肝移植患者预后管理的生物标志物与围术期液体管理研究进展2026

肝移植患者预后管理的生物标志物与围术期液体管理研究进展2026终末期肝病（ESLD）指各种肝病的终末期阶段，包括慢加急性肝衰竭（ACLF）、慢性肝衰竭、肝硬化急性失代偿（AD）和晚期肝细胞癌等[1]。ESLD以肝功能失代偿为特点，可发生腹水、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征等并发症[2]。肝移植（LT）为目前治疗ESLD的常规手段[3]，但由于LT具有手术复杂、时间长、创伤大等特点，患者术后恢复面临感染、腹腔出血、排斥反应等诸多挑战，直接影响康复质量[3]。为进一步改善LT患者预后，本文就肝移植患者预后相关生物标志物及围术期液体管理问题进行探讨。肝癌患者肝移植预后相关生物标志物的研究进展《欧洲器官移植学会关于肝移植生物标志物的共识声明》[4]指出疾病复发、并发症和免疫抑制状态是影响患者长期生存的重要因素。肝癌肝移植术后的肿瘤复发是影响肝移植长远预后的关键问题，其中具有预测价值的生物标志物的探索一直是该领域的热点。新型生物标志物在预测LT预后方面的作用日益显现，但对于使用哪种或哪一组特定的标志物目前仍然没有明确的建议（表1）[4]。表1《欧洲器官移植学会关于肝移植生物标志物的共识声明》推荐意见为了进一步明确生物标志物在LT预后中的效用，多项研究正在积极探索中。我国一项多中心回顾性队列研究[3]收集2015-2020年全国6家LT中心522例HCC患者的临床资料，旨在探讨异常凝血酶原（PIVKA-II）在受体选择和预后分层中的作用。结果显示，肿瘤负荷>8cm、α-胎蛋白>400ng/ml、组织病理学分级III级、PIVKA-II>240mAU/ml为无病生存率（DFS）的独立危险因素，PIVKA-II≤240mAU/ml患者（N=288）的DFS显著高于PIVKA-II>240mAU/ml患者（N=234）（1年：83.2%vs75.1%；3年：77.3%vs58.5%；5年：75.9%vs50.5%；P<0.001；图1)[3]。图1

不同风险组患者DFS对比：PIVKA-II≤240mAU/mlvsPIVKA-II>240mAU/ml此外，白蛋白相关指标也是影响肝癌患者LT预后的重要因素。术前γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平升高或血清白蛋白水平降低已被确定为影响包括HCC在内的各类肿瘤患者预后的不利因素。我国一项回顾性研究[4]纳入2017年6月至2020年11月在杭州树兰医院行LT的141例HCC患者的临床资料，旨在评估GGT与血清白蛋白比（GAR）在LT治疗HCC中的预后意义。多因素Cox回归分析显示，GAR值（≥2.04）与无复发生存（RFS）和总生存（OS）独立相关，GAR<2.04组的OS率（图2A）和RFS率（图2B）均显著高于GAR≥2.04组。GAR值为2.04是预测OS和RFS的最佳截断值，敏感性为63.2%，特异性为74.8%。图2

不同分组患者OS和RFS对比：GAR<2.04vsGAR≥2.04一项单中心研究[5]对2001-2020年间的113例肝癌活体肝移植（LDLT）患者进行分析，探讨了肝脏免疫状态指数（LISI）对行LDLT的HCC患者预后的影响。LISI根据体重指数、血清白蛋白水平和纤维化-4指数计算，可作为评估肝脏自然杀伤细胞（NK细胞）抗肿瘤能力的生物标志物。倾向匹配分析结果显示，供体LISI≤-1.23组RFS率显著高于供体LISI>-1.23组（1年：88.9%vs74.1%；3年：85.2%vs55.1%；P=0.02，图3A)。但在接受NK细胞治疗的患者中，供体LISI>-1.23组3年OS率和RFS率则显著高于供体LISI≤-1.23组(均P=0.03，图3B)。由此可见，供体LISI是行LDLT的HCC患者早期复发风险的重要预测因子[5]。图3A

倾向匹配分析后患者RFS：供体LISI≤-1.23组vs供体LISI>-1.23组图3B

接受NK细胞治疗的患者预后：供体LISI≤-1.23组vs供体LISI>-1.23组围术期液体管理的优化策略LT手术时间长、操作复杂、出血量大，对全身血流动力学干扰大，且LT受者术前常合并门脉高压症、低白蛋白血症、大量腹水等情况，多有潜在或明显的有效血容量不足[6]。目前指南认为LT围术期的最佳策略是采用适当限制或替代液体疗法，重点在于适当补液，避免液体超负荷，根据血容量的动态监测情况进行个性化液体治疗以达到最佳效果，但对优先使用的液体类型还没有明确推荐[3]。《终末期肝病患者肝移植期间的血流动力学不稳定：ILTS、LICAGE和SATA共识文件》[7]认为，在ESLD患者中，术前使用人血白蛋白（HSA）可能具有优势，尤其是在需要反复接受腹腔穿刺引流术的肝硬化患者中；在LT无肝前期与腹水引流相关血流动力学不稳定的管理中也应考虑给予HSA，在LT期间使用HSA可以潜在地改善血流动力学而不会使门静脉循环超负荷。在大型腹部手术中，血浆白蛋白的浓度可能大幅度下降，因此，在肝移植过程中和移植后，需要注入外源性白蛋白进行容量替代和维持血浆白蛋白浓度[8]。一项前瞻性研究纳入11例肝移植患者，通过输注外源性白蛋白，观察术前、手术结束时以及术后3天时白蛋白浓度与液体量（包括血液及引流量、尿液、汗液、漏液总量、白蛋白和血液制品、晶体液和葡萄糖、右旋糖酐等）。结果表明，术后3天时白蛋白浓度较手术结束时显著提高（P=0.041），术后3天时液体量与术前无显著性差异（P=0.058)[8]。一项旨在探讨肝移植术后早期肾、呼吸功能不全与术中补液关系的随机对照研究纳入了67例接受原位肝移植的终末期肝病患者，患者随机分为限制性液体复苏组（予5%白蛋白、冷冻血浆和浓缩细胞治疗）及非限制性液体组（予10ml/kg/h的生理盐水）。对两组患者术后早期呼吸功能和肾功能不全的情况进行评估后发现：应用白蛋白进行限制性液体复苏可保持血流动力学稳定，显著降低术后肺功能不全风险（P＜0.05)[9]。低白蛋白血症常见于ESLD患者，并可持续至原位肝移植（OLT）术后，是移植物功能延迟的标志，血清白蛋白水平也是OLT术后早期肾功能和长期生存的独立影响因素[10]。一项回顾性研究[10]纳入15例存在低白蛋白血症的OLT患者，这些患者在OLT后连续输注20%HSA100g/d7天，根据入院时的严重程度评分与15例对照患者进行匹配，旨在评估HSA对OLT患者器官功能的影响。结果显示，与对照组相比，HSA组的胶体渗透压（COP）和血清白蛋白水平显著升高；术后14天的平均序贯器官衰竭评分（SOFA）和心血管SOFA均显著降低（图4）。这表明持续输注HSA可以改善存在低白蛋白血症的OLT患者的器官功能，尤其是心血管功能。图4

患者SOFA评分：HSA组vs对照组低白蛋白血症与感染性疾病的发生和严重程度密切相关，白蛋白的氧化和分解可影响其与生物活性脂质介质的相互作用，在抗菌防御和修复中发挥重要作用。既往随机对照试验证实，输注HSA可以补充肝硬化患者的内源性白蛋白并有效支持抗菌治疗[11]。一项回顾性研究[6]分析了青岛大学附属医院器官移植中心2014年4月至2016年1月60例LT受者临床资料，根据术中输注液体分为HSA组和羟乙基淀粉（HES）组，探讨了LT术中应用HSA和HES与术后早期肺部并发症的关系，为LT术中合理的液体治疗提供依据。结果显示，HSA组机械通气时间、入住ICU时间、肺部感染发生率、急性肺损伤发生率均显著低于HES组（P均<0.05，图5）。图5

患者肺部感染和急性肺损伤发生率：HSA组vsHES组结语肝移植技术快速发展，移植适应证不断拓宽，延长患者生存，改善患者预后成为肝移植研究中的重要命题。肝移植后生存率的改善需要对更多预后影响因素有更深入地认知和理解，改进管理模式，全方位提升管理质量。参考资料：1.杨橹，熊晔，黄建荣.人血白蛋白在终末期肝病中的应用.临床肝胆病杂志2022;38(4):936-41.2.吴思嘉，佟静，王炳元.终末期肝病的临床特征及支持性管理.中国临床医生杂志2019;47(12):1387-90.3.余欢,王小梅,王瑞,等.国际肝移植学会《肝移植手术加速康复共识建议》要点解读[J].协和医学杂志,2024,15(1):68-76.4.BerenguerM,deMartinE,HessheimerAJ,etal.EuropeanSocietyforOrganTransplantationConsensusStatementonBiomarkersinLiverTransplantation.TransplInt.2023Aug30;36:11358.5.WangK,DongL,LuQ,etal.IncorporationofproteininducedbyvitaminKabsenceorantagonist-IIintotransplantcriteriaexpandsbeneficiariesoflivertransplantationforhepatocellularcarcinoma:amulticenterretrospectivecohortstudyinChina.IntJSurg.2023Dec1;109(12):4135-4144.6.薛欣,袁莉,李如霞,等.人血白蛋白和羟乙基淀粉对肝移植术后早期肺部并发症的影响[J].中华移植杂志（电子版）,2016,10(4):169-173.7.BezinoverD,MukhtarA,WagenerG,etal.HemodynamicInstabilityDuringLiverTransplantationinPatientsWithEnd-stageLiverDisease:AConsensusDocumentfromILTS,LICAGE,andSATA.Transplantation.2021Oct1;105(10):2184-2200.8.AmouzandehM,NowakG,JanuszkiewiczA,etal.A.Albuminmassbalanceandkineticsinlivertransplantation.CritCare2018;22(1):152.9.SahmeddiniMA,JanatmakanF,KhosraviMB,etal.RestrictedCrystalloidFluidTherapyduringOrthotopicLiverTransplantSurgeryanditsEffectonRespiratoryandRenalInsufficiencyintheEarlyPost-operativePeriod:ARandomizedClinicalTrial.IntJOrganTransplantMed2014;5(3):113-9.10.ErtmerC,KampmeierTG,VolkertT,etal.Impactofhumanalbumininfus