临床利奈唑胺诱导乳酸中毒病例、分析、危险因素、合理使用及不良反应防范

临床利奈唑胺诱导乳酸中毒病例、分析、危险因素、合理使用及不良反应防范案例回顾1患者女，28岁，因「恶心1d，突发意识不清半天」急诊入院。1个月前患者确诊肺动脉瓣感染性心内膜炎，先后经青霉素、头孢曲松、万古霉素治疗后仍反复高热伴肾功能损伤，遂更换为利奈唑胺静脉治疗2周，病情好转后院外继续口服治疗。入院急诊检查显示：血压80/40mmHg，血气分析提示代谢性酸中毒，血乳酸（Lac）高达15mmol/L；初诊医生以「脓毒性休克、感染性心内膜炎加重」收入ICU。感染科会诊后认为感染指标及病情转归与脓毒症休克诊断不匹配,进一步追溯用药史，考虑为「利奈唑胺诱导的乳酸酸中毒及乳酸中毒后出现的休克状」」，立即停用利奈唑胺。经补液并给予连续性静脉－静脉血液滤过(CVVH)治疗，患者乳酸中毒、低血压纠正。出院随访半年，未再出现乳酸升高或感染复发。案例回顾2患者男，48岁，因「发热7d，呼吸困难2d」急诊入院。7d前受凉后出现高热（最高39.4℃）、咽痛、流涕，当地医院诊断为「甲型流感、金黄色葡萄球菌肺炎」，予奥司他韦+莫西沙星治疗无效，调整为「奥司他韦+美罗培南+利奈唑胺」后仍持续发热；2d前进展为Ⅰ型呼吸衰竭，需气管插管机械通气，合并肝肾功能损伤及休克（需去甲肾上腺素维持血压），转诊至上级医院ICU。初诊诊断为「脓毒性休克、金黄色葡萄球菌血流感染、重症肺炎」。转入时检查：血乳酸13mmol/L，立刻给予补液、血管活性药维持血压及CVVH等对症支持治疗。存在的高乳酸血症不排除为利奈唑胺所致，调整为头孢曲松抗感染，患者血乳酸水平开始降低，但仍较高(＞5mmol/L），入院48h突发室颤,经积极抢救治疗无效死亡。案例回顾3患者男，75岁患者，因肺部疾病反复就诊，既往有冠心病、心功能不全病史。在治疗过程中，先使用替考拉宁出现过敏，后改用利奈唑胺，初始为0.6gq12h静脉滴注，10天后改为同剂量口服，出院后继续服用。用药6周时，患者肺部病灶明显好转，但用药第7周出现乏力、纳差、恶心、阵发性心悸等症状，对症治疗无效。血气分析提示乳酸酸中毒，乳酸值达6.20mmol/L，pH、碳酸氢根等指标也出现异常。即刻停用利奈唑胺后，患者症状逐渐好转，停药4天复查乳酸降至2.90mmol/L，停药7天乳酸恢复至0.93mmol/L，血气分析各指标均恢复正常。案例分析利奈唑胺诱导乳酸酸中毒最早于2003年在《新英格兰医学杂志》中被首次报道，然而目前，临床对该不良反应的认知程度仍普遍较低。利奈唑胺诱导的乳酸酸中毒与脓毒性休克均可能出现低血压、代谢性酸中毒、高乳酸血症等表现，这些症状与脓毒性休克高度相似，易使临床医生优先考虑常见的脓毒性休克诊断，而忽略药物不良反应这一可能性。从实验室指标对比来看，脓毒症患者的血乳酸升高水平通常为（2.4±2.1）mmol/L，脓毒性休克患者的血乳酸升高水平为（3.3±2.1）mmol/L。而在临床中，已知可能引发乳酸中毒的药物包括核苷类逆转录酶抑制剂、二甲双胍、异烟肼、四环素、丙泊酚、丙二醇以及利奈唑胺。本文所报告的3例患者，其血乳酸升高幅度远超脓毒性休克的常规水平，难以用脓毒性休克单一病因解释；同时，已排除患者使用其他可能导致乳酸升高的药物。更为关键的是，在停止使用利奈唑胺后，患者的血乳酸水平均出现明显下降。综合以上因素，最终明确诊断这3例患者为利奈唑胺诱导的乳酸酸中毒。1.乳酸酸中毒机制利奈唑胺引起乳酸酸中毒的确切机制尚不完全清楚。目前多数认为可能与线粒体蛋白质合成和线粒体基因多态性有关

[5,6]。利奈唑胺的抗菌靶点是细菌50S核糖体的23SrRNA，而人类线粒体核糖体（39S亚基）与细菌核糖体存在部分序列同源性，导致药物可「误结合」线粒体核糖体，抑制线粒体蛋白质合成。此外，个体之间的遗传差异（如线粒体DNA多态性）也可能增加乳酸酸中毒的易感性。2.高危因素利奈唑胺诱导乳酸中毒的危险因素是多方面的，可以发生在利奈唑胺治疗的任何时间段内，因此用药期间应密切监测患者的相关指标，以便及时发现并处理乳酸酸中毒表1利奈唑胺诱导乳酸中毒的危险因素利奈唑胺该如何合理使用？如何防范不良反应？1药物特点及抗菌谱利奈唑胺为全合成噁唑烷酮类抗菌药物。作用机制是与细菌核糖体50S亚基精准结合，阻断细菌蛋白质合成的起始阶段，实现抑菌作用。剂型包括：注射剂（静脉滴注）、口服片剂/混悬剂。口服生物利用度高（约100%），可实现「序贯治疗」（静脉给药病情稳定后换口服）表2

利奈唑胺的抗菌谱2适应证及用法用量适应证：①院内获得性肺炎；②由肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎；③复杂性皮肤和皮肤软组织感染；④非复杂性皮肤和皮肤软组织感染；⑤万古霉素耐药的屎肠球菌感染；⑥仅用于治疗已确诊或高度怀疑敏感菌所致感染。超说明书用药：《2019WHO综合指南：耐药结核病的治疗》［8］及《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）》[9]中将其列为长疗程方案中A组首选药物。表3利奈唑胺的用法用量3不良反应及应对措施胃肠道反应：最常见，表现为恶心、呕吐、腹泻、便秘。多为一过性，停药后可缓解；用药期间注意观察，无需特殊处理。骨髓抑制：血小板减少（最常见）、贫血、白细胞减少、全血细胞减少。用药超过2周风险显著升高；需每周复查血常规，若血小板计数明显下降需及时停药或减量。神经毒性：疗程超过4周风险升高，表现为周围神经病（手脚麻木、刺痛）、视神经病变（视力模糊、视野缺损）等。用药期间若出现视力或肢体感觉异常，需立即停药并做相关检查。实验室指标异常：如肝功能异常（转氨酶升高）、血尿素氮（BUN）升高用药前及用药期间定期复查肝功能、肾功能，尤其是基础肝肾功能不全者。乳酸酸中毒：罕见但严重罕见，表现为乏力、肌肉酸痛、呼吸困难、血乳酸升高，一旦出现需立即停药并对症治疗，尤其合并基础心肺疾病者需