胃癌新辅助免疫治疗获益人群的筛选2026

胃癌新辅助免疫治疗获益人群的筛选2026一系列临床研究证实，与单纯新辅助化疗相比，免疫治疗联合化疗可显著提高病理完全缓解率（pathologicalcompleteresponse，pCR）和主要病理学缓解率（majorpathologicalresponse，MPR）[1⁃3]。然而，关键Ⅲ期临床研究结果却显示出异质性。KEYNOTE⁃585研究显示，尽管帕博利珠单抗联合化疗显著提升了pCR，但无事件生存期（event⁃freesurvival，

EFS）的改善未达到预设的统计学显著性终点[4]。与之相对，MATTERHORN研究的最新结果则表明，度伐利尤单抗联合FLOT化疗方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛）不仅提高了pCR，还显著延长了EFS[2]。这种疗效的不均一性深刻揭示了胃癌的高度异质性，并突显了精准筛选免疫治疗优势人群的重要性。本文旨在结合最新研究证据，围绕胃癌新辅助免疫治疗的获益人群筛选的常见类型进行评述。一、错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI⁃H）错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（defectivemismatchrepair/microsatelliteinstability⁃high，dMMR/MSI⁃H）是目前公认的胃癌免疫治疗优势人群的预测生物标志物。文献报道，胃癌中dMMR/MSI⁃H的发生率介于2.6%~35.3%之间，且在早期胃癌中高于晚期胃癌[5]。研究显示，该类患者通常对传统化疗不敏感，甚至可能无法从中获益[6⁃7]。相比之下，免疫治疗在该群体中表现出显著疗效。在KEYNOTE⁃059（三线）、KEYNOTE⁃061（二线）和KEYNOTE⁃062（一线）三项临床研究中，帕博利珠单抗单药治疗dMMR/MSI⁃H晚期胃癌患者的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）达到46.7%~57.1%，中位总生存期（overallsurvival，OS）尚未达到[8]。在围手术期治疗领域，多项Ⅱ期研究取得了令人鼓舞的结果。我国多中心Ⅱ期研究NICE的队列C纳入16例局部晚期dMMR/MSI⁃H型胃癌或食管胃结合部癌患者，采用特瑞普利单抗联合CapeOX的围手术期方案，pCR与MPR分别达到80%和93.3%[9]。在“去化疗”策略的探索中，GERCORNEONIPIGAⅡ期研究采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫新辅助方案，在dMMR/MSI⁃H局部进展期胃癌或食管胃结合部癌患者中实现了58.6%的pCR率[10]；随后的INFINITY研究采用曲美木单抗联合度伐利尤单抗，也报告了相近的pCR率（60%）[11]。对这些研究的进一步汇总分析表明，新辅助免疫治疗能带来的深度病理缓解，尤其表现为高达85.7%的淋巴结阴性率（ypN0），且未发现术后ypT4期病灶，提示该策略可能成为临床高危（如cT4期或淋巴结阳性）患者的优选新辅助方案[12]。这些结果具有双重意义：一方面，支持了dMMR/MSI⁃H作为免疫治疗绝对优势人群的临床价值；另一方面，也为革新传统以化疗为核心的围手术期模式提供了初步证据，提示对该类患者采用免疫治疗为主导、甚至完全“去化疗”的策略具备可行性，且有望实现更优疗效。同时，较高的MPR率（78.6%）也为未来探索器官保留手术或非手术治疗策略提供了可能[12]。基于现有证据，目前国内外权威指南均推荐对初治胃癌患者进行MMR/MSI状态检测，并将其作为指导免疫治疗决策的重要依据。当前，该领域的研究正朝着更精准、更低毒的方向深入。本中心正在开展的NEOSUMMIT⁃05Ⅱ期临床研究，旨在评估信迪利单抗单药治疗局部进展期dMMR/MSI⁃H、PD⁃L1CPS≥10的胃癌或食管胃结合部癌患者的疗效与安全性，该研究采用单免策略，以期在保持疗效的同时进一步降低治疗相关不良反应。二、程序性死亡配体⁃1（PD⁃L1）表达程序性死亡配体⁃1（programmeddeathligand⁃1，PD⁃L1）是免疫检查点PD⁃1的主要配体，其在肿瘤细胞上的表达水平，直观反映了肿瘤利用该通路进行免疫逃逸的活跃程度。在晚期胃癌一线治疗中，PD⁃L1联合阳性评分（combinedpositivescore，CPS）的预测价值已通过CHECKMATE⁃649、KEYNOTE⁃859等大型Ⅲ期研究得到证实，PD⁃1抑制剂联合化疗的生存获益在CPS≥5或≥10的患者中尤为显著[13⁃14]。尽管PD⁃L1被视为晚期胃癌免疫治疗中具有预测价值的生物标志物，但是将其预测作用延伸至新辅助治疗场景却面临挑战。PANDA研究显示，PD⁃L1CPS（≥5或≥10）未能预测阿替利珠单抗联合化疗新辅助治疗的疗效[15]；KEYNOTE⁃585研究的亚组分析同样未能证明PD⁃L1阳性（CPS≥1或≥10）患者能在帕博利珠单抗联合化疗中获得EFS的显著改善[3]。另一方面，部分研究也观察到了与PD⁃L1表达相关的积极信号：DANTE研究结果显示，在PD⁃L1高表达患者中，阿替利珠单抗联合FLOT化疗比单纯化疗能诱导更明显的肿瘤退缩[16]；MATTERHORN研究的事后分析则提示，度伐利尤单抗联合FLOT方案带来的EFS获益趋势仅见于在PD⁃L1高表达亚组［肿瘤区域阳性评分（TAP）≥1%］中存在，而在低表达组中未观察到[2]。这种不一致性可能源于多重因素：包括不同临床研究采用的检测抗体、平台及评分标准（如CPS与TAP）存在差异；PD⁃L1表达本身具有时空异质性，单次活检标本可能无法代表肿瘤全貌；以及不同PD⁃1/PD⁃L1抑制剂药物间的潜在疗效差异。尽管《基于PD⁃L1蛋白表达水平的胃癌免疫治疗专家共识（2023年版）》提出，对于PD⁃L1CPS≥5的患者可考虑在术前采用化疗联合PD⁃1单抗的治疗方案[17]。但该推荐证据等级极低，推荐级别弱。这反映了当前PD⁃L1在预测新辅助免疫治疗pCR率及EFS等关键终点的效能仍不明确。目前探索HLX⁃10（PD⁃1抑制剂）联合SOX化疗用于CPS≥5患者新辅助治疗的Ⅲ期、多中心、随机对照临床研究正在进行中，期待其最终结果。未来的方向在于PD⁃L1检测流程的全面标准化，并探索将PD⁃L1表达与其他标志物相结合以构建更精准的预测模型。三、肿瘤突变负荷（TMB）肿瘤突变负荷（tumormutationalburden，TMB）作为量化肿瘤基因组体细胞突变总数的指标，是一种具有前景的免疫治疗疗效预测生物标志物。其理论基础在于，高TMB肿瘤可能产生大量新抗原，从而更易被T细胞识别，进而增强对ICI的治疗反应[18]。KEYNOTE⁃061试验的探索性分析表明，经FoundationOneCDx测定的TMB与帕博利珠单抗治疗的临床结局呈正相关，而与紫杉醇化疗无关，且这一关联在排除MSI⁃H患者后依然存在[19]。在新辅助治疗领域，TMB的预测价值也初步显现。在局部进展期胃癌或食管胃结合部癌的Ⅱ期单臂试验Neo⁃PLANET中，新辅助卡瑞利珠单抗联合同步放化疗的pCR率达33.3%。通过全外显子组测序分析发现，治疗前肿瘤TMB≥中位水平（4.04Muts/Mb）的患者，其pCR显著高于TMB较低的患者[20]。另一项前瞻性Ⅱ期研究探索了卡瑞利珠单抗、阿帕替尼联合化疗（S⁃1±奥沙利铂）用于胃癌或食管胃结合部癌新辅助或转化治疗的疗效，结果显示，达到MPR的患者基线TMB及新抗原负荷（tumorneoantigenburden，TNB）显著更高，且携带RREB1、SSPO等高频基因突变[21]。治疗后，整体患者的TMB和TNB显著下降，提示TMB动态变化可反映治疗诱导的免疫压力。然而，当排除MSI⁃H患者后，MPR与非MPR组间的TMB差异则不再具有统计学意义，说明TMB作为独立预测标志物的价值可能受MSI状态等因素影响。目前，TMB的临床广泛应用仍面临挑战，关键原因在于其检测与判读尚未标准化，包括测序平台、检测基因范围、生物信息学流程以及最重要的高TMB阈值界定均不统一，这在一定程度上限制了其临床转化与应用。四、EB病毒阳性EB病毒相关胃癌（Epstein⁃Barrvirus⁃associatedgastriccancer，EBVaGC）是TCGA分子分型中一种独特的亚型，占全部胃癌的8%~10%[22]。该亚型以基因组高频甲基化为特征，并具有富含T细胞和B细胞浸润的免疫炎性微环境，从机制上提示其对ICI治疗可能具有较高敏感性[22⁃24]。此外，EBV感染与肿瘤内CD8+T细胞浸润增多及PD⁃L1表达上调相关，这进一步支持将EBV作为ICI治疗的潜在生物标志物[25]。回顾性小样本分析显示，EBV阳性晚期胃癌接受PD⁃1抑制剂治疗后ORR达到100%[26]。目前尚缺乏大规模前瞻性围手术期数据。一项专门针对EBV阳性胃癌或食管胃结合部癌的免疫治疗临床试验（NCT04202601）正在进行，其结果值得期待。综上所述，尽管胃癌新辅助免疫治疗前景广阔，但优势获益人群的筛选体系亟待完善。目前临床依赖的dMMR/MSI⁃H、PD⁃