全球抗击碳青霉烯耐药性鲍曼不动杆菌感染的策略2026

全球抗击碳青霉烯耐药性鲍曼不动杆菌感染的策略20262026年2月，《微生物发病机制》（MicrobialPathogenesis）发表了题为《Globalstrategiestofightcarbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii(CRAB)infections》的研究。碳青霉烯耐药性鲍曼不动杆菌（CRAB）是临床重症科室高发的难治性耐药菌，致死率高且治疗手段有限，该研究系统整合了CRAB的全球流行病学特征、耐药机制、诊断技术、治疗方案及全球防控策略，为临床医生与临床药师的诊疗实践、院感防控提供了全面且前沿的参考，极具研读价值。摘要碳青霉烯耐药性鲍曼不动杆菌（CRAB）已成为一种极具威胁的医院获得性致病菌，在重症监护室中尤为高发，可引发严重感染，导致患者住院时间延长、治疗选择受限且死亡率居高不下。本综述综合分析了CRAB的全球流行病学特征、介导碳青霉烯耐药的分子机制，以及对抗菌药物异质性耐药的临床重要性——该特性是导致诊断失败和治疗效果不佳的重要原因。本文重点介绍了诊断技术的最新进展，包括全基因组测序、数字聚合酶链反应（PCR）和基于成簇的规律间隔的短回文重复序列（CRISPR）的检测平台，这些技术能够快速识别耐药决定簇，并检测出传统药敏试验中常被忽视的异质性耐药亚群。研究对当前的治疗策略进行了严格评估，重点阐述了优化的抗菌药物联合方案和新型抗菌药物（如舒巴坦度洛巴坦、头孢德罗），同时介绍了噬菌体疗法、抗菌肽模拟物和免疫调节辅助治疗等替代方案。此外，综述还强调了感染预防与控制措施、抗菌药物管理计划，以及协调的全球监测举措在高负担医疗环境中遏制CRAB传播的重要性。综合现有证据表明，有效控制CRAB感染需要多学科、多模式的策略，整合精准的诊断方法、可持续的治疗干预措施和完善的公共卫生政策，以缓解这一重点致病菌带来的日益严峻的全球影响。研究亮点碳青霉烯耐药性鲍曼不动杆菌（CRAB）感染是全球卫生威胁，在医疗环境中尤为突出对抗菌药物的异质性耐药增加了CRAB诊断和治疗的复杂性全球防控CRAB传播的策略包括实施精准的诊断方法全球防控CRAB传播的策略包括应用新型的治疗手段全球防控CRAB传播的策略包括制定完善的政策措施图示摘要（图示摘要需以简明的图示形式总结文章内容，最大规格：5×13厘米）核心耐药机制：外排泵过表达、对青霉素结合蛋白（PBPs）的亲和力降低，高流行率与高影响性世界卫生组织（WHO）举措：弗莱明基金、投入医疗感染控制方案、人员培训、同一健康策略抗击CRAB的策略：现有及新型诊断技术、治疗/抗菌药物药敏试验、聚合酶链反应（PCR）、全基因组测序、宏基因组学、成簇的规律间隔的短回文重复序列-成簇的规律间隔的短回文重复序列相关蛋白（CRISPR-CAS）引言抗菌药物耐药性（AMR）已成为日益严峻的全球卫生危机，严重威胁现有治疗干预措施的疗效，阻碍医疗领域的发展。在引发该危机的致病菌中，鲍曼不动杆菌是一种革兰氏阴性机会致病菌，其能在恶劣环境中存活，并通过固有或外源性获得抗菌药物耐药性特征快速产生多重耐药性（MDR），这一特性使其备受关注。尤为令人担忧的是，碳青霉烯耐药性鲍曼不动杆菌（CRAB）的出现和全球传播，对医疗环境中的危重患者构成了严重威胁。碳青霉烯类药物属于β-内酰胺类抗菌药物，具有典型的β-内酰胺环（图1A），但与青霉素（图1B）存在差异：其β-内酰胺环1位的硫原子被一个碳原子取代，且5元噻唑啉环的2位和3位碳原子间存在双键。碳青霉烯类药物对需氧革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及厌氧菌均具有抗菌活性，在种类繁多的β-内酰胺类药物中，碳青霉烯类是抗菌谱最广、抗菌活性最强的药物之一，因此常被用作“最后一道防线”的抗菌药物。1976年，首次从卡特利链霉菌中发现了碳青霉烯类抗菌药物，此后通过化学优化研发出了多种该类药物，其中美罗培南（图1C）、厄他培南（图1D）、亚胺培南/西司他丁、多利培南、比阿培南、替比培南均已在全球不同地区获批临床使用，美罗培南、厄他培南和多利培南目前被认为是抗菌活性最强的碳青霉烯类药物。图1：β-内酰胺环（A）、青霉素G（B）、美罗培南（C）、厄他培南（D）的半结构式。

所有碳青霉烯类药物均通过不可逆抑制青霉素结合蛋白（PBPs），阻碍肽聚糖的转肽作用，进而导致细菌细胞裂解，因此该类药物被归为杀菌药。但此类药物的生物利用度较低，多数需要通过静脉注射给药。碳青霉烯类药物因抗菌谱广、临床疗效高，被广泛用作治疗多重耐药菌感染的最后一道防线抗菌药物。然而，该类药物的广泛误用和过度使用（尤其是在重症监护室）产生了强烈的选择压力，加速了产碳青霉烯酶菌株的出现和传播，鲍曼不动杆菌便是其中典型代表。这些耐药菌株不仅对碳青霉烯类药物产生交叉耐药，还对氨基糖苷类、氟喹诺酮类、多黏菌素类等其他主要抗菌药物类别耐药[1,2]。鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物产生耐药的分子机制复杂且多因素，包括产生安布勒A、B、D类β-内酰胺酶、孔蛋白缺失导致外膜通透性降低、多重药物外排泵过表达，以及青霉素结合蛋白（PBPs）的结构改变[3,4]。因此，CRAB已成为全球重要的卫生威胁，可引发呼吸机相关性肺炎（VAP）、血流感染、伤口感染等严重的医院获得性感染，在危重患者中尤为常见[5,6]。该菌具有极强的环境存活能力，可在医疗设备和医院表面长期存活，且能快速获得耐药决定簇，这些特性使其在全球范围内快速传播，导致发病率和死亡率不断上升[7-11]。鉴于其对临床和公共卫生的重大影响，世界卫生组织（WHO）将CRAB列为重点优先致病菌，强调亟需改进诊断方法、研发有效的治疗策略并加强感染控制措施[12,13]。CRAB造成的临床影响极其严重，由其引发的呼吸机相关性肺炎、血流感染、伤口感染等疾病，会导致患者住院时间延长、治疗成本增加，且死亡率极高——危重患者的死亡率常超过40%[5,12]。此外，异质性耐药现象的存在（同一菌株内的细菌亚群表现出不同程度的耐药性），进一步增加了诊断和治疗的难度。其中，黏菌素异质性耐药尤为值得关注，因为该亚群在选择压力下可快速进化为完全耐药表型，进而导致治疗失败[14,15]。CRAB的全球流行率存在显著的地域差异，南欧、东南亚和拉丁美洲为高度流行区，耐药率常超过50%[16,17]；而瑞典、挪威等拥有完善抗菌药物管理和监测计划的国家，其流行率则显著较低[18]。尽管存在地域差异，但CRAB的流行率呈明显上升趋势，亟需国际社会的高度关注和协同应对。鉴于CRAB耐药机制的复杂性和现有治疗方案的局限性，研发新型诊断技术、治疗药物和预防策略迫在眉睫。近年来的研究进展包括用于精准定位耐药基因的下一代测序技术、新型抗菌药物联合方案、噬菌体疗法以及免疫调节辅助治疗等[19-22]。此外，全球举措致力于推动创新、支持数据共享，并提升低收入和中等收入国家的研究能力[23,24]。本综述全面探讨了鲍曼不动杆菌介导碳青霉烯耐药的分子机制、异质性耐药的临床意义、新兴的诊断和治疗方法，以及旨在缓解CRAB传播和影响的全球政策措施。整合微生物学、临床医学、公共卫生和国际合作的同一健康策略，将是应对这一日益严峻威胁的关键。近年来关于CRAB的综述多聚焦于耐药机制和治疗方案，例如Shields等人（2023年）重点阐述了不断发展的抗菌治疗和β-内酰胺酶抑制剂，Kyriakidis等人（2021年）总结了CRAB的全球流行病学特征和耐药决定簇，Ardebili等人（2023年）关注联合治疗和新型抗菌药物，Moubareck与Halat（2020年）详细分析了分子耐药途径和传播机制。与之不同，本综述从多学科角度进行整合分析，将异质性耐药导致的诊断失败、先进的分子诊断技术、全球政策框架与新兴治疗手段相结合。通过综合分析异质性耐药检测、精准诊断和契合同一健康理念的防控策略，本研究突破了以机制或药物为核心的研究视角，提出了CRAB防控和临床管理的协同框架。研究方法本综述的撰写基于斯高帕斯数据库（SCOPUS）、科学网（WebofScience）、公共医学中心数据库（PubMed）、医学索引数据库（Medline）、印度大学教育资助委员会认可期刊（UGC-CARE），以及谷歌学术中的相关研究成果、学位论文和资料。以“碳青霉烯耐药”为关键词检索共获得24349篇文献，聚焦碳青霉烯耐药性鲍曼不动杆菌后筛选出4840篇文献进行进一步分析；排除2536篇相关性较低或无相关性的文献，剩余2304篇，这些文献主要涉及耐药机制、流行率与影响、防控策略和同一健康策略。因缺乏完整全文，进一步排除1804篇文献，保留500篇高度相关的全文文献；又因信息重叠和冗余排除394篇，最终本综述纳入106篇聚焦CRAB联合治疗的文献（图2）。图2：本综述纳入文献的方法学流程图（排除与纳入标准）。结果1碳青霉烯耐药性鲍曼不动杆菌的全球流行病学特征与传播碳青霉烯耐药性鲍曼不动杆菌（CRAB）具有极强的基因可塑性、环境存活能力，且能通过水平基因转移快速获得耐药决定簇[25]，已成为全球公共卫生的主要关注点，在医疗环境中尤为突出[16]。世界卫生组织的相关研究强调了CRAB带来的全球疾病负担，指出鲍曼不动杆菌是导致全球抗菌药物耐药相关发病率和死亡率升高的重要致病菌[26]。近期的荟萃分析全面阐述了CRAB的地理分布和时间趋势，发现其流行率存在显著的地域异质性。CRAB在多个地区呈高度流行状态（图3），东南亚、南欧和拉丁美洲尤为显著，耐药率常超过50%[27-40]。南欧的CRAB流行率极高，希腊的耐药率接近99%，且大量呼吸机相关性肺炎病例对黏菌素耐药，意大利和西班牙也面临着严重的CRAB感染负担[41]。与之相反，瑞典、挪威等北欧国家的CRAB流行率持续较低（＜5%），这主要得益于严格的感染控制措施和完善的抗菌药物管理计划[18]。亚洲地区的CRAB流行率差异显著，东南亚的医院获得性CRAB感染率高达80%[17]，而日本和韩国的流行率相对较低，但仍令人担忧，约为10%~20%[17]。中国的早期队列研究显示，其耐药率高得惊人，21世纪初高达97.7%的分离株携带blaOXA-23碳青霉烯酶基因[42]。拉丁美洲的CRAB发病率也呈上升趋势，主要由产OXA-23酶的菌株引发，且OXA-72和NDM-1变异株的出现进一步加剧了耐药模式的复杂性[43,44]。美国通过持续的感染预防措施，整体保持较低的CRAB流行率，但在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行期间，其流行率出现短暂上升，这也凸显了医疗体系在压力下的脆弱性[45]。中东和北非地区部分国家的CRAB流行率超过60%~90%，医疗体系混乱、武装冲突和抗菌药物的广泛误用加剧了这一问题[46,47]；而南非的流行率中等，约为31%~33%[48]。CRAB流行率存在显著的地域和时间差异（图3），这强调了亟需加强全球监测、制定因地制宜的感染控制策略，并实施个性化的抗菌药物管理干预措施，以遏制CRAB的持续传播。图3：展示CRAB首例感染出现地区、全球传播情况及相对流行率的世界地图。深红色代表极高流行率（60%~100%）；红色代表高流行率（40%~59%）；橙色代表中等流行率（20%~39%）；深黄色代表低流行率（0%~19%）；无标注区域为数据未获取。2鲍曼不动杆菌介导碳青霉烯耐药的分子机制（图4）图4：鲍曼不动杆菌介导碳青霉烯耐药的分子机制。最主要的机制是产生多种（通常为）安布勒A、B、D类β-内酰胺酶，该酶可由染色体或质粒编码，作用为水解碳青霉烯类药物的β-内酰胺环。CRAB中最常见的β-内酰胺酶包括所有菌株均携带的OXA-51、OXA-23、OXA-48（均为D类）以及NDM-1、VIM、IMP（均为B类）。为增强β-内酰胺酶的作用效果，CRAB还通过以下方式协同耐药：1/外膜孔蛋白表达下调；2/降低青霉素结合蛋白与碳青霉烯类药物的亲和力；3/外膜外排泵过表达。上述机制共同作用，降低了能有效抑制肽聚糖交联的碳青霉烯类药物浓度。鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物的耐药由酶学和非酶学机制共同介导，且这些机制常共存于同一菌株中，导致高水平的临床难治性耐药[1,4,25]。其中，产生水解碳青霉烯类药物的β-内酰胺酶是全球范围内最主要、最具临床意义的耐药机制。鲍曼不动杆菌常产生安布勒A、B或D类β-内酰胺酶，这些酶既可由染色体编码，也可通过质粒、转座子和整合子获得，β-内酰胺酶基因的这些存在形式使其耐药决定簇能够通过水平基因转移快速传播[1,25]。D类苯唑西林酶（OXA型酶）是鲍曼不动杆菌中最常见的碳青霉烯酶，所有鲍曼不动杆菌菌株均固有携带染色体编码的OXA-51样酶，该酶在过表达时可介导碳青霉烯耐药，而这种过表达常由ISAba1等上游插入序列引发。外源性获得的OXA型碳青霉烯酶（包括OXA-23、OXA-24/40、OXA-48、OXA-58）在全球广泛分布，与高水平的碳青霉烯耐药和医院内暴发流行密切相关[4,25]。同时，B类金属β-内酰胺酶（如NDM、VIM、IMP）能高效水解碳青霉烯类药物，且使β-内酰胺酶抑制剂失效，进一步加剧了耐药性[1,4]。除β-内酰胺酶的产生外，非酶学机制在碳青霉烯耐药中发挥着关键的协同作用。孔蛋白（尤其是CarO蛋白）的缺失或修饰导致外膜通透性降低，限制了碳青霉烯类药物进入细菌细胞；同时，耐药结节化分裂（RND）家族的多重药物外排泵（如AdeABC、AdeFGH、AdeIJK）过表达，可主动将碳青霉烯类药物和其他类别抗菌药物排出细胞，进一步降低细胞内的药物浓度[1,3]。青霉素结合蛋白（PBPs）的结构改变会降低其与碳青霉烯类药物的结合亲和力，进一步增强耐药表型[3]。重要的是，单一临床分离株中多种耐药机制的共同作用（图4），是碳青霉烯类药物治疗频繁失败的原因，也凸显了联合治疗和基于机制的治疗策略的必要性（图5）。因此，全面了解这些分子决定簇，对于研发精准的诊断工具、合理的抗菌药物联合方案，以及能够克服CRAB感染的新型抑制剂至关重要。3鲍曼不动杆菌的碳青霉烯异质性耐药——一个关键问题异质性耐药是指在表型敏感的细菌分离株中存在耐药亚群，该现象是CRAB感染诊疗中的重大诊断和治疗挑战。在最后一道防线的抗菌药物中，黏菌素（多黏菌素E）的异质性耐药在鲍曼不动杆菌中被广泛报道，近期的一项荟萃分析显示，当黏菌素与多黏菌素联合使用时，约三分之一的临床CRAB分离株存在黏菌素异质性耐药[14]。重要的是，黏菌素异质性耐药亚群在抗菌药物选择压力下可快速扩增，并进化为完全耐药表型，进而导致治疗失败、患者住院时间延长和死亡率升高，在血流感染和呼吸机相关性肺炎中尤为明显——此类感染常将黏菌素作为治疗CRAB的替代药物[7,15]。异质性耐药已被证实是鲍曼不动杆菌具有重要临床意义的特征，也是碳青霉烯耐药菌株（CRAB）治疗失败的原因之一。异质性耐药表现为少量耐药亚群在抗菌药物作用下存活，并在选择压力下扩增。与肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌的异质性耐药相比，CRAB具有独特的适应机制，包括外膜重塑、插入序列介导的基因上调和脂质A修饰，使其能在恶劣环境中快速存活。对多黏菌素异质性耐药的关注符合临床实际：多黏菌素类药物是治疗CRAB感染的最后一道防线，未被检测到的耐药亚群可能在治疗过程中扩增，因此多黏菌素异质性耐药是CRAB耐药表型的重要延伸，而非偏离本研究重点的内容。尽管黏菌素异质性耐药是最常被报道的表型，但越来越多的证据表明，鲍曼不动杆菌的异质性耐药并非仅针对多黏菌素类药物，在碳青霉烯类、替加环素和氨基糖苷类药物中也发现了异质性耐药亚群，在碳青霉烯耐药菌株中尤为显著。这表明异质性耐药是一种更广泛的适应性存活策略，而非针对特定药物的现象[7,14]。此类异质性耐药可能由膜通透性的短暂改变、外排泵表达变化或代谢状态改变引发，使部分细菌细胞在无稳定基因耐药的情况下，能够耐受抗菌药物的作用。异质性耐药的临床检测仍存在较大挑战，标准药敏试验方法往往无法识别这些少量的耐药亚群，导致耐药性被低估，进而造成抗菌药物选择不当。因此，异质性耐药显著增加了治疗决策的难度，也凸显了亟需研发高灵敏度的诊断方法、优化的联合治疗方案，并加强抗菌药物管理，以防止CRAB完全耐药种群的选择和固定。4CRAB感染的现有和先进诊断方法准确、及时的CRAB感染诊断，对于指导有效治疗、预防治疗失败和遏制医院内传播至关重要。诊断流程通常包括两个互补步骤：在菌种水平鉴定鲍曼不动杆菌，以及确定其抗菌药物耐药谱（包括检测碳青霉烯耐药机制）（表1）。表1检测和鉴定鲍曼不动杆菌及其抗菌药物耐药性的传统与先进诊断技术对比方法类型优势局限性鉴定鲍曼不动杆菌菌种的传统技术基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOFMS）利用飞行时间质谱（TOF-MS）进行自动化微生物鉴定，将基质上的样品离子化后经紫外线轰击，通过质荷比进行检测检测速度快，菌株检测的准确率相对较高需通过二次诊断步骤识别潜在的碳青霉烯酶霍奇试验（HT）→改良霍奇试验（MHT）表型改良霍奇试验（MHT）通过促进碳青霉烯敏感指示菌株的生长，检测碳青霉烯酶活性，曲拉通X-100可减少膜锚定碳青霉烯酶（如NDM酶）导致的假阴性结果成本低廉，操作简便灵敏度低，特异性有限，适用于检测低水平耐药碳青霉烯灭活试验（CIM）表型试验，将10μg美罗培南（MEM）纸片在待测微生物的水悬液中孵育2小时，检测碳青霉烯酶活性成本低廉，操作便捷灵敏度有限鉴定鲍曼不动杆菌耐药基因的技术聚合酶链反应（PCR）对特定抗菌药物耐药基因进行分子扩增灵敏度高，检测速度快（无需提前培养）需要专用设备，在资源有限地区使用成本较高微滴式数字聚合酶链反应（dPCR）将反应体系分割为多个微滴后，对特定抗菌药物耐药基因进行分子扩增（纳米级精度）通过反应体系分割实现绝对定量，灵敏度高，无需提前培养即可准确检测耐药基因成本高昂，在资源有限地区尚未普及下一代测序（伊卢米娜测序，NGS）对聚合酶链反应扩增的片段、接头和染料终止子进行平行DNA测序，通过不同波长的染料发射信号对短读长序列进行定量通量超高，可扩展，检测速度快成本高昂，操作复杂，DNA片段化和接头连接过程中可能产生人工产物，无法在所有实验室常规使用纳米孔测序（MinION流动池）核苷酸穿过离子溶液中聚合物膜的2048个蛋白纳米孔时，会产生电磁场变化，通过检测该变化生成长DNA读长序列宏基因组测序可实现无需培养的病原体实时检测，通过全基因组测序和宏基因组分析进行全面的微生物鉴定成本高昂，设备搭建复杂，需要专业的技术人员全基因组测序（WGS）需经过DNA提取、片段化、文库构建、测序、数据分析和基因组组装，实现全面的微生物鉴定和表征可详细定位耐药基因，适用于暴发调查成本高昂，需要专业的技术人员，无法在所有实验室常规使用

然而，CRAB的分子复杂性不断增加，尤其是多种耐药决定簇的共存和异质性耐药亚群的存在，暴露了传统诊断方法的重要局限性[7,15]。基于培养的药敏试验、改良霍奇试验（MHT）和碳青霉烯灭活试验等传统表型方法，因操作简便、成本低廉仍被广泛使用，但这些技术往往耗时较长，对低水平耐药的检测灵敏度有限，且常无法识别异质性耐药亚群，导致耐药性被低估和抗菌药物选择不当[14]。基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOFMS）可快速鉴定菌种，但无法可靠提供碳青霉烯耐药机制的相关信息，因此需要额外的验证试验。分子诊断技术的进展显著提升了CRAB的检测和鉴定水平，基于聚合酶链反应（PCR）的检测方法可快速识别主要的碳青霉烯酶基因，微滴式数字聚合酶链反应（dPCR）具有更高的灵敏度，可对耐药决定簇进行绝对定量，从而检测出少量的耐药亚群。全基因组测序（WGS）已成为进行全面耐药谱分析、暴发调查和监测的有力工具，可同时识别CRAB分离株的耐药基因、可移动遗传元件和克隆关系[18,25]，并有助于早期识别新出现的耐药模式，为地方和全球层面的感染控制干预提供支持。近年来，宏基因组纳米孔测序、基于CRISPR-Cas的诊断平台等无需培养的方法，在快速、床旁检测CRAB及其耐药决定簇（包括异质性耐药相关标志物）方面展现出良好前景[49]。尽管这些技术仍成本较高、操作难度大，但将其整合到参考实验室和监测网络中，可能会显著提升CRAB的管理水平。总体而言，将传统表型检测与先进分子诊断技术相结合，是改善临床结局、优化抗菌药物管理和遏制CRAB感染传播的关键策略。5遏制医疗环境中的CRAB传播：感染预防与控制视角准确的诊断和监测是医疗环境中实施有效感染预防与控制策略的基础，在CRAB频繁引发暴发的重症监护室中，有效遏制CRAB传播高度依赖完善的感染预防与控制（IPC）策略。鲍曼不动杆菌能在无生命表面存活、耐受干燥环境，且可定植于医疗设备，若感染预防与控制措施实施不到位，将促进该菌的持续传播[6,8]。主动监测计划（包括对高危患者的常规筛查和环境采样），已被证实能在流行的医院环境中早期检测和遏制CRAB的传播。核心的感染预防与控制措施包括严格的手卫生、正确使用个人防护用品、对定植或感染患者进行分组护理或隔离，以及严格的环境清洁和消毒。多项研究表明，实施结构化的抗菌药物管理和感染预防与控制框架（如计划-执行-检查-处理（PDCA）循环），可通过减少不必要的抗菌药物暴露和降低选择压力，显著降低CRAB的发病率[50]；对医务人员进行相关教育并监测其依从性，可进一步提升这些干预措施的效果。重要的是，感染预防与控制措施及其效果在不同地区存在显著差异。瑞典等北欧高收入国家拥有完善的监测系统和抗菌药物管理计划，其CRAB流行率持续较低；而东南亚、中东和非洲的部分资源有限地区，因医疗环境拥挤、实验室能力不足和抗菌药物监管不规范，面临着巨大挑战[18,46]。这些差异凸显了亟需制定因地制宜的感染预防与控制策略，并通过全球合作、标准化指南和能力建设举措提供支持，以在全球范围内有效遏制CRAB的传播。6CRAB感染的现有和新型治疗策略（图5）在东南亚、中东和北非等CRAB高流行地区，黏菌素和替加环素仍是治疗CRAB感染的最后一道防线药物，尽管这些药物存在毒性且耐药性不断上升。这凸显了亟需研发新型抗菌药物和联合治疗方案，以克服耐药性并改善临床结局。相反，低流行地区必须优先采取积极的感染控制和抗菌药物管理措施，防止CRAB的传播并保护现有治疗药物的有效性。未来的治疗策略（图5）聚焦于新型抗菌药物、联合治疗方案和替代疗法，为更有效地治疗多重耐药性CRAB菌株带来了希望。图5：目前使用、研发中或待研究的CRAB防控策略。目前对抗CRAB的策略主要分为两类，分别为基于抗菌药物的治疗方案（左图）和替代治疗策略（右图）。尽管目前可用的最后一道防线抗菌药物（黏菌素、替加环素、美罗培南）种类仍有限，但头孢德罗、多种β-内酰胺酶抑制剂等高效新型药物已被纳入临床应用范畴。重要的是，目前已证实具有体外或体内抗菌活性的药物种类正在不断增加，包括靶向细菌传统抗菌靶点的药物（如四环素类、氨基糖苷类），以及靶向抗菌药物尚未触及的代谢通路的药物（如靶向脂多糖转运体、渗透压维持系统、外膜蛋白转运的药物）。其中多种药物已形成高效的联合治疗方案，如近期研发的黏菌素+头孢德罗、舒巴坦+度洛巴坦、舒巴坦+齐德巴坦等。近期研究还发现，抗菌药物与免疫调节剂、群体感应抑制剂、药用植物提取物等联合使用也具有潜在协同作用。在替代治疗策略中（右图），噬菌体疗法是极具前景的方向，噬菌体工程技术的发展和新型高效噬菌体的发现进一步强化了该疗法的价值。抗菌肽模拟物、肽反义核酸、基于微生物组的治疗、抗菌光动力疗法，以及利用CRISPR-Cas技术编辑耐药基因或增强噬菌体疗法效果等策略，虽仍需进一步研发，但或可为抗菌药物提供有效的替代方案。6.1目前使用的最后一道防线抗菌药物CRAB感染的治疗难度大，原因在于抗菌药物疗效有限且耐药性不断出现。黏菌素作为最后一道防线的多黏菌素E，可破坏细菌细胞膜，但存在肾毒性、神经毒性和耐药性等问题[51]。替加环素是四环素类的甘氨酰环素类抗菌药物，可抑制蛋白质合成，但其血清浓度较低，降低了其在血流感染中的疗效，不过该药物在治疗复杂感染的联合方案中仍具有重要价值[52]。美罗培南虽广泛受到耐药性的影响，但在协同联合方案中仍有一定的应用价值[51,52]。6.2新型抗菌药物及其对抗CRAB感染的可持续性CRAB的快速传播推动了新型抗菌药物的研发，这些药物旨在克服已有的耐药机制，减少对黏菌素等具有毒性的最后一道防线药物的依赖。多种下一代抗菌化合物在体外实验中表现出良好的抗菌活性，且在早期临床研究中对CRAB有效，但其长期应用的可持续性仍在积极评估中。在新型抗菌药物中，四环素衍生物（如TP-6076、奥马环素、依拉环素、齐法环素（KBP-7072））对CRAB分离株（包括对黏菌素和替加环素耐药的菌株）表现出强效的抗菌活性[53-56]。新型多黏菌素类抗菌药物EVER206（原SPR206）已在健康中国受试者中成功完成药代动力学和安全性研究[57,58]。头孢德罗是一种铁载体头孢菌素，可利用细菌的铁转运系统发挥作用，在严重CRAB感染（尤其是肺炎）的治疗中，表现出良好的体外疗效和临床应用价值；但有研究报道，治疗过程中出现了新的耐药性，这凸显了临床应用中需谨慎，并开展上市后监测[59,60]。β-内酰胺类药物与β-内酰胺酶抑制剂的联合使用是治疗领域的重大进展，Ⅲ期临床试验显示，舒巴坦度洛巴坦与基于黏菌素的治疗方案相比，疗效更优且安全性更高，成为治疗严重CRAB感染的潜在一线选择[2,20]。同样，齐德巴坦、ANT3310等新型抑制剂可通过靶向丝氨酸β-内酰胺酶增强β-内酰胺类药物的活性，但其长期疗效将取决于耐药性的进化和合理的药物管理[61,62]。尽管取得了这些进展，新型抗菌药物的应用可持续性仍不确定。耐药性的早期出现、全球可及性有限、成本高昂，以及在低收入和中等收入国家的临床应用经验不足，均构成了重大挑战。因此，应根据精准的诊断结果、耐药机制分析，并将其整合到联合治疗方案中，合理使用这些药物，以延缓耐药性的产生并保持其临床疗效。这些创新疗法标志着治疗方向向靶向、打破耐药性的方案转变，为治疗多重耐药性CRAB感染提供了有前景的解决方案。6.3现有和新型抗菌药物联合方案表2目前用于治疗CRAB感染的药物联合方案药物联合方案作用机制药物疗效临床结局耐药模式核心参考文献黏菌素+替加环素黏菌素破坏细菌外膜，替加环素抑制蛋白质合成具有协同作用，可提高严重感染中的细菌清除率有效治疗呼吸机相关性肺炎和血流感染与单药治疗相比，可降低耐药性的产生；长期使用会增加耐药风险(Kaye等，2023;Park等，2024)美罗培南+黏菌素美罗培南抑制细菌细胞壁合成，黏菌素破坏细菌外膜联合使用对CRAB具有协同抗菌作用，在危重患者的治疗中效果显著可提高重症患者（尤其是重症监护室患者）的生存率联合方案可延缓耐药性产生，但长期使用可能筛选出耐药亚群(Abdul-Mutakabbir等，2021;Kaye等，2023)舒巴坦+齐德巴坦舒巴坦抑制β-内酰胺酶和青霉素结合蛋白，齐德巴坦靶向青霉素结合蛋白2（PBP2）和A、C类超广谱β-内酰胺酶，增强抗菌药物活性对A类、C类β-内酰胺酶阳性菌株有效，对少数携带OXA型酶决定簇的菌株也具有抗菌活性可使80%的菌株恢复对舒巴坦的敏感性，91%的CRAB菌株（包括对舒巴坦/阿维巴坦耐药的耐药性显著降低Cedano等，2022表2目前用于治疗CRAB感染的药物联合方案（补全）药物联合方案作用机制药物疗效临床结局耐药模式核心参考文献替加环素+美罗培南替加环素阻断蛋白质合成，美罗培南抑制细胞壁合成体外实验显示出协同作用，对多重耐药性CRAB菌株效果尤为显著治疗严重感染取得部分积极结局，但相关临床研究数据仍有限或可延缓耐药性的出现，耐药模式相关评估研究仍在进行中Li等，2019；Park等，2021舒巴坦+度洛巴坦舒巴坦阻断β-内酰胺酶和青霉素结合蛋白，度洛巴坦特异性阻断β-内酰胺酶对CRAB菌株具有高效抗菌活性，包括对碳青霉烯类药物耐药的菌株临床试验结果显示疗效良好，与基于黏菌素的治疗方案相比，安全性提升且不良反应更少抗菌活性强，临床中耐药性出现的概率低ElGhali等，2023；Kaye等，2023；Petropoulou等，2022头孢德罗+黏菌素头孢德罗阻断细菌铁摄取系统并抑制青霉素结合蛋白，黏菌素破坏细菌外膜对CRAB具有显著抗菌活性，对碳青霉烯类药物敏感性降低的CRAB感染尤为有效可有效治疗CRAB引发的肺炎和血流感染，肾毒性发生率低于单用黏菌素可延缓耐药性产生，但长期用药可能筛选出耐药菌株Russo等，2023黏菌素+舒巴坦黏菌素破坏细菌外膜，舒巴坦抑制β-内酰胺酶和青霉素结合蛋白耐药相关基因的表达下调与该方案疗效相关，整体抗菌效果良好可有效治疗各类CRAB感染相关研究显示，该药物联合方案或可减缓耐药性的发展进程Bian等，2024联合治疗（表2）在CRAB感染的治疗中发挥着关键作用，可增强抗菌药物的疗效并克服耐药性。黏菌素与美罗培南联合使用具有协同作用，有助于治疗重症监护室患者，但长期治疗可能导致突变株的产生[51,52]；黏菌素与替加环素联合使用也表现出协同作用，可降低耐药性并提高细菌清除率[52,63]。替加环素与美罗培南的联合协同作用优于黏菌素与美罗培南，且显著降低了耐药突变株的选择概率[58,64]；黏菌素与舒巴坦联合使用具有良好前景，该方案可诱导与耐药相关的调控改变，进一步支持了其临床应用[66]。临床试验显示，舒巴坦度洛巴坦联合方案的安全性优于基于黏菌素的治疗方案，且疗效显著[2,67,68]；舒巴坦与齐德巴坦联合使用，可使91%的CRAB菌株恢复对舒巴坦的敏感性[62]；头孢德罗与黏菌素联合利用细菌的铁摄取途径，成功治疗了由CRAB引发的呼吸机相关性肺炎[60]。6.4新型辅助治疗在感染控制措施不足的情况下，不得不依赖新型抗菌药物。除抗菌药物外，免疫调节剂正逐渐成为辅助治疗手段，γ干扰素（IFN-γ）[69]和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）[70]可增强宿主的免疫反应，帮助清除细菌；程序性死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）抗体等免疫检查点抑制剂，可恢复T细胞功能，提高免疫抑制患者的细菌清除率[71]；Toll样受体4（TLR4）激动剂和集落刺激因子（CSFs）可进一步激活机体的免疫反应[72,73]。近期研究强调了外排泵在烧伤伤口感染临床分离的鲍曼不动杆菌菌株抗菌药物耐药中的作用[74]，苯丙氨酸-精氨酸β-萘酰胺等外排泵抑制剂可提高细菌细胞内的抗菌药物浓度，增强抗菌药物的疗效[75]。同样，灵菌红素、2,4-二叔丁基苯酚等群体感应抑制剂可破坏生物膜的形成，从而提高细菌对抗菌药物的敏感性[76,77]。白花丹叶米康尼亚提取物[78]、肉桂油[79]等植物来源的化合物，与氨苄西林、环丙沙星联合使用时表现出协同抗菌活性，为治疗多重耐药菌提供了替代策略[80]。代谢组学策略可揭示药物的作用机制、耐药机制和毒性，有助于设计更具靶向性的治疗方案[81,82]。尽管黏菌素和替加环素仍是联合治疗的核心药物（表2），但头孢德罗、TP-6076等新型抗菌药物，以及β-内酰胺酶抑制剂，为临床提供了更具可持续性的治疗选择（图3左图）。6.5抗菌药物的替代治疗策略除抗菌药物外，其他治疗手段的进展也为克服CRAB复杂的耐药机制带来了新希望（图5右图）。6.5.1噬菌体疗法噬菌体疗法正逐渐成为治疗CRAB感染的有前景的抗菌药物替代方案[21]，多种噬菌体对CRAB菌株表现出强效的裂解活性，为克服耐药性提供了靶向治疗手段。噬菌体vWU2001与黏菌素联合使用可增强抗菌效果[83]，噬菌体Abp95具有广谱的宿主范围，是极具潜力的治疗候选物[84]，噬菌体vB_AbaS_SA1和噬菌体PD-6A3也对CRAB感染表现出高稳定性和疗效[85,86]。噬菌体工程技术的进展进一步优化了CRAB的噬菌体治疗，基因修饰的噬菌体可实现菌株特异性靶向，提高治疗的精准性[87]；例如，表达解聚酶的噬菌体鸡尾酒可增强抗菌活性，经工程改造的噬菌体尾丝蛋白可实现精准的菌株检测和靶向[88]；壳聚糖基微球等包封技术可延长噬菌体的活性，提高细菌靶向性，从而增强治疗效果[89]。这些进展使噬菌体疗法成为抗菌药物的重要替代方案，其疗效和长期可持续性有望超越传统治疗手段。6.5.2抗菌肽模拟物和反义核酸抗菌肽模拟物模拟天然肽的结构和功能，可破坏细菌细胞膜和关键蛋白，逆转耐药性并增强抗菌药物的疗效[90,91]。亚胺培南偶联的多功能银纳米复合材料可恢复碳青霉烯类药物对CRAB的抗菌活性，表现出强效的抗菌作用[92]；同样，没食子酸-聚乙烯吡咯烷酮包覆的杂化银纳米颗粒可有效靶向细菌细胞膜，干扰耐药机制[93]。合成肽在抗CRAB方面也具有良好前景，非九肽R-Pro9-3D经工程改造后增强了抗菌特性，对碳青霉烯耐药菌株表现出强效的抗菌活性[94]；源自肠梭菌的肠菌素（P30）可在细菌细胞膜上形成孔道，绕开传统的耐药机制[95]。此外，具有假肽骨架的反义RNA（也被称为“肽核酸”）可沉默CRAB的关键基因（如acpP、ftsZ、rne），有效抑制细菌生长[96]。这些新兴的肽模拟物和核酸类治疗策略，为克服CRAB耐药性、增强治疗效果提供了有前景的方向。6.6抗击碳青霉烯耐药性鲍曼不动杆菌的创新策略探索随着CRAB的全球威胁不断加剧，研发新型治疗手段的创新研究策略至关重要。近期研究提出了多种多样化的方法（图5右图），具体如下：微生物组策略利用益生菌和细菌素，在无菌小鼠模型中抑制CRAB的定植，证实了其恢复微生物平衡、降低细菌载量的能力；粪便微生物群移植在恢复肠道微生物群、限制CRAB传播方面也表现出良好前景[97,99]。抗菌光动力疗法利用亚甲蓝等光敏剂产生活性氧（ROS），可有效杀灭泛耐药（XDR）的CRAB[100]。成簇的规律间隔的短回文重复序列-成簇的规律间隔的短回文重复序列相关蛋白9（CRISPR-Cas9）基因编辑技术是一种前沿策略，可靶向并破坏耐药基因，恢复CRAB对碳青霉烯类药物的敏感性；但该技术在疫苗研发中的应用仍不可行，因为CRISPR干预的重点是降低耐药性，而非构建减毒菌株[101,102]。合成生物学技术可设计工程化抗菌肽（AMPs）和基于细菌的系统，用于检测和清除CRAB[103]；通过计算机设计的抗菌肽表现出强效的抗菌和抗生物膜活性，可穿透细菌细胞膜并引发细菌快速死亡；合成肽GATR-3可清除CRAB生物膜，为治疗生物膜相关感染提供了新型策略[104]。泛基因组学、消减蛋白质组学等计算机方法加速了疫苗和药物靶点的发现，将计算工具与实验验证相结合[105]。这些新兴策略与现有抗菌药物治疗相结合，有望增强治疗效果，并为抗击多重耐药性CRAB感染提供可持续的方法，进一步的临床验证对于将这些前沿方法转化为可行的医疗干预措施至关重要。6.7鲍曼不动杆菌碳青霉烯异质性耐药的临床意义由于鲍曼不动杆菌碳青霉烯异质性耐药具有重要的临床影响，对其进行持续监测至关重要。异质性耐药菌株在黏菌素的作用下，常进化为完全耐药表型，导致治疗失败率升高和死亡率增加，在菌血症病例中尤为显著[15]。全球监测（尤其是在抗菌药物管理不严格的地区）对于检测和遏制异质性耐药亚群至关重要[26]；全基因组测序、微滴式数字聚合酶链反应（dPCR）等先进诊断工具（表1）可提高早期检测效率，并提供精准的耐药谱。目前研究人员正探索靶向治疗方案以对抗异质性耐药CRAB感染，杂环二芳基碘鎓抑制剂可特异性靶向异质性耐药菌株，黏菌素-替加环素、黏菌素-美罗培南等联合治疗方案，在预防完全耐药性产生方面的疗效优于单药治疗[51,106,107]。噬菌体疗法、靶向脂多糖（LPS）转运体的抗菌药物等创新方法，为克服异质性耐药提供了有前景的策略[108-110]。将这些新型疗法与传统抗菌药物相结合，将提升CRAB感染的管理水平，为对抗抗菌药物耐药性提供可持续的策略。异质性耐药仍是临床面临的重大挑战，因此亟需采取综合措施，包括高灵敏度的诊断技术、靶向治疗和完善的感染控制。全球合作是制定有效、长期解决方案以应对这一日益严峻威胁的关键。7抗击碳青霉烯耐药性鲍曼不动杆菌的全球举措和政策整合人类、动物和环境健康的同一健康策略，是这些举措的核心。世界卫生组织全球抗菌药物耐药性监测系统（GLASS）（2022年）[109]加强了数据收集，为政策干预提供指导；此外，世界卫生组织全球抗菌药物研发伙伴关系（GARDP）[110]、弗莱明基金[111]等国际合作伙伴，为诊断技术研发和能力建设提供支持，在低收入和中等收入国家尤为突出。加强监管框架、扩大抗菌药物管理计划，对于遏制抗菌药物耐药性、强化全球抗击CRAB的努力至关重要[109]。7.1世界卫生组织全球抗菌药物耐药性应对策略及其在抗击CRAB中的作用世界卫生组织全球抗菌药物研发伙伴关系（GARDP）于2015年启动，旨在对抗包括CRAB感染在内的药物耐药性感染，其核心优先事项包括提高认知、开展监测、实施感染预防、加强抗菌药物管理，以及投资新型治疗手段[110]。为加强全球抗菌药物耐药性监测，世界卫生组织建立了全球抗菌药物耐药性监测系统（GLASS）[109]，实现了低收入和中等收入国家（LMICs）数据收集的标准化——这些地区是CRAB感染的高发区。此外，世界卫生组织将CRAB列为亟需加快药物研发的重点优先致病菌[112]。弗莱明基金、全球抗菌药物研发伙伴关系（GARDP）等国际合作组织，推动了CRAB特异性治疗和诊断技术的研究。有效管理CRAB感染亟需快速诊断、严格的抗菌药物管理，以及噬菌体疗法等替代治疗手段；加强全球合作、完善监管框架和实施感染预防措施，对于减轻CRAB对医疗体系的影响、遏制全球抗菌药物耐药性至关重要。结论与临床意义碳青霉烯耐药性鲍曼不动杆菌（CRAB）能快速获得并整合多种耐药机制、在医院环境中长期存活，且可引发高发病率和高死亡率的严重感染，仍是现代医疗体系面临的重大挑战。异质性耐药的重要性日益凸显，进一步增加了临床管理的难度——耐药亚群常无法被常规药敏试验检测到，且在治疗过程中可快速进化为