肿瘤免疫治疗及案例介绍

肿(Zhong)瘤免疫治疗----第四类肿瘤(Liu)治疗手段第一页，共二十八页。中国每年新增癌症312万例(一天8550例)，死亡250万例;平均每6分钟就有一人确诊癌症；每5个死亡病人中就有一个死于癌症;

我国肿瘤(Liu)发病率每年以3%-5%的速度提高，年均肿瘤医疗费用都在1500亿元以上。预计到2015年我国肿瘤医院诊疗人次将达到21600万人次左右，住院人数将达到940万人左右。第二页，共二十八页。肿瘤(Liu)的治疗手段手(Shou)术放疗化疗肿瘤免疫治疗第三页，共二十八页。免疫系统(Tong)和免疫细胞免疫:机体抵抗或清除有潜在威胁的有害外源物质或非正常细胞的能力;包括以下功能:防御入侵病原(病毒、细菌等)；清除老旧细胞(老的红细胞等)和残损组织(疾病、损伤等)；识(Shi)别摧毁非正常细胞或突变细胞(抵抗肿瘤发生)；排斥“异源”细胞(比如器官移植)；病理免疫反应:过敏–对无害物质的过度免疫反应；自身免疫疾病；第四页，共二十八页。免疫系统和免疫细(Xi)胞第五页，共二十八页。免疫系统和免疫细(Xi)胞第六页，共二十八页。免疫系统和免疫细(Xi)胞固有免疫（innateimmunity）吞噬细胞:单核巨噬细胞和中性粒细胞；抗原提呈细胞；树突状细胞(DC):专职抗原提呈细胞，特异性免疫应答启动者；自然杀伤细胞(NK):直接杀伤，或者特异性抗体介导；自然杀伤T细胞(NKT):细胞毒作用(Yong)和免疫调节作用(Yong)；其他固有免疫细胞:嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞等；适应性免疫（adaptiveimmunity）T淋巴细胞:CD4+CD8+；B淋巴细胞:分泌抗体、抗原提呈、免疫调节；第七页，共二十八页。抗原提呈和(He)抗原提呈细胞(APC)抗原提呈(Cheng)细胞(AntigenPresentingCells):DC,巨噬细胞,B细胞等；第八页，共二十八页。第九页，共二十八页。肿瘤发(Fa)生和免疫逃避肿瘤特异抗原（TumorSpecificAntigen,TSA）肿瘤相(Xiang)关抗原（TumorAssociatedAntigen,TAA）非特异免疫应答：NK细胞，巨噬细胞特异性免疫应答：通过抗原提呈，激活CD4+,CD8+T细胞抗原性弱，或者抗原变调；肿瘤生长速度超过清除速度；肿瘤分泌抑制免疫的介质；肿瘤细胞缺乏共刺激因子；肿瘤细胞抗凋亡；宿主免疫力低下；第十页，共二十八页。Immunotherapy第十一页，共二十八页。肿(Zhong)瘤免疫治疗被动免疫:应用免疫调节剂增(Zeng)强机体免疫功能,激活机体的抗肿瘤免疫应答,治疗肿瘤。干扰素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽α2；香菇多糖，猪苓多糖，酵母多糖；主动免疫:利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，预防术后扩散和复发，治疗肿瘤。肿瘤疫苗:多肽疫苗、核酸疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、DC疫苗等；继承免疫治疗(过继性免疫治疗)

:是将活化的具有杀伤性的免疫细胞转输给肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力，杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法。目前可供转输的细胞有CIK细胞，LAK细胞，CTL细胞，TIL细胞等。第十二页，共二十八页。DC疫(Yi)苗树突状细胞(DendriticCells,DC)广泛分布脑以外的全身组织和脏器，数(Shu)量较少，外周血单个核细胞1%，有许多分枝突起而命名；全职的抗原提呈细胞（APC）；第十三页，共二十八页。DC疫(Yi)苗NIH

Clinical

Trials注册的DC

Vaccine临(Lin)床试验有252项黑色素瘤(46)，肾癌(22)，乳腺癌，胶质瘤，卵巢癌，前列腺癌，白血病；结肠癌，肉瘤，肝细胞肝癌，HIV感染Provenge®来自Dendreon公司

2010年4月被美国FDA批准用于治疗晚期前列腺癌病人；自体DC细胞，用蛋白PAP附载，GM-CSF刺激；一个月内注射3次，治疗一例的费用9.3万美金；3年后存活率对照组23%

Provenge组32%；对照组平均存活时间21.7个月，Provenge组平均存活25.8个月；2005年2月批准DC-MelVac治疗Ⅳ期黑色素瘤第十四页，共二十八页。DC疫(Yi)苗第十五页，共二十八页。活(Huo)性杀伤的免疫细胞淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokineActivatedKiller,

LAK）分离人的PBMC加入IL-2诱导4-6天,使用时同时加入IL-2;前体是NK细胞和少量T细胞,没有明确标志物(Wu)（CD56+

CD16+）;由于大剂量的IL-2,毛细血管毒性大;33个GBM病人平均存活时间（月）：17.2vs10.21年生存率88%

vs

36%Dillmanetal.JImmunotherVolume32,Number9,November–December2009第十六页，共二十八页。活性(Xing)杀伤的免疫细胞肿瘤(Liu)浸润淋巴细胞(TumorInfiltratingLymphocyte,

TIL)来源于肿瘤组织,引流淋巴结，胸腹水；分离后用高浓度IL-2诱导，主要是CD8+的T细胞；同时用免疫抑制剂能增加TIL效果；效果是LAK的50-100倍，副作用小，细胞存活周期长；NathalieLabarrie`re,etal.CancerImmunolImmunother(2002)51:532–538第十七页，共二十八页。活性杀伤的免(Mian)疫细胞细胞(Bao)毒性T淋巴细胞（cytotoxicT-lymphocyte，CTL）分离淋巴细胞用淋巴因子或抗原刺激，回输体内；可以直接杀伤，也可以通过分泌一些淋巴因子；连续杀伤，可以是抗原特异性，具有MHC-Ⅰ局限性；在病毒感染免疫方面研究比较多；Barveetal.JClinOncol26:4418-4425

第十八页，共二十八页。活性杀伤的免(Mian)疫细胞细胞因子诱导的杀伤细胞(CytokineInducedKiller,CIK):细胞因子诱导，IL-2，IL-1，INF-γ，α-CD3单抗；CD3+，CD56+；非HMC局限的，光谱杀瘤；具有(You)NK细胞不受HMC限制，但具有CD8+细胞的特异杀伤力；正常人1%-5%，增殖迅速；博雅干细胞集团：20%举例：第三军医大学158胃癌病人CIK疗法的临床试验1*109细胞一次，一天间隔一天，5次一个疗程；六轮化疗后接受5轮CIK细胞治疗；第十九页，共二十八页。活性杀伤(Shang)的免疫细胞LiangrongShi,etal.CancerImmunolImmunother(2012)61:2251–2259三年和五年生存率（OS）：

54.5%

23.4%对照组平均42.1个月

67.6%

32.4%CIK组平均48.1个月三年和五年生存率（DFS

)：

36.4%

10.4%对照组平均34.1个月

47.3%

28.3%CIK组平均40.4个月第二十页，共二十八页。ACTL肿瘤(Liu)细胞靶向治疗CLS自(Zi)体细胞治疗术DC-CIK疗法AAV-DC-CTL第二十一页，共二十八页。AAV-DC-CTL靶向性抗肿瘤细胞免(Mian)疫技术抗原(Yuan)附载：AAV病毒感染DC；效应细胞：CTL（细胞毒性T淋巴细胞）特点：感染效率高，特异性高，得到大量效应CTL；第二十二页，共二十八页。AAV-DC-CTL靶向性抗肿瘤(Liu)细胞免疫技术天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究(Jiu)所I期安全性临床试验招募30人临床分期4期的胃癌晚期病人AAV携带CEA基因感染附载DC细胞，激活TCL；1*109细胞/次，每个月一次，至少一次；北京肿瘤医院I期安全性临床试验招募27人中国癌症病人AAV携带CEA基因感染附载DC细胞，激活TCL；双臂：2-8*108细胞/次，8*108细胞/次；安全性：随访8个月，没有急性或者慢性副作用（继续随访）有效性：2例部分好转，1例稍微好转，9例稳定，其中6例的CEA指标下降；第二十三页，共二十八页。DC-CIK细胞免(Mian)疫技术抗原附载：多肽,肿瘤细胞裂解物,肿瘤细胞；效应细胞：CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞）特点：结合了DC附载的靶向性特异性和CIK的快速增殖,光谱杀瘤能(Neng)力；第二十四页，共二十八页。DC-CIK细(Xi)胞免疫技术NIH

clinicaltrials:12项临床试验治疗：鼻咽癌，胃癌，乳腺癌，胰腺癌，肝细胞(Bao)肝癌，食道癌，肾癌；LiliYang,etal.CancerImmunolImmunother(2013)62:65–73122例非小细胞肺癌36例腺癌，18例鳞癌第二十五页，共二十八页。DC-CIK细胞免(Mian)疫技术肾癌137例分成三(San)组：DC-CIK，TNF-α，对照组ZHANHai-lun，etal.ChineseMedicalJournal2012;125(21):3771-3777调节性T细胞明显下降五年生存率：100%，93.3%，88.9%第二十六页，共二十八页。谢(Xie)谢(Xie)！第二十七页，共二十八页。内容(Rong)总结肿瘤免疫治疗。预计到2015年我国肿瘤医院诊疗人次将达到21600万人次左右，住院人数将达到940万人左右。树突状细胞(DC):专职抗原提呈细胞，