儿童呼吸道合胞病毒的分子流行病学及临床特征研究进展2026

儿童呼吸道合胞病毒的分子流行病学及临床特征研究进展2026呼吸道合胞病毒（respiratorysyncytialvirus，RSV）是引发儿童急性呼吸道感染的主要病原体之一，同时也是导致5岁以下儿童罹患支气管炎、细支气管炎和肺炎等下呼吸道感染（lowerrespiratorytractinfections，LRTI）的主要病毒性病原体之一，严重威胁儿童的健康［1］。RSV广泛流行，并呈现出一定的季节性特征：在寒带和温带地区，流行高峰主要集中在冬春季；而在热带和亚热带地区，潮湿的雨季则会导致感染率显著上升［2］。据统计，2019年全球每年约有3400万5岁以下儿童感染RSV，其中小于2岁的婴幼儿感染率高达97%。RSV在5岁以下儿童中的疾病负担是流行性感冒的2~3倍，其感染不仅消耗大量卫生医疗资源，还给社会和家庭带来了沉重的经济负担［3］。虽然随着对RSV发病机制和免疫病理学的研究不断深入，针对儿童RSV感染的疫苗、预防用单克隆抗体等生物制品研发进展迅速，但目前仍以支持治疗为主。本文对儿童RSV的分子结构、流行病学、临床特征及防治措施等方面的研究进展进行综述，为进一步优化儿童RSV早期预防和临床诊治工作提供参考。1

RSV的分子结构RSV是一种RNA病毒，属于副黏病毒科肺炎病毒属［4］。RSV基因组包含10个基因，编码11种已知蛋白，包括NS1、NS2、N、P、M、SH、G、F、M2-1、M2-2和L蛋白。其中，G和F蛋白是RSV膜表面的关键糖蛋白，它们不仅在致病过程中发挥重要作用，还能引发宿主抗体的中和反应，因此在RSV致病性及相关疫苗研发中具有重要意义。G蛋白胞外域由第一高变区、中央保守区以及第二高变区构成［5］。依据G蛋白基因，RSV可分为A、B两种亚型以及多种基因型。Goya等［6］建立起较为完善的RSV系统发育的层级分类系统，更多基因型不断被发现。值得注意的是，G蛋白基因极易发生突变，尤其第二高变区富含糖基团，这可能改变RSV的抗原性，使其更易发生免疫逃逸，进而增加RSV反复感染及大规模暴发流行的风险［7］。但是，目前聚焦于不同基因型RSV感染严重程度差异分析的研究未进一步分析该变异如何影响疾病严重程度［8］。F蛋白的核酸序列高度保守，相较于G蛋白更不易发生基因突变。此外，F蛋白表面还存在多种与中和活性密切相关的抗原表位（如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、φ），能促使宿主产生中和反应，进而促进病毒的清除［7］。上述各抗原表位成为RSV疫苗及单抗药物研发及预防治疗的主要靶点。2

流行病学RSV主要通过飞沫传播，也可通过接触感染者的分泌物或污染物实现间接传播。此外，湿度、温度、降水等环境因素对RSV的传播具有显著影响［9］。RSV感染全年均可发生，但南半球温带地区的感染高峰期集中在每年5月至7月，北半球温带地区的高峰期则为冬季，即12月至次年2月。在部分热带地区，RSV感染呈现双峰模式，即每年出现两次高峰期［10］。但近年来，随着新冠疫情防控措施的逐步解除，全球多个地区出现了不同程度的RSV淡季反常流行现象［11］。2.1

不同亚型的流行病学特征RSV-A和RSV-B在每年的季节性流行期间常以优势模式交替出现，有时也会共同传播，总体上以RSV-A占主导地位［12］。有研究对1961年至2020年RSV亚型流行特征进行研究，发现在大多数季节及年份，RSV-A占主导地位（检测率>50%），而RSV-B仅在少数季节或年份占主导地位［13］。在我国，RSV-A和RSV-B的流行特征与全球范围内的总体趋势保持一致。一项针对重庆市2013年至2018年急性下呼吸道感染住院患儿的RSV流行病学监测研究揭示：2013年至2014年及2016年至2017年期间，RSV-B为流行的优势株；2014年至2015年及2017年至2018年期间，RSV-A为主要检出亚型；而2015年至2016年则总体呈现RSV-A与RSV-B共同流行的态势［14］。2.2

不同基因型的流行病学特征对1961年至2020年期间RSV-A和RSV-B基因型进行分析结果表明，RSV-A最常见的基因型是NA1（76.30%，其中ON1占23.30%）、GA5（13.78%）和GA2（5.14%）；RSV-B最常见的基因型是BA（70.65%）、BA-CC（14.02%）和SAB1（5.56%）；并且在2010年至2019年期间，四种基因型（NA1、ON1、BA和BA-CC）占全球传播RSV病毒的95%［13］。RSV-A目前有22种不同基因型（GA1~7、SAA1~2、CB-A、NA1~4、TN1~2、LBA1~2和ON1~4）。其中ON1基因型于2010年首次在加拿大被检出，在国内则于2011年首次在上海被发现，随后逐渐取代NA1基因型成为RSV-A被发现的主要流行基因型［15］。关于我国儿童RSV流行情况及分子特征的研究表明，2003年至2008年期间，我国大部分省份流行的RSV-A以GA2基因型为主［16］。针对2008年至2015年期间我国九省开展的RSV分子流行病学研究发现：2008年至2013年期间，RSV-A以NA1基因型流行为主；2013年至2015年期间，ON1则逐步取代NA1，成为RSV-A的主要流行基因型［17］。对2008年至2021年我国RSV传播规律的分析显示，2015年以后，ON1基因型已成为RSV-A的主要流行基因型［18］。并且一项针对2021年至2022年冬季蚌埠市住院儿童的RSV检测结果显示，ON1仍为主要基因型［19］。RSV-B目前有39种基因型（GB1~13、BA1~14、BAc、SAB1~4、URU1~2、CB1、CBB、BA-CCA、BA-CCB和THB）。其中BA9基因型于2006年在日本首次被发现，而后成为RSV-B被发现的主要流行基因型［13］。对我国RSV-B的流行特点研究发现：2007年之前，SAB和CB1是RSV-B的主要流行基因型；2008年至2014年期间，BA9成为RSV-B的主要流行基因型［20］；自2015年至今，BA9仍为RSV-B的主要流行基因型［18-19］。3

临床特征RSV潜伏期一般为3~7d，2岁以下儿童为易感人群。儿童RSV感染的临床表现具有显著差异性，从轻微的上呼吸道感染症状到严重的下呼吸道感染均可发生。在严重病例中，患儿易出现气促、呼吸困难和呼吸衰竭等危及生命的症状，甚至导致死亡［21］。除了呼吸系统疾病外，RSV感染还可能引发其他系统的病变，例如心肌损伤、脑炎等［22］。尽管已有研究发现，感染不同亚型或基因型RSV的患儿在临床特征上存在差异，但受研究地域、人群构成及试验设计等多方面因素的影响，相关结论目前尚未形成统一共识。3.1

不同亚型与临床特征的关系不同RSV亚型感染与临床症状是否存在潜在相关性，这一问题已有一定的研究。部分学者认为，感染不同亚型的RSV并不会对患儿呼吸道感染的临床症状产生影响。Liu等［23］对2009年至2012年期间上海市儿童RSV感染的临床表现进行分析，结果显示不同亚型RSV的临床表现无显著差异。吴守业等［24］针对2018年至2020年河北省不同亚型RSV感染的临床特征展开分析，也得出了各亚型间无显著差异的结论。但有学者发现，不同亚型RSV感染引起的临床症状存在显著差异性。Liu等［25］对我国2013年至2015年期间729例住院的RSV阳性儿童进行了研究，结果表明：RSV-A阳性患者更频繁地表现出细支气管炎、呼吸困难及胃肠道症状，而与RSV-B感染相关的症状主要为寒战、肌痛、皮疹和头痛等全身性流感样症状。同样，邹丽容等［26］对2013年至2017年广州市RSV亚群临床表现监测的研究也表明：感染RSV-A的患儿出现毛细支气管炎、呼吸困难、呕吐、食欲下降、腹泻等临床表现的比例较高，而感染RSV-B的患儿寒战、头痛、肌肉疼痛、全身乏力等临床表现更为常见。针对不同亚型RSV感染与疾病严重程度是否存在潜在相关性也开展了一系列研究。2013年针对美国27家急诊室开展的一项流行病学研究数据显示，RSV-A感染患者住院或进重症监护室的可能性高于RSV-B（47.7%比35.8%）［27］。另外，Wu等［28］对不同亚型RSV感染后转录因子NF-κB的激活进行了比较分析，结果发现与RSV-B相比，RSV-A分离株能持续诱导NF-κB活化，进而释放炎症介质，最终加重炎症反应，因此认为RSV-A所引起的疾病更严重。但是，在一项0~14岁儿童RSV发病率和严重程度的前瞻性队列研究中发现，患有严重LRTI者中，RSV-A感染病例占1.5%，而RSV-B只占1.9%，因此认为感染了RSV-B的患儿病情更严重。也有研究显示，不同亚型RSV感染与疾病的严重程度无明显相关性［29］。Yanis等［30］针对2010年至2013年期间就诊的患儿开展了关于儿童RSV亚型与严重程度的前瞻性研究，发现RSV疾病严重程度与RSV亚型无关，而与维生素D水平、年龄、早产等相关。另外，有研究对2014年至2018年期间澳大利亚感染RSV的儿童进行回顾性研究，发现RSV-A患儿除了重症监护病房住院时间较长外，两亚型之间的严重程度指标没有显著差异［31］。3.2

不同基因型与临床特征的关系不同基因型RSV感染患儿与临床症状之间是否存在潜在相关性，各学者也已开展相关研究。有研究对2018年至2020年不同基因型RSV感染患儿病情严重程度进行研究，发现与感染BA9基因型患儿相比，NA1基因型患儿的平均年龄显著较小（P<0.05），并且住院时长、吸氧需求比例以及哮喘发生率方面均显著升高（P<0.05）［32］。然而，Yoshihara等［33］通过对NA1和ON1基因型在越南中部的流行情况展开研究，发现与感染NA1基因型的患儿相比，感染ON1基因型患儿更易出现喘息、呼吸急促及呼吸困难的症状。关于不同基因型RSV与疾病严重程度的关联，近年来国内外相关研究较以往明显增多。Yoshihara等［33］针对越南中部因感染ON1基因型而住院的患儿开展了临床影响因素分析，结果显示：与感染NA1基因型的患儿相比，感染ON1基因型的患儿住院时间更长，发生LRTI的概率更高，经影像学检查确诊为肺炎的风险也更大；据此，该研究认为，ON1基因型感染所致疾病的严重程度高于NA1基因型。然而，有研究通过分析感染RSV婴儿呼吸道黏膜中干扰素相关基因的表达水平发现，ON1基因型感染会导致此类基因表达水平降低，而这一变化反而使ON1基因型感染的疾病严重程度较NA1基因型更轻［34］。此外，对2010年至2013年连续三年的RSV监测数据进行分析后显示，与感染GA2和BA基因型的患儿相比，感染ON1基因型的患儿病情明显更轻，且对氧气的需求量也更低［35］。因此，目前尚无充分证据支持在临床实践中依据不同RSV基因型预测疾病严重程度及预后，临床管理仍需基于患儿的临床表现、年龄、基础疾病等个体化因素进行综合评估。未来需开展更多大样本、多中心的前瞻性研究，以明确不同RSV基因型与疾病严重程度之间的潜在关联。4

RSV的防治RSV是婴幼儿因呼吸道感染住院的主要病毒病原体之一，目前仍以非药物干预措施及支持治疗为主。但随着对RSV发病机制和免疫病理学的认识不断加深，针对RSV感染的疫苗、单克隆抗体等预防用生物制品研发进展迅速，已经有多种产品上市或进入临床试验，为RSV防治带来新的希望。4.1

非特异性治疗RSV感染患儿的非特异性治疗通常包含平喘药、化痰止咳药与抗炎药等，这类药物可有效缓解气道阻塞状况，从而改善RSV感染引发的相关症状［36］。例如：白三烯受体拮抗剂和支气管扩张剂（如β₂肾上腺素激动剂）在缓解RSV感染所致喘息症状方面均展现出显著疗效；人类重组核酸酶和N-乙酰半胱氨酸均能显著降低黏液黏度，使痰液变稀薄易排出；糖皮质激素具有强大的抗炎作用，虽不推荐常规全身使用，但对于有过敏病史或过敏性疾病家族史的喘息患儿，可采用雾化吸入糖皮质激素联合支气管扩张剂的治疗方案；在其他方面，高渗盐水和一氧化氮同样被视为非特异性治疗的有效方法［37］。4.2

特异性治疗4.2.1

抗病毒药物重组人干扰素注射液通过雾化给药可直接作用于气道黏膜，因而具有较强的局部抗病毒效果；利巴韦林是目前唯一获批准用于治疗RSV感染的广谱抗病毒药物，已获批准用于治疗高危幼儿的RSV感染［36］；西舒那韦和齐瑞索韦等采用融合抑制或复制抑制机制的抗病毒化合物，目前正处于临床随机对照试验阶段，有望成为RSV感染治疗的新选择［38］。4.2.2

单抗类1998年，帕利珠单抗被美国食品药品监督管理局批准用于高危人群的严重RSV感染治疗，但至今国内未获批上市；而且帕利珠单抗需要多次注射，费用昂贵，因此仅推荐给高危婴幼儿使用［39］。尼塞韦单抗通过修饰Fc结构域延长了半衰期（长达62.5~72.9d），弥补了帕利珠单抗需多次注射的不足；2022年11月，欧盟批准全球首个用于预防RSV感染的长效单克隆抗体尼塞韦单抗上市，该药物目前已应用于婴儿群体，以预防RSV相关急性下呼吸道感染［40］。2024年7月，尼塞韦单抗正式在我国上市，成为国内首个且目前唯一获批用于预防RSV感染的长效单克隆抗体；此外，2025年6月，美国食品药品监督管理局批准了第二款长效RSV单克隆抗体克莱斯罗维单抗上市，作为尼塞韦单抗的替代药物用于预防婴儿RSV感染［41］。4.2.3

免疫球蛋白免疫球蛋白对RSV具有强效中和作用，能显著降低病毒载量，从而有效减少呼吸道疾病的发生风险；针对RSV等多种病原体感染研发的免疫球蛋白制品RI-001目前已完成多项Ⅱ期临床试验，结果显示其具有良好的抗病毒效果［42］。5

RSV疫苗RSV疫苗根据技术路线和成分的差异，可大致分为以下几类：减毒活疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗及重组载体疫苗。5.1

减毒活疫苗减毒活疫苗可产生与自身感染时类似的免疫反应，对机体的局部及全身免疫反应进行诱导。Jenkins等［43］

通过双重修饰，成功制备了减毒活RSV候选疫苗rgRSV-L；体外实验中，当剂量为500PFU时，可完全预防RSV-A2感染，这一结果表明rgRSV-L具备成为RSV减毒活疫苗的潜力。5.2

重组蛋白疫苗该疫苗是利用基因工程技术，将RSV的特定蛋白质（通常为F、G蛋白）进行重组表达，并经过纯化后制备而成的疫苗［44］。美国食品药