胰腺癌新辅助治疗后病理评估的挑战和研究进展总结2026

胰腺癌新辅助治疗后病理评估的挑战和研究进展总结2026胰腺导管腺癌是恶性程度最高的消化系统实体肿瘤之一，发病率和死亡率逐年攀升［1］。据最新的癌症数据统计，2024年全球预计新发胰腺癌66440例，死亡率在男性中居癌症相关死亡的第四位，在女性中将首次超越结直肠肿瘤跃居第三位［1-2］。在我国，特别是经济发达地区，胰腺癌的发病率已与西方国家持平，居全身肿瘤第七位［3］。然而，与发病率上升形成鲜明对比的是，胰腺癌的总体5年生存率与上世纪七十年代相比进展甚微，仍不足13%，超九成患者死于病理诊断后的5年内［2-3］。胰腺癌已经成为威胁我国乃至全世界人口健康的重大问题，给社会医疗资源带来了极大负担。提高胰腺癌的诊断水平，对于改善胰腺癌的预后非常重要。根治性手术切除是胰腺癌唯一可能治愈的手段，然而，胰腺癌起病隐匿和快速进展的肿瘤生物学特性使得仅约15%~20%的患者初次诊断时疾病处于可切除状态［4］。新辅助治疗的出现为交界可切除和局部晚期胰腺癌带来了新的曙光，部分患者经治疗后肿瘤明显退缩，根治性切除后的生存率与可切除胰腺癌相当［5-7］。然而，因新辅助治疗引起的肿瘤消退和炎性反应，增强了胰腺癌肿瘤细胞的非连续生长模式，解剖结构发生了改变，这使得病理取材较直接手术者更复杂，且如何在散在分布的残留肿瘤细胞和纤维化的瘤床之间辨别肿瘤大小和切缘状态也存在相当大的争议［8-9］。这些问题为“金标准”蒙上了一层灰尘，影响了病理诊断对临床实践的指导作用。笔者整合相关文献，结合长海医院胰腺肿瘤MDT团队长期以来的实践经验，对胰腺癌新辅助治疗后病理取材、病理学肿瘤退缩分级（tumorregressiongrade，TRG）评估和切缘评估三方面的研究结果作一梳理，为临床诊疗提供循证证据和参考。胰腺癌新辅助治疗后的病理取材新辅助治疗后的手术标本较直接手术者更加复杂，因为其中可能包括联合切除的组织结构，如结肠、左侧肾上腺或肾脏等。部分病例甚至会联合切除肠系膜上静脉或门静脉［10-12］。直接手术患者的标本离体后，经10%中性福尔马林适度固定后，由病理医师进行经验式取材和不定期的补取蜡块，最终以3.2cm×2.4cm×3.0μm组织小切片（SSH）+HE染色的常规病理石蜡切片技术进行诊断和报告［13］。通常包括如下步骤：切缘标记和样本固定；取材和装盒；脱水；包埋；切片、展片、捞片和烤片；HE染色等。为了获取准确的切缘状态，至少对胰腺断端、胰腺前表面、十二指肠切缘、胆总管断端、胃切缘、胆囊、肠系膜上动/静脉进行标记和评估［14］。然而，由于肉眼区分癌和癌旁组织的可靠性有限，以及新辅助治疗导致的纤维化、残余肿瘤病灶分散且毗邻组织结构不完整等问题，广泛取样和标准化取材对于准确评估治疗后残余肿瘤组织的范围以及与邻近大血管结构和标本切缘的关系至关重要［8-9，15］。对于肿瘤反应的评估一般采用“循序渐进”的方式，首先检查肿瘤区域的五个组织块，每个组织块不少于三张切片，若结果为阴性，则随后检查整个肿瘤区域［16-17］。但因缺乏可靠的定位参照物，实际操作中很难通过SSH技术对病灶全貌进行准确评估。针对这一难题，笔者所在中心病理科创新性地采用7.5cm×5cm×4.0μm的病理组织大切片（LSH）技术，对胰腺和相关邻近组织进行全包埋，可以在一张组织切片上完整地呈现肿瘤全貌和毗邻结构，进而客观真实地对新辅助治疗后的病理切片进行评估［18-20］。对于新辅助治疗后的标准化取材步骤，目前尚未形成相关指南或规范可以参考。笔者所在中心的经验如下：（1）组织样本在离体后，首先应评估取材条件。若组织较少仅能满足临床病理诊断，则不应强行从离体组织取材。（2）满足条件后，留取样本原则上不得超过原样本的1/4。以肿瘤组织为例，按照先正常再癌旁后癌灶的顺序取材，取材大小应为0.5cm×0.5cm×0.5cm。肿瘤旁组织为距离肿瘤边缘1cm，肉眼观察为正常的组织；正常组织为距离肿瘤边缘2cm以上的正常组织（尽量远离肿瘤）。（3）取材前要根据肿瘤的大小、病变特点和解剖学关系酌量取材，保证瘤体各个区域充分取材。取材时，将肿瘤对切，避开坏死出血区域，且不可将不同成分取完。（4）组织标本应在离体30min内取材，这需要提前与手术医师沟通，在离体后尽快处理标本并完成取材。减少缺血时间对于保存更多的生物信息至关重要。胰腺癌新辅助治疗后的TRG评估系统：CAP或MDA？准确评估新辅助治疗后残余肿瘤细胞的数量和肿瘤经治疗后的消退程度，即TRG，对于判断患者对于新辅助治疗的反应和指导后续辅助治疗方案具有重要的指导价值［21］。目前不同机构提出了多种方案对这一指标进行分级，包括：最早提出的Evans分级系统［22］（1级，没有或<10%肿瘤细胞损毁；2a级，10%~50%肿瘤细胞损毁；2b级，50%~90%肿瘤细胞损毁；3级，极少残余肿瘤细胞；4级，没有残余肿瘤细胞）；美国病理学家协会提出的CAP分级系统［23-24］（0级，没有残余肿瘤细胞；1级，单个或小灶性肿瘤细胞残余；2级，残余肿瘤细胞伴间质纤维化；3级：少数或无肿瘤退缩，广泛肿瘤细胞残余）；M.D.Anderson癌症中心提出的MDA分级系统［25-27］（0级：没有残余肿瘤细胞；1级：<5%残余肿瘤细胞；2级：>5%残余肿瘤细胞）；日本胰腺协会提出的JPS评估系统［28］（1a级：估计残余肿瘤细胞比例≥90%；1b级：估计残余肿瘤细胞比例≥50%且<90%；2级：估计残余肿瘤细胞比例≥10%且<50%；3级：估计残余肿瘤细胞比例<10%；4级：没有残余肿瘤细胞）；Ishikawa等［29］提出的三分级系统（1级：1/3或更低比例的肿瘤细胞退缩；2级：1/3到2/3比例的肿瘤细胞退缩；3级：高于2/3比例的肿瘤细胞退缩）；White等［30］提出的三分级系统（1级：>90%残余肿瘤细胞；2级：10%~90%残余肿瘤细胞；3级：<10%残余肿瘤细胞或散在分布的残余灶或无残余肿瘤细胞）；基于残余肿瘤面积的ART分级［31］（0级：无残余肿瘤细胞；1级：残余肿瘤细胞面积≤1个4倍物镜视野；2级：残余肿瘤细胞面积>1个但≤2个4倍物镜视野；3级：残余肿瘤细胞面积>2个但≤3个4倍物镜视野；4级：残余肿瘤细胞面积>3个4倍物镜视野）和皇家北岸医院的RNS分级系统［32］（1级：残余肿瘤细胞占据瘤床比例≤10%；2级：残余肿瘤细胞占据瘤床比例介于11%~75%；3级：残余肿瘤细胞占据瘤床比例>75%）。综合来看，对于TRG的分级系统主要基于坏死、受损肿瘤细胞程度和分布、肿瘤纤维化的百分比、细胞退变程度和残余肿瘤大小进行综合评估。尽管存在如此多的TRG分级系统，但选择哪一种或哪几种可以指导最佳临床实践缺乏共识。因此，国际胰腺病理学家研究小组（ISGPP）2019年11月22日在荷兰阿姆斯特丹举行了对于TRG的共识会议［33］。该会议达成了以下七项共识：（1）TRG非常重要，因为它提供了其他组织病理学指标无法提供的对于新辅助治疗效果的信息；（2）新辅助治疗后的TRG应评估残余肿瘤负荷，而不是肿瘤消退；（3）CAP评分系统被认为是最适当的评分系统，因为它是基于残余肿瘤细胞的存在和数量来评估的；（4）CAP评分系统中各类别的定义标准应加以改进，用客观标准来取代“小灶性”和“广泛”等主观标准；（5）以共识为基础的改进系统应进行回顾性和前瞻性验证；（6）前瞻性研究应考虑肿瘤反应的异质性，以确保充分评估残余肿瘤细胞所需的组织取样范围；（7）在研究的“材料与方法”部分应详细描述取样的范围。然而，来自俄亥俄州立大学韦克斯纳医疗中心的Vazzano等［34］对59例接受新辅助治疗和转化手术切除的患者进行生存分析发现，CAP分级系统和MDA分级系统都与患者队列的总生存相关，但MDA分级系统与原发肿瘤复发时间（P=0.002）和远处复发时间（P=0.004）显著相关，提示MDA分级系统的预后和复发指示性优于CAP分级系统。基于以上循证结果，我国胰腺癌诊疗指南推荐使用CAP分级系统来描述新辅助治疗后的肿瘤退缩程度［35］。但值得注意的是，对于残余肿瘤细胞的数量进行评估时不可避免地需要对原始肿瘤细胞的结构、形态和大小进行估计，在新辅助治疗导致的纤维化背景中，这一评估带有相当大的主观性。未来可能需要基于更加精确和定量的且不依赖于原始肿瘤细胞特征的新的TRG分级系统，可在日常临床实践中快速、简单、实用地评估治疗反应，并在不同观察者之间显示出良好的一致性和可重复性，这一工作任重而道远。03胰腺癌新辅助治疗后的R0切缘评估：1mm或>1mm？对于直接手术患者，切缘状态被认为是影响胰腺癌预后的独立危险因素，且R0切除是胰腺癌外科治疗的首要目标［36-37］。然而，对于R0切除的定义却一直存在争议，这间接导致了文献报道的不同机构间R0切除率相去甚远，从10%到80%不等［38-40］。目前公认的定义由英国皇家病理协会于2002年提出：R0切缘状态为肿瘤细胞距切缘1mm以上，R1切缘状态为肿瘤细胞切缘1mm以内，并建议对游离切缘（腹膜后切缘、胰腺前表面切缘、十二指肠系膜切缘）和断端切缘（肠系膜上动/静脉槽面、胰颈断端、胆管断端、胃断端、空肠断端）进行仔细检查［16］。这一定义得到了AJCC第八版胰腺癌分期手册的认可并被推广应用［41］。大量回顾性分析表明，无论是在胰十二指肠切除术、胰体尾切除术还是全胰切除术中，1mm定义的R0切缘状态都与更好的预后和更长的无复发生存期相关［36-37］。但也有部分质疑的声音，认为将适用于直肠癌切缘评估的“1mm原则”直接嫁接到胰腺癌上并不能满足直接手术的胰腺标本阴性切缘评估的最小间距［8-9］。这一争议在新辅助治疗后的胰腺标本评估上显得更加激烈，由于新辅助治疗引起的肿瘤退缩，残余肿瘤细胞呈散在或局灶性分布，细胞间距离也相应增加。因此，无论是瘤床，还是残余病灶，>1mm的最小间距并不能保证切缘外无残余肿瘤细胞，也就是说，现有1mm原则的R0切缘评估标准可能会高估真阴性切除率，这也解释了一些研究中R0切除率很高但肿瘤依然容易早期复发的现象［25-27］。在最近的一项大型单中心回顾性研究队列中，R0切缘在单因素分析中与初始不可切除胰腺癌新辅助治疗后的生存相关，但在多因素分析中差异无统计学意义［42］。另一项来自Schmocker等［43］的研究也发现，在468例新辅助治疗后手术切除的患者中，尽管高达80%的患者以1mm最小间距来看达到了R0切除，但整体队列的中位生存时间仅为18.5个月，且R0切除在多因素分析中与总体生存期和无复发生存期均无关。但最近发表的两篇研究则完全支持1mm原则的R0切除定义在新辅助治疗中的重要性。Leonhardt等［44］对357例新辅助治疗患者的预后进行深入分析发现，达到R0切除者中位总体生存期显著高于R1切除者（41.0个月比20.6个月，P=0.002），中位无复发生存期也显著优于R1切除者（17.5个月比9.4个月，P<0.001）。多因素分析中R1切除与不良预后和早期复发显著相关。他们随后汇总了22项研究中4929例新辅助治疗患者的临床病理特征，Meta分析发现1mm原则的R0切除标准显著延长了患者的中位生存期（P<0.001）和无复发生存期（P<0.001）［45］。基于以上结果，笔者所在中心的MDT团队认为需谨慎使用R0切除率作为新辅助治疗研究的替代结局