他汀肾脏保护

他汀对肾脏保护

透析和移植隐匿性CKDCKD患者在增加

人口老龄化

糖尿病

心血管疾病看到的慢性肾病(CKD)——冰山一角XieY&ChenX;AmJNephrol2008;28:1–767%CKD患者初诊时SCr>2mg防治CKD不仅仅是肾科医生的工作防治CKD已不仅仅是肾科医生的工作，而是扩展到整个内科领域。SCR:血肌酐CHD患者是CKD的高危人群关注肾功能，保护肾脏

——从冠心病等高危患者开始动脉粥样硬化是CKD的重要发病机制之一危险因素氧化应激炎症反应早期组织/内皮损伤动脉粥样硬化MI、卒中、肾功能不全、外周动脉疾病病理性重构靶器官受损器官衰竭（心衰、肾衰）死亡

Circulation2006;114;2850-2870CKD与心血管疾病有共同的发病“通路”ShepherdJetal.JAmCollCardiol.2008;51:1448-1454.CHD患者常合并CKD合并CKD(N=3,107)不合并CKD(N=6,894)TNT研究中，CHD合并CKD的患者高达31%运用简化MDRD方程对所有患者计算估算肾小球滤过率（eGRF），eGFR<60ml/min/1.73m2视为CKD患者ACS-PCI术后患者

肾功能不全发生率高达60%以上霍勇,何华.北京大学学报;2007,39(6):624-629肾功能不全（以MDRD方程估算GRF）肾功能正常62.6％37.4％回顾性分析，入选3,589名接受过介入治疗的ACS患者，根据患者入院时行造影前血清肌酐水平，运用简化MDRD方程对所有患者估算肾小球滤过率（eGRF）为何临床中感觉CKD患者没有那么多？常用的肾功能监测手段血清肌酐(SCr)肌酐清除率(CCr)核素(DTPA)GFR基于SCr的公式法Cockcraft-Gault公式(140-age)x体重x0.85(女性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式1.86xScr-1.164x年龄-0.203x0.74(女性)Circulation2006;114:1083-1087;估算GFR(ml/min)估算GFR血清肌酐 血清肌酐(mmol/L)年龄KampmannJetal.ActaMedScand1974;196:517-20许多CKD患者未被正确检出

eGFR是更敏感的肾功能评估指标及早发现CKD，临床中需早期通过估算

肾小球滤过率(eGRF)评估肾功能霍勇,何华.北京大学学报;2007,39(6):624-62962.6％4.01％肾功能不全（通过测定血清肌酐）62.6%肾功能不全（通过eGRF）4.01%目前临床中常通过测定血清肌酐评估肾功能，这使肾功能不全的临床检出率极低。美国心脏协会(AHA)和美国肾脏基金会(NKF)共同推荐对成人心血管病患者，应使用MDRD公式计算eGFR作为评估CKD的指标。若eGFR<60ml/min/1.73m2，则视为异常。(LevelofEvidence:IB)Circulation2006;114:1083-1087;肾功能状态eGFR（mL/min）例数（%）肾功能正常≥901339（37.4%）轻度肾功能不全60-＜901778（49.5%）中度肾功能不全30-＜60434（12.1%）重度肾功能不全＜3038（1.0%）2212例（61.6%）

}

*(4-vMDRD)eGFR=186.3x(血肌酐/88.4)-1.154x年龄-0.23x(0.72,女性)

其中血肌酐(μmol/L),年龄(岁）中国ACS行PCI患者肾功能状态多中心注册研究CHD患者是CKD的高危人群关注肾功能，保护肾脏

——从冠心病等高危患者开始为何要尽早发现CHD患者是否合并CKD？

0 1 2 3 4 5 6

时间(年)0.200.100.050发生主要心血管事件的患者比例*0.15CKD患者(n=3,107)eGFR正常患者(n=6,549)*冠心病死亡、非手术相关性非致死性心梗心脏骤停复苏、致死或非致死性卒中Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.

TNT-亚组分析：基线CHD合并CKD患者

发生首次主要心血管事件的风险升高35%35%P<.0001肾功能不全增加

ACS患者院内死亡和院内出血事件院内死亡率院内出血事件发生率P=0.0013P=0.0509院内死亡率(%)院内出血率(%)来自“关爱于心，关注于行”项目调研结果MercadoN,etal.AmJCardiol2008;102:1151–1155入选5,835名PCI术后患者，使用尿蛋白试纸评估尿蛋白与死亡和心血管事件的相关性，共随访210天/7个月。蛋白尿无蛋白尿死亡风险增加蛋白尿与PCI术后患者死亡风险增加密切相关183%(P<0.001)NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR<30的患者初始剂量5mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整30–90不需调整根据GFR降低值调整(mL/min/1.73m2)不需调整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治疗剂量

调整建议CHD患者是CKD的高危人群关注肾功能，保护肾脏

——从冠心病等高危患者开始为何要尽早发现CHD患者是否合并CKD？他汀的肾脏保护作用JAmSocNephrol2006;17:2006–201627项研究，39,704名受试者阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀其他汇总荟萃分析：他汀显著减少eGFR降低1.22ml/min/年白蛋白(g/24h)蛋白(g/24h)白蛋白/肌酐比(mg/g)蛋白/肌酐比(mg/g)汇总荟萃分析：

他汀显著减少白蛋白尿或蛋白尿JAmSocNephrol2006;17:2006–201627项研究，39,704名受试者进行肾功能分析的患者群完整肾功能数据的患者才能入选针对血肌酐无排除标准肾病综合征患者除外阿托伐他汀10mg阿托伐他汀10mg(n=4,829)eGFR<60：1,505例eGFR≥60：3,324例平均随访时间59.5个月

肾功能数据完整患者9,656例阿托伐他汀80mg(n=4,827)eGFR<60：1,602例eGFR≥60：3,225例基线ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

开放导入期n=15,464筛选和洗脱期n=18,469TNT-肾功能亚组分析：评价阿托伐他汀对大规模人群肾功能的影响

MDRD评估法(mL/min/1.73m2) Cockcroft-Gault公式评估(mL/min)

P<0.0001(

5.6%)(

8.3%)P<0.0001(

1.4%)(

3.3%)02468与基线相比的变化阿托伐他汀10mg(n=3,977)阿托伐他汀80mg(n=3,988)10eGFRShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

TNT-肾功能亚组：

阿托伐他汀显著改善肾功能，强化治疗作用更显著ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

CollinsR,etal.Lancet.2003;361:2005-2016.6.7mL/min/1.73m2冠心病患者eGFR每5年减少增龄性肾功能减退(Agingrenalhypofunction)5年随访中，eGFR改善的数值看上去虽然不大，但考虑到随年龄增加，肾功能本身就会减退，这种改善仍具有重要临床意义正常人，30岁eGFR140mL/min/1.73m280岁eGFR97mL/min/1.73m2TNT-肾功能亚组：临床实践意义?Dr.JamesShepherd英国格拉斯哥大学教授WOSCOPS、TNT、JUPITER研究者

我们预期阿托伐他汀可能具有保护肾功能、延缓冠心病患者肾功能减退的作用，但没有想到的是，阿托伐他汀改善肾功能的作用如此显著！2006年ACC年会TNT-肾功能亚组结果公布，

他汀对改善肾功能的作用进一步引起广泛关注VGAthyros,etal.JClinPathol.2004;57:728-734.GREACE研究中有完整肾功能数据的稳定性冠心病患者(n=1,586)，随访4年立普妥®(平均24mg)vs.常规治疗(可能使用其他他汀)。未使用他汀（n=704）其他他汀（n=97）立普妥®（n=783）-5.2%12%P<0.0001vs.基线P<0.0001vs.基线P=0.003vs.基线肌酐清除率变化百分比(％）4.9%129063-3-6GREACE-肾功能亚组同样证实：

立普妥治疗能显著延缓肾功能减退N=56例慢性肾病患者(平均年龄55.6岁)基线LDL-C

198mg/dL；

基线UPE2.2g/24h；CrCl50.4ml/min1年优化治疗ACEI,ARB,或二者均用

BP<140/90mmHg(随访1年BP:133/84mmHg)饮食–低钠–低蛋白–低胆固醇–低脂肪优化治疗不加阿托伐他汀(n=28)优化治疗加阿托伐他汀*(n=28)优化治疗1年主要终点：

尿蛋白排泄率(UPE)改变

肌酐清除率(CrCl)改变Bianchietal.AmJournalKidDis.2003;41(3):565-570.*阿托伐他汀最大剂量可增至40mg，使得LDL-C水平降至<120mg/dL或与基线相比LDL-C下降40%阿托伐他汀对蛋白尿和肾病进展的影响加阿托伐他汀不加阿托伐他汀Bianchietal.AmJournalKidDis.2003;41(3):565-570.尿蛋白排泄率(UPE)改变肌酐清除率(CrCl)改变在RAAS作用基础上，

阿托伐他汀显著减少蛋白尿，延缓肾病进展

抑制肾小球系膜细胞增殖

LindaF.FriedKidneyInternational2008;74,571–576

抑制TGF-β生成，并减少细胞外基质

抑制MCP-1生成(减少巨噬细胞浸润)

减少炎症反应和氧化应激

改善足细胞损伤

对内皮功能和血管舒张功能的血流动力学作用

改善肾脏血管疾病他汀具有肾脏保护作用的可能机制OOHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀H3CH3COOOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHOOHOHCa++OFOHOHNa+CH3CONa+COF立普妥（阿托伐他汀）氟伐他汀西立伐他汀OCH3H3CNNHCNCH3CH3H3CCH3NH3CCH3OCH2瑞舒伐他汀吡咯环二羟基庚酸芳香基团再好的假设也要证实！Supposingisgood,butfindingoutisbetter！

——马克●吐温同是他汀，对肾脏的影响是否相同？评估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日对进展性肾病合并糖尿病患者肾脏的影响评估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日对进展性肾病无糖尿病患者肾脏的影响2010年6月底，第47届欧洲透析和移植大会公布了PLANET1及PLANET2的研究结果，PLANET研究基金来自于阿斯利康公司PLANETⅠPLANETⅡ2010来自PLANET研究的最新数据：

探索瑞舒伐他汀和立普妥对有肾损害患者肾脏的影响PLANETⅡ进展性肾病无糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗>3月瑞舒伐他汀20mg立普妥40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg立普妥80mg周次0452阶段1阶段2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告/viewarticle/724583进展性肾病合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗>3月PLANETⅠPLANET研究：

比较瑞舒伐他汀和立普妥®对肾脏影响的差异-30-20-10010立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.0032010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告/viewarticle/724583PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DM尿蛋白/肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033仅治疗1年左右的差异对尿蛋白排泄的影响：立普妥显著减少蛋白尿

瑞舒伐他汀10/40mg有不良影响的趋势2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告/viewarticle/724583PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DMeGFR改变(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg仅治疗1年左右的差异对肾功能的影响：立普妥延缓eGFR下降

瑞舒伐他汀10/40mg组eGFR显著下降DickdeZeeuw进一步指出……他汀对肾脏的影响不是“类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响…………基于目前的研究结果，PLANET研究者Dr.de

Zeeuw建议“如果你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”/viewarticle/724583PLANETI,II结果提示：

他汀肾脏保护存在“异质性”瑞舒伐他汀大样本研究蛋白尿发生率达5.3%入组1,382例严重高胆固醇血症患者，其中1,241接受瑞伐40mg/d，108例瑞伐40/20mg，31例瑞伐40mg/d联合其他调脂药，随访96周。AmJCardiol.2007;100:1387-13965.3%（96周期间蛋白尿发生率）DrugDiscoveryToday2006;11(9):458-464阿托伐他汀（(IC50=8nM)瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺酰胺基团瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍他汀对肾脏影响的异质性机制？

分子结构不同可能是重要原因之一瑞舒伐他汀的化学分类/Login/Login.aspx瑞舒伐他汀化学分类为“Sulfonamides”Sulfonamides“Sulfonamides”21世纪大英汉词典译为“磺胺类药、磺酰胺类”安全性审视：中国说明书关于肾脏问题阿托伐他汀肾功能不全患者用药剂量：“肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。”NKF2007指出：LDL-C﹤70mg/dl以下,可使慢性肾病患者进一步获益。瑞舒伐他汀肾功能不全：“……与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血药浓度增加3倍，N-去甲基代谢物浓度增加9倍。血液透析患者的瑞舒伐他汀稳态血药浓度比健康志愿者高约50%”对肾脏的作用：“在高剂量特别是40mg治疗的患者中，观察到蛋白尿（试纸检测）……”因显著增加蛋白尿以及其他不良反应，瑞舒伐他汀80mg未能被美国FDA批准上市美国心脏协会(AHA)和美国肾脏基金会(NKF)共同推荐