【《经皮给药概述》2200字】

经皮给药概述1.1皮肤结构皮肤是人体最大的器官，成人皮肤的面积可达1.5~1.0m2ADDINNE.Ref.{0A2856D7-8AF2-4F2E-8D41-D60F46A43EF8}[28]，具有保护人体免受外界环境有害物质的侵袭，参与人体体温调节，作为感觉器官接受外界刺激的功能，是人体的第一道防线。皮肤由表皮，真皮和皮下组织组成，与此同时，皮肤中还存在一些附属器，如汗腺，毛囊和皮脂腺等ADDINNE.Ref.{1D663266-FACF-467A-B61A-2D4634193F91}[29]，皮肤解剖结构如Fig.1所示。Fig.1Thesructureoftheskin角质层作为皮肤生理结构的最外层，是由10~20层扁平的已经死亡的角质细胞组成，其细胞核和细胞器已经完全消失。角质层的厚度介于10~400μm之间，具体厚度主要取决于所在的部位，比如手掌脚掌等与物体接触摩擦较多的部位相对会更厚一点。角质层的细胞一直处于动态更新的过程中，随着最外层的死亡的角质细胞脱落同时，基底细胞会不断增殖分化，形成棘细胞，并继续向外移动分化成颗粒细胞，最后形成新的角质细胞，这个过程大约为28天。在角质层的角质细胞之间，存在大量的脂质，而这些脂质就相当于“泥浆”，角质细胞作为“砖”，这些脂质使角质细胞紧密连接在一起，形成了“砖-墙结构”，作为人体重要的天然屏障ADDINNE.Ref.{7C772AAB-0624-4496-9A77-13F0EDD6322B}[32]。真皮层主要由弹力纤维，胶原纤维，细胞成分以及胞外基质构成。弹力纤维具有回缩性，可以防止皮肤过度伸展；胶原纤维较细，其作用是维持皮肤的张力。大量的弹力纤维与胶原纤维交织在基质之中，使得真皮层坚韧且富有弹性，保护保护组织和器官免受机械性伤害，同时进一步增强表皮的屏障作用。1.2药物经皮吸收途径药物透皮吸收途径主要分为三类，细胞间途径，细胞内途径以及经由毛囊、汗腺等的附属器途径。药物通过细胞间途径和细胞内途径吸收，均可以经过角质层到达活性表皮层，由活性表皮层进入真皮层。细胞内途径路径较短，但是药物需要跨越多种不同的环境，经过多次亲水/亲油的分配过程，所以并不是药物透皮吸收的主要途径。细胞间途径是药物通过被动扩散的方式，顺浓度差通过角质细胞间的类脂形成的双分子层，这是角质层唯一的连续相，相较于细胞内途径无需跨膜，且角质细胞间脂质结构更为疏松，所以虽然路径较长，但仍是一些小分子药物吸收的主要途径ADDINNE.Ref.{19D88C0D-7E2D-408D-B533-FD2DAE66EEEC}[33]。附属器途径是指药物绕过角质层的“砖-墙结构”，直接通过毛囊、汗腺和皮脂腺不经过活性表皮层，进而直接吸收进入真皮。有研究表明，药物开始渗透时，首先通过附属器途径进入真皮，一些大分子药物和离子型药物因为无法穿过角质层的脂质，也会通过附属器途径进入。有研究表明，毛囊等附属器的深层部分与角质层相比更薄易于穿透，但因为毛囊、汗腺和皮脂腺仅占皮肤的总表面积的0.1%，因此也不是药物的主要吸收途径。Fig.2Drugpermeationpathway1.3皮肤促渗方法皮肤作为人体的第一道屏障，使人体免受外界的侵害，其角质层的“砖-墙结构”使得皮肤坚韧，难以通过，当需要进行皮肤疾病治疗或者通过皮肤进行全身给药时，药物的有效渗透成为难题，如何安全有效的提高药物的经皮渗透量现如今仍是一个挑战。现促进药物经皮渗透的方法有化学方法、物理学方法和药剂学方法3种。物理学方法：近年来，随着新技术以及新设备的飞速发展，通过物理技术增进透皮吸收的手段越来越多的得到应用。例如目前比较热门的微针技术，通过数百根微米级的由金属或者聚合物制备而成的微针贴于皮肤，穿透角质层，从而达到将药物递送至皮下或者全身。微针同时具有注射和透皮给药的双重优点，但是微针的工业化大生产、载药量，制备过程中药物的稳定性以及其针头的安全性等仍存在很多问题ADDINNE.Ref.{379DE0B7-7684-4FD6-9E4D-0EC1F20AC3CF}[34]。其次是离子导入技术，通过人体可接受的电流促进离子型药物，或者带电微粒穿过皮肤屏障达到给药部位ADDINNE.Ref.{980B268D-1670-42D5-BB98-B01CDB233D32}[35]。这是一种非侵入型的促渗方式，但是临床面临缺乏便携，易于使用的装置，以及不同疾病，不同药物的电流强度时间等缺乏标准等问题。此外还有超声导入技术，通过超声波促进药物分子透皮；其他还有激光技术，电致孔技术，热穿孔技术以及磁场导入等等。化学方法：化学促渗的方法主要是使用促渗剂，促渗剂可以渗透到角质层，并与其成分相互作用，暂时降低皮肤渗透屏障，而不会对细胞造成显著损伤，从而促进药物渗透进皮肤。理想的促渗剂应该是理化性质稳定，对皮肤无毒无刺激且不致敏，同时它的作用应该是可逆的，当其从皮肤上移除后，皮肤的屏障功能需快速且完全恢复，屏障功能正常运行，最后，促渗剂与药物之前应该不产生相互作用，影响药物的药理作用的发挥ADDINNE.Ref.{70D2B0E5-6CA6-4FE8-BAC6-581F6B9912A1}[36]。常用的透皮促渗剂有二甲亚砜类，醇类化合物，氮酮类化合物，表面活性剂以及挥发油萜烯类等等ADDINNE.Ref.{5E58CD8F-717B-4FD5-A559-FF7882DB0176}[29]，现常用于经皮给药系统或者商业用化妆品领域只包含一些众所周知的促渗剂，如乙醇，丙二醇，油酸，肉豆蔻酸异丙酯等等，如Fig.3所示ADDINNE.Ref.{1368EE8A-5755-45C0-8442-29C27BB04840}[37]。现阶段促渗剂的不足之处主要体现在促渗效率不高且仍有低刺激性，但高效促渗剂具有较明显的毒性和刺激性，同时促渗剂的促渗效应难以预测，往往具有药物特异性，同时在动物和人体上具有不统一性，大多数的促渗剂具有复杂的浓度依赖效应。但相比于物理学方法成本更低，更适合大规模生产，从患者角度来说，没有侵入性，无需设备更为方便和可接受。然而安全有效无毒无刺激的促渗剂仍有待进步一步探索ADDINNE.Ref.{200DF318-3A72-468A-A2AE-1674B5892A07}[38-40]。Fig.3Examplesofenhancersintransdermaldrugdelivery药剂学方法：通过制剂技术，将药物制备成微米或者纳米体系，改变药物的物理特性，从而促进药物的透皮吸收，如制备成纳米晶体，脂质胶体分散系统，纳米乳液以及纳米粒等等。通过纳米技术将药物制备成纳米级或者包裹在纳米载体中，可以更好地促进药物透过的同时，可以提高药