肥胖合并胃食管反流病的分子机制研究进展

肥胖合并胃食管反流病的分子机制研究进展【摘要】肥胖是胃食管反流病（GERD）和食管裂孔疝的独立危险因素。尽管已从解剖及生理学层面阐明了两者关联，但其深层的分子机制仍待深入探索。本文旨在系统综述当前关于肥胖驱动GERD的分子机制研究进展，重点探讨炎症微环境、代谢重编程、肠道菌群失调及相关信号通路的交互作用，以期为理解其病理生理学提供整合性视角，并为临床防治策略提供新思路。【关键词】肥胖；BMI；GERD；食管裂孔疝；细胞因子；分子机制肥胖是胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease，GERD）的危险因素，高BMI的患者更容易出现胃内容物反流引起的胃灼热症状[1]。肥胖者可通过腹内压的增高、His角的钝化、食管廓清功能减退、食管下括约肌（lowesophagealsphincter，LES）功能减弱等途径引发胃食管反流，甚至会导致膈肌解剖层次上不同维度的变化，促使食管裂孔疝的发生[2]。然而在肥胖诱导食管病理性改变的过程中，由炎症介质、脂肪因子、代谢重编程以及肠道菌群失调等构成的分子交互网络也发挥着重要作用。因此，本综述旨在深入探讨肥胖通过炎症介质、脂肪因子、代谢重编程及肠道菌群失调等多因素交互网络诱导GERD发生发展的分子机制。一、肥胖导致GERD的病理生理学机制在深入探讨肥胖引发GERD的分子机制之前，有必要先明确其对食管造成的生理性改变。His角作为食管和胃小弯的纵轴所成的夹角，在正常生理角度上能在一定程度上阻挡胃内容物的反流，是抗反流屏障的重要一环。肥胖者腹内的脂肪堆积力和胃内高压状态会破坏His角的正常结构，导致胃内容物更易反流至食管[3]。若并发食管裂孔疝，腹段食管缩短，胸段食管拉长，将会进一步加剧食管裂孔疝的恶化。肥胖者腹内脂肪过多会抬高膈肌，挤压胃底并压迫食管，破坏胃-食管交界处的压力平衡，导致LES功能减弱，抗反流屏障受损[4]。此外，肥胖患者常伴高脂高糖等饮食习惯，这些因素可直接诱发一过性的LES松弛，进一步促使GERD的发生[5]。然而，超越这些宏观的物理及生理改变，一个由脂肪因子、炎症介质和代谢产物构成的复杂分子网络，在肥胖与GERD的病理关联中扮演着更为核心的角色。二、食管局部免疫微环境失调：炎症网络的形成肥胖是一种以慢性低度炎症为特征的病理状态，其分子机制与脂肪组织微环境中的免疫细胞异常活化密切相关[6]。在肥胖相关GERD中，食管及其周围脂肪组织（esophagealadiposetissue，EAT）的免疫微环境失调是关键驱动力。该微环境由食管上皮细胞、基质细胞（如脂肪源性基质细胞（adipose-derivedstromalcells，ASCs）、成纤维细胞）及浸润的免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞、肥大细胞）构成，其间的复杂交互网络共同驱动了炎症进程[7]。值得注意的是，在GERD的炎性损伤机制中，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/核因子κB信号通路（phosphatidylinositol3-kinase/proteinkinaseb/nuclearfactorκBsignalingpathway，PI3K/Akt/NFκB）信号通路的持续性激活可能发挥着核心作用，其通过促进炎性介质释放和上皮屏障功能破坏，最终导致食管黏膜病理性损伤[8]。1.脂肪因子与炎症介质的协同作用在肥胖导致食管黏膜病理性改变的过程中，由脂肪因子介导的免疫反应发挥着重要作用。其中，瘦素与脂联素作为脂肪组织分泌的核心效应分子，共同影响GERD的发生与发展。瘦素是肥胖基因的产物，是一种由脂肪组织分泌且能控制食欲和能量稳态的多肽分子，在血清中的含量与动物脂肪组织大小成正比[9]。它能激活JAK2/STAT3与PI3K/Akt信号通路，诱导ASCs和巨噬细胞重编程，导致食管局部微环境中肿瘤坏死因子-α（TumorNecrosisFactor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）及IL-6等促炎因子高表达[10-11]。在Barrett食管及食管腺癌的病理进程中，瘦素还表现出抗凋亡特性，通过激活细胞外信号调节激酶/p38丝裂原活化蛋白激酶（extracellularsignal-regulatedkinase/p38mitogen-activatedproteinkinase，ERK/p38MAPK）和PI3K/Akt通路，上调环氧合酶-2/前列腺素E2（cyclooxygenase-2/prostaglandinE2，COX-2/PGE2）信号模块，促进细胞增殖并抑制凋亡，为食管上皮的恶性转化提供了分子基础。脂联素则呈现相反的生物学效应，其水平与肥胖程度呈负相关[12]。高分子量脂联素通过激活AMPK信号通路，一方面促进Nrf2核转位，增强细胞抗氧化能力；另一方面抑制NF-κB信号通路，下调促炎基因表达，从而发挥抗炎作用[13]。此外，脂联素还可通过竞争性结合生长因子受体，间接抑制食管上皮细胞的异常增殖[14]。肥胖状态下，瘦素/脂联素比值的失衡，共同构成了倾向于炎症和增殖的食管微环境。2.免疫-基质细胞交互网络的关键作用食管局部的免疫细胞与基质细胞之间的串扰，是放大和维持炎症反应的核心环节。在脂肪细胞浸润过程中，单核巨噬细胞等免疫细胞通过释放TNF-α、IL-6等促炎因子，可同时激活MAPK和JAKSTAT两条关键信号通路[7]：前者通过级联磷酸化反应激活STAT3转录因子，介导系统性炎症反应；后者则通过PI3K/Akt信号轴促使Akt蛋白发生磷酸化修饰，进而增强下游NF-κB等效应蛋白的活化[8]。同时，源于食管周围脂肪组织的ASCs扮演着关键的免疫调节角色。ASCs通过局部固有层增殖及CXCR4/SDF-1轴介导的循环归巢定植于食管微环境[15]，其功能呈现显著的双重性。在促炎微环境（如胃酸反流或TNF-α刺激）中，ASCs通过CD40/CD40L配接与T细胞互作，激活细胞内信号通路，驱动IL-1β、IL-6、IL-8等趋化因子大量分泌，招募中性粒细胞并形成持续性炎症级联反应[16]。与之相反，在组织修复阶段，ASCs通过旁分泌、细胞直接接触及定向分化三重机制发挥保护作用：其分泌的IL-10、TGF-β、PGE2等因子可抑制巨噬细胞/T细胞促炎活性，诱导巨噬细胞向M2型极化，并通过PGE2/IDO途径促进Treg分化以缓解炎症[17]；同时释放HGF、PGE2阻断成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，抑制胶原沉积以对抗食管纤维化[18]。ASCs也可通过多维度组织协同促进食管损伤修复：在血管生成方面，VEGF/FGF的分泌驱动内皮细胞增殖[19]，并在低氧/VEGF/BMP-4诱导下分化为功能性内皮细胞，通过PDGF-BB招募周细胞稳定新生血管[20]；在上皮修复中，VEGF/bFGF诱导ASCs分化为上皮样细胞，旁分泌EGF/KGF增强食管紧密连接蛋白（claudin-1/occludin）表达[21]；神经重建则通过神经营养蛋白（BDNF/GDNF）介导轴突延伸，并在丙戊酸/成纤维细胞生长因子（BFGF）诱导下分化为β3-微管蛋白神经样细胞参与食管神经丛再生[22-23]。三、代谢重编程：连接系统性紊乱与局部病理的核心枢纽肥胖引发的系统性代谢紊乱，包括高胰岛素血症、胰岛素抵抗和血脂异常，不仅是全身性病理状态，更能在食管组织层面触发细胞的“代谢重编程”，这是驱动GERD病理进展的核心机制。1.高胰岛素/IGF-1轴与胰岛素抵抗肥胖会促进胰岛素抵抗的发展已经成为众多学者的共识，并认为胰岛素抵抗是导致肥胖患者慢性低度炎症状态的原因之一。过量的游离脂肪酸可通过抑制肝脏葡萄糖激酶活性降低糖酵解速率，同时抑制丙酮酸脱氢酶复合体功能导致糖异生途径受阻，迫使肝脏代谢转向脂质β-氧化增强及甘油三酯蓄积。这种代谢转换促使胰腺β细胞代偿性分泌亢进，形成持续性高胰岛素血症，进而通过负反馈机制诱导胰岛素受体表达上调及胰岛素受体底物（insulinreceptorsubstrate，IRS）磷酸化程度降低等信号转导异常[24]。上述级联反应最终导致脂肪组织、肝实质细胞及骨骼肌细胞等胰岛素敏感组织的IRS/PI3K/AKT信号通路功能障碍，诱发系统性胰岛素抵抗状态。这种状态将会调控胰岛素生长因子1（insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1）与食管黏膜上皮的受体结合，激活PI3K/AKT/mTOR途径，促进食管组织细胞的有丝分裂、抑制细胞凋亡和血管生成，增加胃食管反流病与Barrett食管的发病风险[25]。此外，瘦素介导的炎症和胰岛素信号传导之间的串扰中起相关作用[26]，共同加剧了促增殖和促炎效应。2.肠道菌群失调与代谢产物的远程调控肠道菌群，被称为人类的“第二基因组”，其代谢产物已被证实其与保护肠道黏膜、代谢性疾病、炎症性疾病密切相关[27]。肥胖者常伴有长期高脂、高糖的饮食习惯，而高糖高脂饮食不仅会使革兰氏阴性菌比例增加致使菌群代谢紊乱，还通过抑制宿主紧密连接蛋白基因（如ZO-1、occludin）的表达，破坏肠道上皮细胞间的紧密连接，促使内毒素（如脂多糖）更易经细胞旁路或跨细胞途径穿透肠黏膜进入循环系统[28]。革兰氏阴性菌（如普雷沃菌属、韦荣球菌属）比例的上升会导致血浆中LPS的蓄积，富集产生的LPS激活Toll样受体4（TLR-4），触发NF-κB通路，导致IL-6、IL-8等促炎因子释放，引发食管黏膜炎症和屏障功能损伤[29]。LPS甚至会诱导COX-2、iNOS表达，延缓胃排空和食管下括约肌松弛，进一步加重胃食管反流[30]。短链脂肪酸（SCFAs）对食管黏膜上皮具有保护作用。SCFA可激活AMPK/PKCδ等信号通路，上调食管上皮紧密连接蛋白（claudin-1、occludin）的表达，重塑细胞间连接结构，降低黏膜通透性以抵御反流损伤[31]，并且抑制IκBα降解阻断NF-κB核转位，下调IL-6、IL-8等促炎因子表达，同时增强抗炎介质（如IL-10）分泌，形成局部免疫稳态[32]。其次SCFA能刺激肠嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HT），激活肠神经系统的5-HT4受体，增强胃肠移行性复合运动（MMC）节律，同步改善胃排空效率与食管下括约肌张力，从动力学源头减少反流触发[33]。有研究显示，肥胖饮食所致饱和脂肪酸（如棕榈酸）的比例升高加剧食管上皮线粒体功能障碍，推动胃食管反流病发展成Barrett食管的进程。饱和脂肪酸（SFA）除了可通过介导TLR-4信号增强NF-κB核转位，促进炎症基因转录上调[34]，更重要的是，SFA可加强细胞糖代谢并且抑制线粒体呼吸链复合体（COX、NDUF家族）功能，减少ATP生成，增加活性氧（ROS）（ROS可通过直接氧化/硝化DNA、抑制修复和干扰信号通路杀伤正常的食管上皮细胞）[35]，同时激活肉碱棕榈酸转移酶A1增强脂肪酸代谢共同驱使食管癌细胞增殖进而推进Barrett食管和食管腺癌的发生发展[36]。菌群代谢产生的次级胆汁酸（如脱氧胆酸）已被证明具有细胞毒性和促癌作用，直接损伤食管上皮[37]。同时，法尼醇X受体（FXR）是胆汁酸稳态的关键调节因子，其激活可抑制肿瘤相关通路，敲除FXR小鼠的食管黏膜呈现为不典型增生加重、Lgr5+祖细胞扩增、DNA损伤增加[38]。色氨酸代谢物（如吲哚及其衍生物）则通过激活芳香烃受体（AHR）调节局部免疫稳态，诱导调节性T细胞分化，抑制抗肿瘤免疫[39]。这些菌群-宿主共代谢产物是连接肠道与食管病理的关键信使，但其在肥胖GERD中的具体作用机制仍是亟待探索的前沿领域。目前，关于肠道菌群的研究多集中于关联性描述。未来的突破点在于：（1）利用多组学技术鉴定与GERD病理直接相关的关键菌种及其功能通路；（2）通过无菌动物模型和粪菌移植实验建立因果关系；（3）阐明菌群代谢物如何通过“菌群-肠-食管轴”或“菌群-肠-脑轴”进行跨器官信号传递，调控食管动力和免疫。未来针对菌群或其代谢物实施干预，有望成为临床治疗疾病的有效策略。3.代谢-炎症交叉网络的整合模型与作者见解综合来看，肥胖通过系统性代谢压力（高FFA、IR、瘦素/脂联素失衡）和肠道菌群失调，协同作用于食管上皮、基质及免疫细胞，触发了以线粒体功能障碍和脂毒性为核心的代谢重编程。这一过程通过几个关键的信号交汇点——如AMPK（能量感受器）、mTOR（生长控制器）和NF-κB（炎症主开关）——将代谢紊乱与炎症信号、细胞增殖/凋亡、屏障功能破坏等病理输出精确耦合，最终驱动了GERD的发生发展。笔者认为，AMPK信号通路作为细胞能量状态的核心感受器，位于代谢感知和炎症调控的十字路口。它既能被脂联素、SCFA等保护性因素激活，又能被能量应激和多种药物（如二甲双胍）调节。因此，靶向激活食管局部的AMPK通路，可能成为一个“一石多鸟”的治疗策略，同时纠正代谢异常、抑制炎症并增强屏障功能，代表了未来肥胖相关GERD精准干预的一个极具潜力的方向。四、其他相关分子机制1.性激素稳态失衡肥胖状态下，雌激素参与脂肪代谢，但过量脂肪会破坏雌激素稳态，引发失衡[40]。近年研究揭示肥胖可下调雌激素以此影响GERD的病理进程。Honda等学者通过动物实验证实[41]，雌激素对GERD具有双重保护机制：一方面通过抑制食管上皮细胞损伤延缓疾病进展，另一方面通过增强黏膜防御功能降低反流相关性并发症（如Barrett食管及食管腺癌）的发生风险。值得注意的是，雌激素可通过上调食管黏膜Nrf2mRNA表达，激活机体抗氧化应激防御体系，有效中和反流物诱导的氧化损伤[42]。然而在肥胖慢性病理状态下，雌激素稳态失衡会由上述三种途径削弱食管黏膜的免疫防御功能，最终导致食管炎进行性恶化，为肥胖相关GERD的高发病率提供了分子病理学依据[43]。近年来研究表明，除雌激素外，雄激素信号通路异常同样参与GERD及其并发症的病理过程。临床病理学证据显示，食管腺癌组织中雄激素受体的核定位（功能性激活状态）及雄激素反应基因FK506结合蛋白5（FKBP5）的异常高表达，与患者的预后不良显著相关，提示雄激素信号可能促进食管腺癌进展[44]。而体外实验进一步证实，食管腺癌细胞系的增殖活性呈现雄激素浓度依赖性，其分子机制涉及雄激素受体配体5α-二氢睾酮（DHT）介导的基因组效应——通过剂量依赖性方式调控靶基因转录[44]。现有研究主要基于小样本队列和动物模型，初步证实肥胖可通过性激素稳态失衡（包括雌激素/雄激素比例失调）影响食管黏膜屏障功能。然而，性激素受体动态调控机制、组织特异性信号传导差异以及激素-代谢交互作用等关键科学问题仍需通过多中心大样本研究加以阐明，这对建立肥胖相关GERD的精准防治策略具有重要临床意义。2.遗传易感性与表观遗传调控GWAS研究已识别出一些与肥胖和GERD共有的遗传风险位点，如解偶联蛋白（UCP）基因多态性[45]。转录因子如过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）家族，在调节糖脂代谢和炎症中扮演核心角色，其可通过终止NF-κBP65因子的转录和下调IL-6、TNF-α等炎症因子多的方式来减轻巨噬细胞对组织器官的炎症浸润[46]，又参与食管腺癌转录因子与脂肪酸合成之间的转录反馈环，与GERD及EAC的病理进程密切相关[47]。此外，细胞因子信号转导抑制因子（SOCS）家族，作为瘦素和炎症信号的负反馈调节器，其表达异常也参与肥胖相关代谢紊乱，并可能通过影响JAK-STAT通路间接调控食管炎症。肥胖者可促进SOCS基因的表达，但SOCS基因表达对肥胖相关GERD的作用可能具有两面性。一方面，SOCS-2缺陷小鼠可明显降低脂肪组织促炎因子（TNF、IL-6）水平，同时增加抗炎性M2型巨噬细胞和调节性T细胞，并且在高碳水化合物饮食下表现出更高的脂肪质量、脂肪细胞肥大及能量消耗降低[48]。另一方面，SOCS-3高表达可抑制JAK2-STAT3/NFκB信号通路的激活，从而抑制IL-6阻碍食管癌细胞p-STAT3蛋白表达，进而抑制食管癌细胞的增殖和浸润[49]。这些遗传背景可能决定了个体在肥胖压力下发生GERD的易感性，但其具体的表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰）在食管组织中的作用机制尚不清楚。五、小结与展望肥胖相关GERD的分子机制研究已初步揭示了炎症、代谢紊乱及菌群失调等多维度交互作用，但仍存在诸多未解之谜。胰岛素/IGF-1轴与肥胖相关GERD的直接因果联系不足，可利用CRISPR-Cas9基因编辑技术或小分子抑制剂（如OSI-906）干预胰岛素受体信号[50]，明确其对食管上皮异常增殖的直接驱动作用，并探索其与Barrett食管癌变的关联。针对肠道菌群代谢物（如脂多糖、短链脂肪酸、饱和脂肪酸等），可通过粪菌移植或后生元干预实验进一步强化增强食管屏障功能的具体机制[51]。SOCS家族通过JAK-STAT/AMPK通路调控炎症与代谢紊乱缺乏组织特异性，与食管的关联性薄弱，可结合单细胞测序技术解析食管微环境中免疫-脂肪细胞互作网络[52]。在研究肥胖GERD的分子机制时，可尝试于临床多维度上转化，比如以药物开发来实现精准治疗，整合炎症指标、菌群代谢物、表现基因组等构建GERD风险分层模型，实现高危人群早期预警，推动从分子诊断到个体化治疗的全周期管理策略，最终实现从疾病缓解向病因干预的跨越。参考文献[1]SuterM.Gastroesophagealrefluxdisease,obesity,androux-en-ygastricbypass:complexrelationship—anarrativereview[J].ObesSurg,2020,30(8):3178-3187.[2]何源,段志军.胃食管反流病与肥胖:病理生理学和治疗[J].大连医科大学学报,2023,45(02):97-105.[3]NadaletoBF,HerbellaFAM,PattiMG.Gastroesophagealrefluxdiseaseintheobese:pathophysiologyandtreatment[J].Surgery,2016,159(2):475-486.[4]BlencoweNS,KirkhamEN,MainBG,etal.Authorresponseto:commenton:systematicreviewoftheintroductionandevaluationofmagneticaugmentationoftheloweroesophagealsphincterforgastro-oesophagealrefluxdisease[J].BrJSurg,2020,107(7):e210.[5]PlaidumS,PatcharatrakulT,PromjampaW,etal.Theeffectoffermentable,oligosaccharides,disaccharides,monosaccharides,andpolyols(FODMAP)mealsontransientloweresophagealrelaxations(TLESR)ingastroesophagealrefluxdisease(GERD)patientswithoverlappingirritablebowelsyndrome(IBS)[J].Nutrients,2022,14(9):1755.[6]KhannaD,KhannaS,KhannaP,etal.Obesity:achroniclow-gradeinflammationanditsmarkers[J].Cureus,2022,14(2):e22711.[7]LuY,YuzhenH,YiG,etal.Mechanismofactionoftongjiangmixturefortreatingrefluxesophagitis:astudyusingserumpharmacochemistryandnetworkpharmacology[J].AdvBiol,2025,9(1):2400187.[8]RussoL,LumengCN.Propertiesandfunctionsofadiposetissuemacrophagesinobesity[J].Immunology,2018,155(4):407-417.[9]JeonSW,JungMK,LeeMH,etal.Istherearelationshipbetweenleptinandthephenotypeofgastroesophagealrefluxdisease?[J].KoreanJGastroenterol,2010,56(1):15.[10]MurataT,AsanumaK,AraN,etal.Leptinaggravatesrefluxesophagitisbyincreasingtissuelevelsofmacrophagemigrationinhibitoryfactorinrats[J].TohokuJExpMed,2018,245(1):45-53.[11]PalhinhaL,LiechockiS,HottzED,etal.Leptininducesproadipogenicandproinflammatorysignalinginadipocytes[J].FrontEndocrinol,2019,10:841.[12]VanZylS,VanDerMerweLJ,VanRooyenFC,etal.Therelationshipbetweenobesity,leptin,adiponectinandthecomponentsofmetabolicsyndromeinurbanAfricanwomen,FreeState,SouthAfrica[J].SAfrJClinNutr,2017,30(3):68-73.[13]YuWX,ZhouM,YinZJ,etal.MiR-16-5ppromotestheprogressionofesophagealsquamouscellcarcinomaviaregulatingAMPK/mTORsignalingpathway[J].AnnClinLabSci.2024,54(5):569-576.[14]KonturekPC,BurnatG,RauT,etal.EffectofadiponectinandghrelinonapoptosisofBarrettadenocarcinomacellline[J].DigDisSci,2008,53(3):597-605.[15]WordenAN,PittardEG,SternM,etal.TheroleoftheCXCL12/CXCR4signalingpathwayinregulatingcellularmigration[J].MicroscMicroanal,2025,31(2):ozaf011.[16]RautiainenS,LaaksonenT,KoivuniemiR.Angiogeniceffectsandcrosstalkofadipose-derivedmesenchymalstem/stromalcellsandtheirextracellularvesicleswithendothelialcells[J].IntJMolSci,2021,22(19):10890.[17]GuanJ,LiY,LuF,etal.Adipose-derivedstemcellsameliorateatopicdermatitisbysuppressingtheIL-17expressionofTh17cellsinanovalbumin-inducedmousemodel[J].StemCellResTher,2022,13(1):98.[18]SunY,SongL,ZhangY,etal.Adiposestemcellsfromtype2diabeticmiceexhibittherapeuticpotentialinwoundhealing[J].StemCellResTher,2020,11(1):298.[19]HuangH,TangX,LiS,etal.Advancedplatelet-richfibrinpromotestheparacrinefunctionandproliferationofadipose-derivedstemcellsandcontributestomicro-autologousfattransplantationbymodulatingHIF-1αandVEGF[J].AnnTranslMed,2022,10(2):60-60.[20]ShangT,LiS,ZhangY,etal.Hypoxiapromotesdifferentiationofadipose-derivedstemcellsintoendothelialcellsthroughdemethylationofephrinB2[J].StemCellResTher,2019,10(1):133.[21]ManninoG,GennusoF,GiurdanellaG,etal.Pericyte-likedifferentiationofhumanadipose-derivedmesenchymalstemcells:aninvitrostudy[J].WorldJStemCells,2020,12(10):1152-1170.[22]GeorgeS,HamblinMR,AbrahamseH.Neuronaldifferentiationpotentialofprimaryandimmortalizedadiposestemcellsbyphotobiomodulation[J].JPhotochemPhotobiolB,2022,230:112445.[23]PrparMihevcS,KokondoskaGrgichV,KopitarAN,etal.Neuraldifferentiationofcaninemesenchymalstemcells/multipotentmesenchymalstromalcells[J].BMCVetRes,2020,16(1):282.[24]TilgH,IaniroG,GasbarriniA,etal.Adipokines:mastermindsofmetabolicinflammation[J].NatRevImmunol,2025,25(4):250-265.[25]ElliottJA,ReynoldsJV.Visceralobesity,metabolicsyndrome,andesophagealadenocarcinoma[J].FrontOncol,2021,11:627270.[26]BarriosV,Campillo-CalatayudA,Guerra-CanteraS,etal.Oppositeeffectsofchroniccentralleptininfusiononactivationofinsulinsignalingpathwaysinadiposetissueandliverarerelatedtochangesintheinflammatoryenvironment[J].Biomolecules,2021,11(11):1734.[27]LiuJ,LiuY,LiX.Effectsofintestinalfloraonpolycysticovarysyndrome[J].FrontEndocrinol,2023,14:1151723.[28]TangJ.High-sugardietaffectsimmunityandmetabolismbyaffectinggutmicrobiota[J].HighlSciEngTechnol,2023,66:47-54.[29]El-ZayatSR,SibaiiH,MannaFA.Toll-likereceptorsactivation,signaling,andtargeting:anoverview[J].BullNatlResCent,2019,43(1):113869.[30]CollaresEF.Effectofbacteriallipopolysaccharideongastricemptyingofliquidsinrats[J].BrazJMedBiolRes,1997,30(2):207-211.[31]PengL,LiZR,GreenRS,etal.ButyrateenhancestheintestinalbarrierbyfacilitatingtightjunctionassemblyviaactivationofAMP-activatedproteinkinaseinCaco-2cellmonolayers[J].JNutr,2009,139(9):1619-1625.[32]McNabneyS,HenaganT.Shortchainfattyacidsinthecolonandperipheraltissues:afocusonbutyrate,coloncancer,obesityandinsulinresistance[J].Nutrients,2017,9(12):1348.[33]GriderJR,PilandBE.Theperistalticreflexinducedbyshort-chainfattyacidsismediatedbysequentialreleaseof5-HTandneuronalCGRPbutnotBDNF[J].AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2007,292(1):G429-G437.[34]RogeroM,CalderP.Obesity,inflammation,toll-likereceptor4andfattyacids[J].Nutrients,2018,10(4):432.[35]GhoshP,VidalC,DeyS,etal.Mitochondriatargetingasaneffectivestrategyforcancertherapy[J].IntJMolSci,2020,21(9):3363.[36]BernardJN,ChinnaiyanV,AndlT,etal.AugmentedCPT1AexpressionisassociatedwithproliferationandcolonyformationduringBarrett’stumorigenesis[J].IntJMolSci,2022,23(19):11745.[37]MolendijkJ,NguyenTMT,BrownI,etal.Chronichigh-fatdietinducesearlyBarrett’sesophagusinmicethroughlipidomeremodeling[J].Biomolecules,2020,10(5):776.[38]BaumeisterT,Proaño-VascoA,MetwalyA,etal.LossofFXRorbileacid-dependentinhibitionacceleratecarcinogenesisofgastroesophagealadenocarcinoma[J].CellMolGastroenterolHepatol,2025,19(8):101505.[39]HeidariF,RazmkhaM,RazbanV,etal.Effectsofindoleamine2,3-dioxygenase(IDO)silencingonimmunomodulatoryfunctionandcancer-promotingcharacteristicofadipose-derivedmesenchymalstemcells(ASCs)[J].CellBiolInt,2021,45(12):2544-2556.[40]AlharbiA,AlomarTH,AlharbiTS,etal.Saudifemalesexualdysfunctionafterbariatricsurgery:across-sectionalsurvey[J].Cureus,2024.[41]HondaJ,IijimaK,AsanumaK,etal.Estrogenenhancesesophagealbarrierfunctionbypotentiatingoccludinexpression[J].DigDisSci,2016,61(4):1028-1038.[42]KangA,KhokaleR,AwolumateOJ,etal.Isestrogenacurseorablessingindisguise?Roleofestrogeningastroesophagealrefluxdisease[J].Cureus,2020,12(10):e11180.[43]TorihataY,AsanumaK,IijimaK,etal.Estrogen-dependentNrf2expressionprotectsagainst