整雌二醇剂量之前，应确认治疗依从性和药物的正确使用。可能需要评估子宫内膜厚度以评估阴道出血，但不应作为常规检查。然而，要使雌二醇处方达到这些目标范围，大约

50%

的女性需要比最高

“标准”

绝经

HRT

剂量高

50%-100%

的剂量。与

HRT

相关的不良症状通常在治疗的前三个月内缓解，包括出血、头痛、乳房胀痛、恶心、疲劳和情绪变化。应注意的是，在自然绝经年龄之前使用

HRT

不会增加乳腺癌风险。青春期诱导的

HRT

方案表现为无青春期发育或青春期发育不全的女性需要高度特异性的治疗方法，以根据遗传潜力实现最佳的乳腺和子宫发育，起初应使用递增剂量的雌二醇单药治疗（而非立即使用全剂量雌二醇

+

孕激素联合

HRT），并且孕激素的引入（以提供长期子宫内膜保护）可能需要推迟到这两项指标均达到满意水平后。无论如何，通过超声纵向评估子宫发育可提供关于子宫内膜厚度以及子宫形态、大小和体积的可靠信息。过早给这些患者使用全剂量联合

HRT（或

COC）会导致最终子宫体积较小，且最终乳腺发育可能永远无法超过坦纳

B3

期。生育选择重要的是要告知女性，HRT

不能作为避孕方法。尽管绝大多数患者的生育能力下降，但对于希望避免怀孕的女性，讨论并开具避孕选择至关重要；如果左炔诺孕酮

IUS

等其他选择不可接受，则可使用基于雌二醇的

COC

作为传统

HRT

的替代方案。生育能力恢复在很大程度上受性腺功能减退症根本原因的影响。对于HA

患者，综合治疗方法通常被认为是最有效的，包括适当营养、压力管理、适度