呼吸系统疾病用药 课件 《药物化学》同步教学（华中科大版）

第十四章呼吸系统疾病用药2.熟悉呼吸系统疾病药物的分类与作用机制。3.了解呼吸系统疾病药物的发展。镇咳药、祛痰药、平喘药的分类、结构特点及临床应用。

1.掌握章节目标1.定义：

呼吸系统疾病药物是指作用于呼吸系统，包括上呼吸道感染、支气管炎症、肺部感染、哮喘、肺结核及慢性阻塞性肺病等疾病。呼吸系统疾病药物简介2.分类：镇咳药（antitussives）祛痰药（expectorants）平喘药（antiasthmaticdrugs）第一节镇咳药Antitussives简介咳嗽是机体保护呼吸系统的一种防御性反射。通过咳嗽可将呼吸道内的分泌物或异物排除，保持呼吸道的畅通和清洁。剧烈且持续的咳嗽不仅导致患者的痛苦，还会增加并发症，加重病情。需选择合适的镇咳药缓解咳嗽。根据作用部位和作用机制的不同，可分为：—中枢性镇咳药（centralantitussivesdrugs）—外周性镇咳药（peripheralcntitussivesdrugs）

一、中枢性镇咳药能选择性地抑制延髓咳嗽中枢，产生镇咳效应，适用于各种原因引起的剧烈咳嗽。按照作用特点，可分两大类：—成瘾性或依赖性镇咳药—非成瘾性或非依赖性镇咳药代表药物：可待因Codeine化学名：17-甲基-3-甲氧基-4,5α-环氧-7,8-二去氢吗啡喃-6α-醇；17-methyl-3-methoxy-4,5α-epoxy-7,8-didehydro-morphinan-6α-ol。理化性质：碱性体内代谢物：O-去甲基化、N-脱甲基、氢化可待因又称末梢性镇咳药，主要通过抑制咳嗽反射弧的感应器、传入神经、传出神经中的任意一个环节发挥镇咳效应。根据作用方式，可分为：—局部麻醉性镇咳药—缓和性镇咳药二、外周性镇咳药第二节祛痰药Expectorants痰是呼吸道炎症的产物，常与咳、喘症状并存。祛痰药则是一类稀释痰液或溶解痰液，以便能咳出，改善咳嗽或哮喘等症状，进一步防止继发感染的药物。按照药理作用方式，主要分三大类：（1）黏液调节剂；（2）黏液溶解剂；（3）恶心性祛痰药。

简介可通过刺激胃黏膜迷走反射，促进呼吸道腺体分泌，从而使痰液稀释便于咯出。为黏液调节剂，可降低痰液黏度便于咳出。与β2受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂及抗生素联合使用，有协同效应。为黏液溶解剂，结构中的巯基可使黏蛋白二硫键断裂，从而分解痰液中的黏蛋白，降低痰黏度，便于咳出。第三节平喘药AntiasthmaticDrugs哮喘是一种临床常见呼吸系统疾病，常出现呼吸困难、哮鸣、胸闷及咳嗽等症状。平喘药主要是通过消除支气管哮喘和其他原因所致的呼吸系统喘息症状。根据作用机制和特点，平喘药可分为五大类：（1）β2受体激动剂（β2-adrenergicreceptors）；（2）影响白三烯的药物（leukotrienereceptorantagonists）；（3）M胆碱受体拮抗剂（M-cholinoceptorantagonists）；（4）糖皮质激素（glucocorticosteroids）；（5）磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase）。

简介一、β2受体激动剂肾上腺素β受体激动剂可舒张支气管、增强心脏收缩力。可分为：（1）非选择β受体激动剂；（2）选择性β1受体激动剂；（3）选择性β2受体激动剂。早期的药物以非选择性β受体激动剂主，如，肾上腺素（epinephrine）、异丙肾上腺素（isoprenaline）、麻黄碱（ephedrine）等，由于选择性差，副作用较多，现已很少用于支气管哮喘的治疗。简介为了提高选择性，对其结构进行改造，得到非儿茶酚胺骨架类选择性β2受体激动剂。如，间羟异丙肾上腺素，氯丙那林等。作用特点：平喘，对心脏的不良反应较少，不易被代谢失活。化学名：（R，S）-4-[2-（叔丁氨基）-1-羟乙基]-2-（羟甲基）苯酚硫酸盐，（R，S）-4-[2-（tert-butylamino）-1-hydroxyethyl]-2-（hydroxymethyl）phenolhemisulfate。

代表药物：硫酸沙丁胺醇Albuterolsulfate理化性质：具有酸、碱性，为两性化合物。体内代谢物：4-O-硫酸酯手性碳，（R）-左旋体对β2受体的亲和力较。合成路线作用特点：本品为选择性β2受体激动剂，有较强的支气管舒张作用，作用持久。体内代谢：本品口服有效，主要经肠壁和肝脏代谢。

临床应用：用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎与肺气肿患者的支气管痉挛等症状。对心脏β1受体的激动作用较弱。同类药物特布他林：将异丙肾上腺素结构中的邻二羟基改变为间二羟基而得到，本品对气管β2受体的选择性高，且不易被COMT、MAO或硫酸酯酶代谢，化学性质稳定，作用持久。班布特罗：将特布他林苯环上的酚羟基酯化，为前药，需经肝脏代谢成有活性的特布他林而发挥药效。具有3-甲酰胺基-4-羟基苯环和烷氧苯乙基脂溶性骨架，为长效β2受体激动剂。临床用药为（R,R）型和（S,S）型混合物，但前者对β2受体的亲和力是后者的1000倍。对β2受体选择性高，扩张支气管作用为沙丁胺醇的3-10倍，用药量小而持久，同时有祛痰和镇咳作用。沙美特罗：为沙丁胺醇侧链氮原子上的叔丁基被长链亲脂性基团取代的产物。长效β2受体激动剂，具有明显的支气管扩张作用，用于可逆性呼吸道阻塞和慢性支气管炎引起的哮喘，及预防夜间哮喘发作或控制日间哮喘的不稳定。β2受体激动剂的构效关系二、影响白三烯的药物白三烯（leukotrienes，LTs）是一类具有共轭三烯结构的二十碳不饱和羧酸，作为一类高活性炎性介质，在机体内由细胞膜磷脂中的花生四烯酸经过5-脂氧化酶作用而转化。白三烯受体广泛存在于炎性细胞颗粒和其它组织中，在呼吸道炎症中作为效应物质，可促进支气管平滑肌痉挛引起的呼吸道反应。根据白三烯的合成途径与作用机制，抗白三烯药物可分为：—白三烯受体拮抗剂—5-脂氧化酶抑制剂简介孟鲁司特钠：白三烯受体拮抗剂，具有选择性，能有效地抑制半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4、LTE4）与机体气道的半胱氨酰白三烯受体（Cys-LT）结合，发挥生理功能。既用于哮喘的长期治疗和预防，还用于哮喘患者对糖皮质激素依赖的治疗。齐留通：5-脂氧化酶抑制剂，能选择性抑制白三烯的生物合成途径，通过减少白三烯的含量达到治疗效果，作为第一个白三烯生物合成抑制剂，主要用于控制慢性哮喘症状，不适用于急性哮喘发作的对症治疗。结构中N-羟基脲为活性必须基团，苯并噻吩起亲脂作用。常见药物三、M胆碱受体拮抗剂对呼吸道的刺激可引起机体内乙酰胆碱释放，进一步激动M胆碱受体，增加支气管平滑肌内cGMP含量，导致肥大细胞释放组胺，最后引起支气管痉挛，进而诱发哮喘。M胆碱受体拮抗剂作为支气管扩张剂，能选择性阻断支气管平滑肌的M胆碱受体，拮抗乙酰胆碱的支气管痉挛，使得支气管松弛，哮喘缓解。最早用于临床的M胆碱受体拮抗剂是阿托品（atropine），作为非选择性M受体拮抗剂，虽然具有解痉止喘的作用，但不良反应多，临床使用受限制。因此，本类药物常以吸入给药，具有起效快，作用持久等优点。目前，临床上使用的M胆碱受体拮抗剂主要为阿托品的衍生物，如异丙托溴铵、噻托溴铵等，该类药物结构中的季铵基团为重要药效团，可有效防止该类药物进入中枢神经系统，减少中枢副作用。根据呼吸道中存在的M胆碱受体亚型M1、M2、M3的生理效应差异，理想的平喘药为选择性M3受体拮抗剂。简介异丙托溴铵：为莨菪醇的羧酸酯，是阿托品季铵化后得到的盐；本品为选择性M胆碱受体拮抗剂，对支气管平滑肌作用显著。阿地溴铵：2012年由Almirall公司研发上市，为长效、选择性M3受体拮抗剂，可使肺部大气道周围肌肉放松，拓宽通道，有效改善肺通气，适用于慢性阻塞性肺病引起的支气管痉挛。四、糖皮质激素糖皮质激素（Glucocorticoids，GCs）通过抑制免疫细胞因子、趋化因子，干扰炎性介质白三烯、血栓素、血小板活化因子及前列环素的合成与释放，对炎症反应有强大的对抗作用，是目前最为有效的哮喘治疗药物之一。该类药物作用方式复杂，具有全身性副作用，如骨质疏松、心血管并发症、抑制肾上腺等，临床应用也受到限制。该类药物治疗哮喘的主要方式是呼吸道吸入式，局部给药，用药剂量小、靶器官药物浓度高、血液药物浓度低，能有效地减轻全身副作用。目前，吸入皮质类固醇与β2受体激动剂配伍或制成复方制剂，是临床药物治疗哮喘的首选。简介丙酸倍氯米松（beclometasonedipropionate）：用于控制消除症状的糖皮质激素药物，易代谢失活，易在非作用部位代谢成无活性的物质，降低激素药物的副作用。五、磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶（phosphodiesterases，PDEs）是一个超级酶家族，在机体内分布广泛，具有多