骨-肌少综合征的研究进展及治疗策略2026

骨-肌少综合征的研究进展及治疗策略2026近年来，由于人口老龄化不断发展，老年骨质疏松和肌少症这两种常见退行性疾病对老年人健康和生活质量的影响日益显著并受到广泛关注，二者可共同出现，形成临床常见的“骨-肌少综合征”，加重个人负担并增加老年人跌倒、骨折乃至死亡的风险［1］。研究表明，老年人患骨质疏松和肌少症的情况随年龄增长、激素水平变化（如雌激素减少）以及营养状况等因素而发生变化且存在性别差异［2］。本文综述骨-肌少综合征在全球和地区的流行病学特点，分析人口学、生活方式以及共病等影响因素，着重探讨衰老时骨骼和肌肉的双向互动及骨骼-肌肉微环境里各类因子的重要作用，在治疗策略方面，依据最新的临床研究成果，详细阐述营养干预和运动疗法等循证治疗方案在临床上的应用成效，以给临床医生提供科学、实用又有效的管理策略来改善患者的预后情况。一、骨-肌少综合征的流行病学及影响因素1.全球及地区流行病学特征：老年人群的一项荟萃分析表明，肌少症患者患骨质疏松的风险大幅增加，且不同地理区域间的关联呈现异质性，亚洲人群风险最高，超出欧美人群［3-4］。但具体差异可能受遗传背景、生活方式、营养状况等诸多因素影响。需要注意的是，住在社区的老年人比住院和门诊的患者更易感，在相同地区的不同人群中也呈现更高的易感性，如已知或者疑似有骨质疏松的老年住院患者这一特定群体，其低骨密度患病率达76%、肌少症患病率为9%，而90%的肌少症患者还伴发骨-肌少综合征［5］。这突显出在肌少症患者中筛查骨质疏松症的重要性。另外，在血液透析患者当中，骨-肌少综合征患病率达到22.9%，且与更高的全因死亡率以及骨折风险相关联［6］。这些数据共同勾勒出了骨-肌少综合征随年龄增长和健康状况变差的流行病学情形。2.主要影响因素分析：生活方式因素是骨-肌少综合征可干预的重要环节，其中，运动减少、营养不良是两个主要的可改变因素［7］。长期缺乏运动尤其是减少承重和抗阻活动会使骨骼和肌肉受到的机械刺激被削弱，从而造成废用性萎缩，研究表明心血管风险患者若能减少持续久坐的时间，则其副交感神经活性将会得到增加，可能对改善肌肉流失有着积极的作用［8］。在营养方面，肌肉蛋白质的合成直接受蛋白质摄入量的影响，维生素D以及钙的缺乏会对骨骼健康造成损害，其他营养因素如血清尿酸水平也被发现与肌肉骨骼疾病具备临床关联，其机制涵盖氧化应激以及炎症反应［9］。此外，吸烟等不良习惯也是重要的危险因素。慢性疾病状态是另一项极为关键的因素，会致使患病风险大幅攀升，例如代谢综合征（MetS）是一种具有多种代谢紊乱特征的疾病，其与骨骼肌肉健康密切相关［10］。非酒精性脂肪肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）与骨质疏松以及肌少症存在联系，而胰岛素抵抗被视作连接这些疾病的其中一种核心机制［11］。此外，轻度自主皮质醇分泌（mildautonomouscortisolsecretion，MACS）属于一种亚临床库欣综合征，其与骨质疏松、肌少症等多种不良结局存在关联［12］。这些慢性疾病所共有的炎症状态以及激素失调，构建起骨-肌少综合征发展的共同病理生理基础。二、骨-肌少综合征的发病机制1.衰老相关的生物学改变：骨-肌少综合征核心发病因素是衰老，其生物学改变包含细胞、线粒体以及内分泌系统的多重退化情况。首先，细胞衰老会使肌肉卫星细胞与成骨细胞功能大幅降低且修复再生能力变弱，并且研究显示衰老时肌肉功能会受损，但肌肉卫星细胞增殖分化能力受损以及由此造成的肌纤维再生障碍具体机制尚不清楚。其次，线粒体功能障碍和氧化应激加剧，线粒体功能异常会影响肌肉和骨骼健康，但线粒体功能异常致使ATP生成减少以及活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）堆积的机制尚不十分明确［13］。另外，衰老过程中内分泌系统变化较为明显，如生长激素/胰岛素样生长因子-1（growthhormone，GH/insulin-likegrowthfactor1，IGF-1）轴功能衰退、睾酮和雌激素等性激素水平下降都会直接影响肌肉和骨骼的代谢平衡，尽管雌激素减少会加快骨吸收使骨密度降低，但是它对肌肉质量存在的具体影响还存在争议，且目前没有确切证据显示其是通过抑制肌肉蛋白合成而引发肌少症［14］，这些与衰老相关的生物学改变共同构成骨-肌少综合征的病理基础。2.骨骼-肌肉相互作用机制：骨骼与肌肉之间相互作用是“骨-肌少综合征”发病中的关键角色，首先重要机制之一是机械耦联作用的减弱，由于肌肉收缩力降低致使骨骼所承受的机械负荷随之减少，进而对骨形成产生抑制作用。其次组织退化进一步加剧了旁分泌和内分泌信号异常，在正常情形之下肌肉所分泌的肌动蛋白例如鸢尾素（Irisin）以及骨骼所分泌的骨动蛋白如osteocalcin，彼此之间相互予以调节以此来维系代谢平衡，然而在骨-肌少综合征当中此类平衡遭到了打破，当前的研究尚未涵盖Irisin水平和成骨细胞活性的关系，其相关的机制仍需更深入的探究。3.骨骼-肌肉微环境改变：骨-肌少综合征的发病与骨骼-肌肉微环境的慢性病理改变紧密相连，首先慢性低度炎症状态是核心特征之一，有一些资料报道，促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α等）的水平升高直接抑制肌肉蛋白合成以及骨形成［13］。其次微循环障碍导致组织灌注不足，营养和氧供应不足，衰老导致骨骼肌与骨的毛细血管密度大幅降低，更进一步加剧了组织缺氧以及代谢废物堆积导致恶性循环。另外，神经肌肉接头退化也是另一关键机制，运动神经元功能衰退致使肌肉失去神经支配，加快肌纤维萎缩以及力量丧失，老年个体运动神经元存活率降低，神经肌肉传递效率下降直接影响肌肉收缩功能，这些复杂的骨-肌少综合征病理网络是由多种微环境改变共同构成的，为治疗策略的制定提供了重要的靶点。三、骨-肌少综合征的治疗策略1.营养干预：营养干预在骨-肌少综合征治疗中占有重要的地位，很多临床研究表明蛋白质补充、维生素D以及抗氧化营养素对改善肌肉量和骨代谢有作用［15］。研究显示，那些具备合成/抗分解代谢、抗氧化以及抗炎特性的营养素能有效改善年龄相关的病理状况［15］。例如，维生素D在骨骼肌生理学里起着至关重要的作用，因为血清25-OH维生素D水平降低与肌肉力量减弱、身体功能下降以及肌肉减少症患病率上升有关［16］。同时蛋白质的摄入量，尤其是亮氨酸和其他氨基酸的摄入，对推动肌肉蛋白质合成以及维护肌肉健康极为重要［17］。有项关于老年女性肌少症患者的研究表明，把蛋白质摄入量从正常的（0.8g·kg-1·d-1）提高到适度高的1.2g·kg-1·d-1，能很好地改进肌肉的质量构成与功能［18］。而且钙，维生素K，维生素C、E等抗氧化剂以及多不饱和脂肪酸等营养素也被证明对保持骨骼和肌肉健康有益［15］。它们通过调节钙稳态、线粒体功能、氧化应激以及炎症信号等渠道共同影响肌肉-骨骼轴［16］，所以综合性营养干预合并充足蛋白质、维生素D、钙补充以及其他微量营养素摄入是管理骨-肌少综合征的关键策略［19-20］。运动疗法：运动疗法是一种重要的非药物干预手段，在骨质疏松肌少症的治疗中具有潜在价值，但其相关机制和治疗优势仍有待进一步阐明［21］。骨骼与肌肉是典型的机械敏感性组织，骨细胞感知到运动所施加的机械负荷，经由诸如Wnt/β-catenin、MAPK等一系列机械转导通路将其转化成生化信号进而刺激成骨细胞活性同时抑制骨吸收［22］。这种以“特异性”和“渐进性超负荷”原则为基础的运动刺激，是维持以及增强骨密度肌肉质量与力量的基础［23］。研究显示抗阻训练可有效提升或保持老年骨-肌少综合征患者的肌肉质量力量与质量，且能提高腰椎骨密度或者维持髋部骨密度［24］。另外运动可以推动有益肌因子的释放，从代谢以及内分泌的角度共同优化骨骼肌的健康状况［25］，所以运动疗法被当作干预骨-肌少综合征的关键策略。3.靶向分子治疗与基因治疗：分子生物学和基因编辑技术取得突破性进展，使得靶向治疗和基因干预有了全新思路，并给这一复杂疾病提供了解决办法［26-27］。在分子机制方面，有新研究表明细胞衰老和表观遗传失调是推动骨-肌少综合征的关键因素，骨细胞衰老后会以衰老相关分泌表型（senescence-associatedsecretoryphenotype，SASP）的方式释放如IL-6、TNF-α这样的促炎因子，以及基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）这类基质降解酶，这既毁坏骨完整性也促使肌肉萎缩。同时，如Runt相关转录因子2（Runt-relatedtranscriptionfactor2，RUNX2）基因DNA超甲基化、肌源性分化1（myogenicdifferentiation1，MYOD1）组蛋白去乙酰化以及miR-133、miR-214等非编码RNA失调，这种表观遗传变化把肌肉骨骼组织固定在退行状态［28］。这些发现让开发靶向治疗有了重要分子靶点，比如干预肌肉生长抑制素（myostatin）和IGF-1信号通路就是一种策略［29］。同时，动物模型研究表明过表达keratocan蛋白能通过PI3K/AKT/mTOR通路促进骨骼肌发育和快肌纤维合成进而改善肌肉质量，但基因编辑技术在其中的应用还需要进一步摸索［30］。基因治疗方面最近也有新进展，成簇规律间隔短回文重复序列及相关蛋白9（clusteredregularlyinterspacedshortpalindromicrepeats-associatedprotein9，CRISPR-Cas9）的基因组编辑技术由于其高精度、低成本与高效率这些特点，在多种疾病的治疗研究里成了重要工具，不过它在骨-肌少综合征里的应用还需要深入探究［26］。碱基编辑和引物编辑技术改进后能在不造成DNA双链断裂时修改特定核苷酸，这使治疗安全性的有了显著的提升［27］。也有一部分研究表明，来源于间充质干细胞的细胞外囊泡（extracellularvesicles，EVs）在动物临床前模型中能完全逆转肌少症和骨质疏松的作用，如调节神经系统、肌肉系统和骨骼系统之间的作用，此方面的研究有待深入。人工智能辅助的多组学分析让治疗靶点的发现更快，例如整合转录组和蛋白质组数据就能鉴定出PDIA5、TUBB1这些关键基因以及它们的相互作用网络［31］。未来的研究要致力发展骨-肌的保护剂靶标、双靶标疗法，比如抗凋亡类（senolytics）、表观遗传学抑制剂类药物，如BET类化合物等（由AIDS产生），进一步考虑个体化治疗，为骨-肌少综合征患者想出合适的治疗策略［28］。4.干细胞治疗：间充质干细胞（mesenchymalstemcells，MSCs）凭借其多向分化潜能以及旁分泌作用，成为了骨-肌少综合征治疗方面的研究热点，研究表明MSCs可分化成成骨细胞并借由分泌多种细胞因子以及外泌体来调控肌肉微环境以推动修复，然而其自然分化成肌细胞的能力缺乏证据支撑［32］。动物研究证明来源于人脐带的MSCs（humanumbilicalcord-derivedMSCs，hUC-MSCs），能极大地提升衰老小鼠模型的肌肉质量与功能，其中的机制涵盖激活卫星细胞强化自噬以及抑制细胞衰老［33］。另外MSCs具备免疫调节特性可以减轻肌肉组织里的慢性炎症，这对改良肌少症患者肌肉功能极为关键［34］。肌肉来源干细胞（muscle-derivedstemcells，MDSCs）和卫星细胞（satellitecells，SCs）在肌肉再生领域具备独特优势，卫星细胞作为骨骼肌当中的成体干细胞，在维系肌肉稳态以及损伤修复方面发挥着核心作用，研究发现在衰老进程里卫星细胞的数量以及功能大幅度降低，这与肌少症的发生密切相关［35］。5.药物治疗：在药物治疗方面，目前仍欠缺专门被批准用于“骨-肌少综合征”这个复合疾病的药物，临床上大多依据针对两种疾病各自治疗的药物来组合或者进行探索性运用［36］抗骨质疏松药物［如双膦酸盐、地舒单抗（denosumab）］有一定程度的肌肉保护作用，并且有项前瞻性研究表明，接受地舒单抗治疗的患者，其相对骨骼肌指数呈积极改善态势，这表明它或许具备抗骨吸收以及增强肌力的双重功效［37］。肌肉生长抑制素（myostatin）抗体药物如stamulumab已完成Ⅱ期临床试验，myostatin是肌肉生长的负调控因子，且它的抑制作用以及对肌肉质量和力量的影响已被明确证实［38］。需要注意的是，在人体试验中联合阻断myostatin和activinA显示出协同效应，能显著增加肌肉体积从而给开发双靶点疗法提供依据［39］。但是上述药物引发包括药物性肝损伤、心肌炎、肌腱病变等其它不良事件的几率可能较大，需要严格监测［40］。肌少症的重要病理特征之一是衰老细胞积累，衰老细胞分泌的促炎因子如IL-6、TNF-α会加重肌肉萎缩［41］。而抗衰老药物（senolytics）能清除衰老细胞以改善肌肉功能，成为肌少症治疗新药之一。肠道微生物借由“肠-骨-肌轴”对全身代谢产生影响，其出现紊乱与慢性低度炎症、胰岛素抵抗联系紧密［42］。而像后生元制剂KLP_KM2等这类肠道菌群调节剂可减少肌肉萎缩标志物肌肉萎缩F-box蛋白/Atrogin-1（muscleatrophyF-box/Atrogin-1，MAFbx/Atrogin-1）、肌肉环指蛋白1（uscleRING-fingerprotein1，MuRF1）的表达，是治疗骨、肌少综合征的新医药选择，未来的深入研究及临床实