第15章细胞信息传导

第十五章细胞信息传导

（signaltransduction）第一节信息物质第二节受体第三节信息的转导途径第四节信息转导途径的交互联系第五节信息转导与疾病第一节

信息物质

细胞间信息物质（第一信使）由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质

一细胞间信息物质化学本质：蛋白质和肽类、氨基酸及其衍生物、类固醇激素、脂酸衍生物等（一）神经递质

又称突触分泌信号，由神经元突触前膜释放，是神经系统胞间通讯的化学信号分子，作用时间短。Eg：乙酰胆碱、去甲肾上腺素（四）气体信号如NO和CONO由NOS氧化精氨酸胍基生成CO由血红素加单氧酶氧化血红素产生除以上四种外，还有自分泌信号二细胞内信息分子

在细胞内传递细胞调控信号的化学物质，称为细胞内信息物质其中的小分子物质如Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP称为第二信使(secondarymessenger)cAMP的生成ACcGMP的生成GC磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)三磷酸肌醇(IP3)二脂酰甘油(DAG)磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C(PI-PLC)+IP3和DAG的生成第三信使

指负责细胞核内外信息传递的物质，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，如立早基因编码蛋白。c-fosc-junAP1第二节受体受体：细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，把信号传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂配体：能与受体呈特异性结合的生物活性分子，包括细胞间信息物质、药物、维生素、毒物等受体分类胞内受体：DNA结合蛋白膜受体：绝大多数是镶嵌糖蛋白一受体的一般结构和功能（一）膜受体环状受体：配体依赖性离子通道G蛋白偶联受体：七个跨膜受体单个跨膜α螺旋受体具有鸟苷酸环化酶活性的受体1.环状受体：

配体依赖性离子通道2.G蛋白偶联受体（GPCRs）

G-proteincoupledreceptors

又称七个跨膜螺旋受体配体包括生物胺、感觉刺激、脂类衍生物、肽类等（1）特点：由一条肽链组成的糖蛋白，N端在胞外侧，C端在胞内，中段形成七个跨膜螺旋结构，有三个胞外环和三个胞内环，胞内的第二、三个环能与G蛋白偶联ExtracellularCytoplasmicCOOH--NH2i1i2i3e1e2e3TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7DRYG-protein-coupledreceptors400-600个氨基酸残基组成的多肽-S-S-与配体结合G蛋白作用部位Hormone→Receptor→G-protein

→Enzyme→Secondarymessenger→proteinkinase→Enzymeorfunctionalprotein→biologicaleffect（2）G蛋白：一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜细胞浆面的外周蛋白，由三个亚基α、β、γ组成G蛋白有两种构象非活化型：以α、β、γ三聚体存在并与GDP结合活化型：是α亚基与GTP结合并导致β、γ二聚体脱落

G

LEffectorG-proteinsSignal已发现多种G蛋白

常见的有：激动型Gs（stimulatoryGprotein）抑制型Gi（inhibitoryGprotein）磷脂酶C型Gp（PI-PLCGprotein）G

i/o

G

s

G

p

G

12/13

inhibitionofcAMPproduction

inhibitionofCa2+channelsactivationofGIRKK+channelsG-proteinsubtypes

increasedsynthesisofcAMPactivationofCa2+andK+channelsactivationofPLCleadingtoactivationofPKC(DAG)intracellularCa2+release(IP3)mediatessignallingbetweenGPCRsandRhoA(GTPase)functionunderinvestigationGα种类效应分子细胞内信使靶分子αsAC活化cAMPPKAαiAC抑制cAMPPKAαp磷脂酶c活化Ca2+,IP3,DAGPKCαtcGMP磷酸二酯酶活化cGMPNa+通道关闭G蛋白的α亚基的效应分子及其功能3.单个跨膜α螺旋受体酪氨酸蛋白激酶受体型

EGF、IGF-1、PDGF、FGF非酪氨酸蛋白激酶受体型

GH、IFNγ、EPO、IL-2、6这类R均为糖蛋白，只有1个跨膜螺旋结构配体主要是细胞因子、生长因子和胰岛素等具有丝/苏氨酸蛋白激酶的受体转化生长因子β受体（TGFβ）Ⅰ型、Ⅱ型酪氨酸蛋白激酶受体型IGF-1

非酪氨酸蛋白激酶受体型IFNγ受体4.具有鸟苷酸环化酶活性的受体膜受体由同源的三聚体或四聚体组成配体心钠素（ANP）鸟苷蛋白部位心血管细胞小肠精子视网膜杆状细胞cGMP的生成GCGuanylatecyclase，GCGTPcGMP鸟苷酸环化酶Guanylatecyclase,GC（二）胞内受体

多为反式作用因子配体有类固醇激素、甲状腺素等包含四个区高度可变区DNA结合区激素结合区铰链区N端C端二受体作用的特点

高度专一性高度亲和力可饱和性可逆性特定作用模式三受体活性的调节

包括R上调和R下调1.磷酸化和脱磷酸化作用2.膜磷脂代谢的影响3.酶促水解作用4.G蛋白的调节第三节

信息的传递途径

一膜受体介导的信息传递

cAMP-蛋白激酶A途径：Ca2+-依赖性蛋白激酶途径cGMP-蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶（TPK）途径核因子-κB途径TGF-β途径该途径是激素调节物质代谢的主要途径（如胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素、ACTH等）（一）cAMP-蛋白激酶途径1cAMP的合成和分解

AC磷酸二酯酶ATPcAMP5’-AMP

ppi水cAMP的生成AC

Gs(αsβγ)-GDPH+RHR

αs-GTPαi-GTP

ATPcAMP5’-AMP

H

磷酸二酯酶+-+AC2.cAMP的作用机制cAMP的调节作用通过蛋白激酶A实现蛋白激酶A（proteinkinaseA,PKA）PKA是1种四聚体酶（C2R2）

4cAMPC2R22C

2（R-2cAMP）无活性有活性3.PKA的作用

PKApr-OHpr-pi（1）对代谢的调节作用血糖肾上腺素对糖代谢的调节磷酸化酶b激酶磷酸化酶a磷酸化酶b磷蛋白磷酸酶糖原分解肾上腺素+受体肾上腺素-受体复合物PKAcAMP糖原合成酶ATP糖原合成G蛋白ACcAMP应答元件（CRE）

cAMPresponseelementcAMP应答元件结合蛋白（CREB）

cAMPresponseelementboundprotein（2）对基因表达的调节作用

Gs(αsβγ)-GDPH+RHR

αs-GTP

C2R2

ATPcAMP

2C（有活性PKA）pr-OHpr-piAC+总结1.Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径1种以IP3、DAG为第二信使的双信号途径（二）Ca2+-依赖性

蛋白激酶途径磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC）磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）蛋白激酶C（PKC）促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素通过该途径发挥作用靶蛋白磷酸化促Ca2+进入细胞促Ca2+进入肌浆网2.Ca2+-钙调蛋白依赖性途径钙调蛋白（calmodulin，CaM）当Ca2+浓度高至10-2mmol/L时，Ca2+与CaM结合，可使许多底物磷酸化（三）cGMP-蛋白激酶途径1.cGMP的生成

GC磷酸二酯酶GTPcGMP5’-GMP

ppi水cGMP依赖性蛋白激酶G（PKG）cGMP-dependentproteinkinase2.GC的种类膜结合型GC胞浆可溶性GC3.转导途径ＮＯ激活胞浆可溶性ＧＣ心钠素脑钠素激活膜结合性ＧＣGTPcGMP激活PKG磷酸化靶蛋白引起血管舒张等生物学效应（四）酪氨酸蛋白激酶体系酪氨酸蛋白激酶（TPK）tyrosine-proteinkinase

在细胞的生长、增殖、分化等过程有调节作用，与肿瘤的发生有密切关系受体型TPK（细胞膜）

Eg：胰岛素R、EGF-R等当配体与R结合后，R二聚化，TPK被激活，促使对方磷酸化非受体型TPK（胞液）

Eg：底物酶JAK、某些原癌基因编码的TPK等与非催化型受体偶联1.受体型TPK-Ras-MAPK途径GRB2：一种接头蛋白growthfactorreceptorboundprotein2SOS：一种鸟苷酸释放因子sonofsevenless（1）配体＋催化型RACR自身磷酸化多种磷脂酶磷酸化R与GRB2-SOS复合物结合激活Ras蛋白＋＋Ras蛋白由原癌基因ras编码的1条单体蛋白分子量21kD，又名p21蛋白膜结合型蛋白，可与GDP（无活性）或GTP（有活性）结合可活化Raf蛋白Raf蛋白：具有Ser、Thr蛋白激酶活性可激活MAPK系统MAPK（有丝分裂原激活蛋白激酶）mitogen-activatedproteinkinase1种酶兼底物的蛋白分子催化Ser、Thr、Tyr残基磷酸化（2）活化的Ras蛋白活化Raf蛋白激活MAPK系统催化Ser、Thr、Tyr残基磷酸化各种生物学效应2.JAKs-STAT途径STAT（Signaltransductorsandactivatoroftranscription）信号转导子和转录激动子

生长激素、干扰素、红细胞生长素、粒细胞集落刺激因子和一些白细胞介素通过该途径介导INFγ+受体结合并磷酸化JAK激酶结合并磷酸化STAT入核诱导靶基因