药学代谢和代谢调控总论专家讲座

第十三章代谢与代谢调控总论年5月药学本科教材第六版讲稿第1页新陈代谢概念和研究方法第一节年5月药学本科教材第六版讲稿第2页新陈代谢：是肌体与外界环境不停进行物质交换过程。中间代谢：消化吸收外界物质与体内原有物质，在全身一切组织和细胞中进行各种多样化学改变过程。新陈代谢消化吸收中间代谢排泄物质代谢能量代谢同化作用：吸能过程异化作用：释能过程合成代谢：吸能过程、多为同化作用分解代谢：释能过程、多为异化作用代谢过程中能量改变食物卡价与呼吸商基础代谢年5月药学本科教材第六版讲稿第3页物质代谢特点整体性可调整性各组织、器官物质代谢各具特色各种代谢物都有共同代谢池ATP是机体储存能量及消耗能量共同形式NADPH是合成代谢所需还原当量年5月药学本科教材第六版讲稿第4页一、整体性

糖类

脂类蛋白质水

无机盐维生素各种物质代谢之间互有联络，相互依存。

消化吸收中间代谢废物排泄年5月药学本科教材第六版讲稿第5页二、代谢调整机体有精细调整机制，调整代谢强度、方向和速度内外环境不停改变影响机体代谢适应环境改变年5月药学本科教材第六版讲稿第6页三、各组织、器官物质代谢各具特色结构不一样酶系种类、含量不一样不一样组织、器官代谢路径不一样、功效各异年5月药学本科教材第六版讲稿第7页四、各种代谢物均含有各自共同代谢池比如各种组织

消化吸收糖

肝糖原分解糖异生血糖年5月药学本科教材第六版讲稿第8页五、ATP是机体能量利用共同形式营养物分解释放能量ADP+PiATP直接供能年5月药学本科教材第六版讲稿第9页六、NADPH是合成代谢所需还原当量比如乙酰CoANADPH+H+脂酸、胆固醇磷酸戊糖路径年5月药学本科教材第六版讲稿第10页物质代谢研究方法利用指出机体方法使用病变动物切除器官法脏器灌注法组织切片或匀浆法纯酶法及酶抑制剂法同位素示踪法使用亚细胞成份方法致突变法转基因和基因敲除法年5月药学本科教材第六版讲稿第11页物质代谢相互联络MetabolicInterrelationships第二节年5月药学本科教材第六版讲稿第12页一、在能量代谢上相互联络三大营养素共同中间产物共同最终代谢通路糖脂肪蛋白质乙酰CoATAC2H氧化磷酸化ATPCO2三大营养素可在体内氧化供能。年5月药学本科教材第六版讲稿第13页从能量供给角度看，三大营养素能够相互代替，并相互制约。普通情况下，供能以糖、脂为主，并尽可能节约蛋白质消耗。年5月药学本科教材第六版讲稿第14页脂肪分解增强ATP增多ATP/ADP比值增高任一供能物质代谢占优势，常能抑制和节约其它物质降解。糖分解被抑制

6-磷酸果糖激酶-1被抑制（糖分解代谢限速酶之一）比如年5月药学本科教材第六版讲稿第15页饥饿时肝糖原分解

，肌糖原分解

肝糖异生

，蛋白质分解

以脂酸、酮体分解供能为主蛋白质分解显著降低1~2天3~4周年5月药学本科教材第六版讲稿第16页（一）糖代谢与脂代谢相互联络1.摄入糖量超出能量消耗时

二、糖、脂、蛋白质及核酸之间相互联络葡萄糖乙酰CoA合成脂肪（脂肪组织）合成糖原储存（肝、肌肉）年5月药学本科教材第六版讲稿第17页2.脂肪甘油部分能在体内转变为糖脂酸乙酰CoA葡萄糖脂肪甘油甘油激酶肝、肾、肠磷酸-甘油葡萄糖年5月药学本科教材第六版讲稿第18页3.脂肪分解代谢受糖代谢影响饥饿、糖供给不足或糖代谢障碍时高酮血症草酰乙酸相对不足糖不足脂肪大量动员酮体生成增加氧化受阻年5月药学本科教材第六版讲稿第19页（二）糖与氨基酸代谢相互联络比如丙氨酸丙酮酸脱氨基糖异生葡萄糖1.大部分氨基酸脱氨基后，生成对应α-酮酸，可转变为糖。年5月药学本科教材第六版讲稿第20页2.糖代谢中间产物可氨基化生成一些非必需氨基酸糖丙酮酸草酰乙酸乙酰CoA柠檬酸α-酮戊二酸丙氨酸天冬氨酸谷氨酸年5月药学本科教材第六版讲稿第21页氨基酸乙酰CoA脂肪

1.蛋白质能够转变为脂肪

2.氨基酸可作为合成磷脂原料丝氨酸磷脂酰丝氨酸胆胺脑磷脂胆碱卵磷脂（三）脂类与氨基酸代谢相互联络年5月药学本科教材第六版讲稿第22页——但不能说，脂类可转变为氨基酸。脂肪甘油磷酸甘油醛糖酵解路径丙酮酸其它α-酮酸一些非必需氨基酸3.脂肪甘油部分可转变为非必需氨基酸年5月药学本科教材第六版讲稿第23页（四）核酸与糖、蛋白质代谢相互联络

1.氨基酸是体内合成核酸主要原料甘氨酸天冬氨酸谷氨酰胺一碳单位合成嘌呤合成嘧啶2.磷酸核糖由磷酸戊糖路径提供年5月药学本科教材第六版讲稿第24页葡萄糖、糖原丙酮酸乙酰CoA脂肪Leu、Lys草酰乙酸α-酮戊二酸琥珀酸延胡索酸TyrProVal,Ile,Met,ThrAspGluArgHisPro胆固醇、酮体AlaTrpSerGlyThrCys甘油脂酸年5月药学本科教材第六版讲稿第25页年5月药学本科教材第六版讲稿第26页代谢调节TheRegulationofMetabolism第三节年5月药学本科教材第六版讲稿第27页代谢调整普遍存在于生物界，是生物主要特征。主要经过细胞内代谢物浓度改变，对酶活性及含量进行调整，这种调整称为原始调整或细胞水平代谢调整。单细胞生物年5月药学本科教材第六版讲稿第28页高等生物——三级水平代谢调整细胞水平代谢调整激素水平代谢调整高等生物在进化过程中，出现了专司调整功效内分泌细胞及内分泌器官，其分泌激素可对其它细胞发挥代谢调整作用。整体水平代谢调整在中枢神经系统控制下，或经过神经纤维及神经递质对靶细胞直接发生影响，或经过一些激素分泌来调整一些细胞代谢及功效，并经过各种激素相互协调而对机体代谢进行综合调整。年5月药学本科教材第六版讲稿第29页•细胞水平代谢调整主要是酶水平调整。•细胞内酶呈隔离分布。•代谢路径速度、方向由其中关键酶(keyenzyme)活性决定。•关键酶调整

一、细胞水平代谢调整酶活性调整酶量调整共价修饰调整变构调整合成调整降解调整（快速调整）（迟缓调整）年5月药学本科教材第六版讲稿第30页（一）细胞内酶隔离分布代谢路径相关酶类经常组成多酶体系，分布于细胞某一区域。年5月药学本科教材第六版讲稿第31页多酶体系在细胞内分布年5月药学本科教材第六版讲稿第32页年5月药学本科教材第六版讲稿第33页酶隔离分布意义——防止了各种代谢路径相互干扰。年5月药学本科教材第六版讲稿第34页①速度最慢，它速度决定整个代谢路径总速度，故又称其为限速酶(limitingvelocityenzymes)。②催化单向反应不可逆或非平衡反应，它活性决定整个代谢路径方向。③这类酶活性除受底物控制外，还受各种代谢物或效应剂调整。关键酶催化反应含有以下特点：代谢路径是一系列酶促反应组成，其速度及方向由其中关键酶决定。年5月药学本科教材第六版讲稿第35页例：糖代谢关键酶年5月药学本科教材第六版讲稿第36页快速代谢

迟缓代谢数秒、数分钟经过改变酶活性数小时、几天经过改变酶含量变构调整(allostericregulation)化学修饰调整(chemicalmodification)•代谢调整主要是经过对关键酶活性调整而实现。年5月药学本科教材第六版讲稿第37页1.变构调整概念小分子化合物与酶分子活性中心以外某一部位特异结合，引发酶蛋白分子构象改变，从而改变酶活性，这种调整称为酶变构调整或别构调整。（二）关键酶变构调整年5月药学本科教材第六版讲稿第38页被调整酶称为变构酶或别构酶(allostericenzyme)使酶发生变构效应物质，称为变构效应剂(allostericeffector)

•变构激活剂

allostericeffector

——引发酶活性增加变构效应剂。•变构抑制剂

allostericeffector

——引发酶活性降低变构效应剂。年5月药学本科教材第六版讲稿第39页2.变构调整机制变构酶催化亚基调整亚基变构效应剂：底物、终产物其它小分子代谢物年5月药学本科教材第六版讲稿第40页变构效应剂+酶调整亚基酶构象改变酶活性改变（激活或抑制）疏松亚基聚合紧密亚基解聚酶分子多聚化年5月药学本科教材第六版讲稿第41页3.变构调整生理意义①

代谢终产物反馈抑制(feedbackinhibition)反应路径中酶，使代谢物不致生成过多。乙酰CoA乙酰CoA羧化酶丙二酰CoA长链脂酰CoA年5月药学本科教材第六版讲稿第42页乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMGCoAMVA鲨烯胆固醇HMGCoA还原酶（－）肝胆固醇生物合成反馈抑制天冬氨酸＋氨基甲酰磷酸氨甲酰天冬氨酸UMPUTPCTPATC酶（－）大肠杆菌CTP生物合成反馈调控天冬氨酸天冬氨酸磷酸天冬氨酸半醛高丝氨酸苏氨酸α-酮丁酸异亮氨酸甲硫氨酸赖氨酸天冬氨酸激酶高丝氨酸脱氢酶天冬氨酸在大肠杆菌代谢中协同反馈与次序反馈年5月药学本科教材第六版讲稿第43页

②变构调整使能量得以有效利用，不致浪费。G-6-P–+糖原磷酸化酶抑制糖氧化糖原合酶促进糖储存年5月药学本科教材第六版讲稿第44页③变构调整使不一样代谢路径相互协调。柠檬酸–+6-磷酸果糖激酶-1抑制糖氧化乙酰辅酶A羧化酶促进脂酸合成年5月药学本科教材第六版讲稿第45页（三）酶化学修饰调整1.化学修饰概念酶蛋白肽链上一些残基在酶催化下发生可逆共价修饰(covalentmodification)，从而引发酶活性改变，这种调整称为酶化学修饰。年5月药学本科教材第六版讲稿第46页2.化学修饰主要方式磷酸化---去磷酸乙酰化---脱乙酰甲基化---去甲基腺苷化---脱腺苷SH与–S—S–互变年5月药学本科教材第六版讲稿第47页酶磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化酶蛋白年5月药学本科教材第六版讲稿第48页3.化学修饰特点①酶蛋白共价修饰是可逆酶促反应，在不一样酶作用下，酶蛋白活性状态可相互转变。催化互变反应酶在体内可受调整原因如激素调控。②含有放大效应，效率较变构调整高。③磷酸化与脱磷酸是最常见方式。同一个酶能够同时受变构调整和化学修饰调整。年5月药学本科教材第六版讲稿第49页（四）酶量调整1.酶蛋白合成诱导与阻遏加速酶合成化合物称为诱导剂(inducer)降低酶合成化合物称为阻遏剂(repressor)年5月药学本科教材第六版讲稿第50页

常见诱导或阻遏方式Ⅰ底物对酶合成诱导和阻遏Ⅱ产物对酶合成阻遏Ⅲ激素对酶合成诱导Ⅳ药品对酶合成诱导年5月药学本科教材第六版讲稿第51页2.酶蛋白降解溶酶体蛋白酶体——释放蛋白水解酶，降解蛋白质——泛素识别、结合蛋白质；蛋白水解酶降解蛋白质经过改变酶蛋白分子降解速度，也能调整酶含量。年5月药学本科教材第六版讲稿第52页内、外环境改变机体相关组织分泌激素激素与靶细胞上受体结合靶细胞产生生物学效应，适应内外环境改变激素作用机制二、激素水平代谢调整年5月药学本科教材第六版讲稿第53页激素分类

Ι膜受体激素Ⅱ胞内受体激素按激素受体在细胞部位不一样，分为：年5月药学本科教材第六版讲稿第54页1.膜受体激素作用方式激素作用方式年5月药学本科教材第六版讲稿第55页2.胞内受体激素作用方式年5月药学本科教材第六版讲稿第56页（一）饥饿糖原消耗血糖趋于降低胰岛素分泌降低胰高血糖素分泌增加引发一系列代谢改变1.短期饥饿（1～3天）三、整体水平代谢调整年5月药学本科教材第六版讲稿第57页（1）蛋白质代谢改变分解加强，氨基酸异生成糖（2）糖代谢改变糖异生加强，组织对葡萄糖利用降低（3）脂代谢改变脂肪动员加强，酮体生成增多年5月药学本科教材第六版讲稿第58页2.长久饥饿（1）蛋白质代谢改变蛋白质分解降低（2）糖代谢改变肝肾糖异生增强肝糖异生主要原料为乳酸、丙酮酸（3）脂代谢改变脂肪动员深入加强脑组织利用酮体增加年5月药学本科教材第六版讲稿第59页（二）应激1.概念应激(stress)指人体受到一些异乎寻常刺激，如创伤、剧痛、冻伤、缺氧、中毒、感染及猛烈情绪波动等所作出一系列反应“担心状态”。年5月药学本科教材第六版讲稿第60页2.机体整体反应交感神经兴奋肾上腺髓质及皮质激素分泌增多胰高血糖素、生长激素增加，胰岛素分泌降低引发一系列代谢改变年5月药学本科教材第六版讲稿第61页3.代谢改变（1）血糖升高（2）脂肪动员增强（3）蛋白质分解加强年5月药学本科教材第六版讲稿第62页下丘脑CRT垂体前叶ACTH肾上腺皮质肾上腺皮质激素靶细胞刺激作用反馈作用CRT:促肾上腺皮质激素释放激素ACTH:促肾上腺皮质激素大脑皮层严寒刺激酶水平调整生物学效应整体水平调整图示（神经激素调整）年5月药学本科教材第六版讲稿第63页第四节代谢抑制剂和抗代谢物Metabolicinhibitorandanti-metabolite年5月药学本科教材第六版讲稿第64页一、代谢抑制剂代谢抑制剂：是指能抑制机体代谢某一反应或某一过程物质。常为酶抑制剂。治疗用酶抑制剂不但在说明药品作用机制而且在寻找新药方面也含有主要意义，能够防止盲目筛选，提升命中率。（一）代谢抑制剂概念和意义年5月药学本科教材第六版讲稿第65页1、作用于细胞壁或细胞膜抑制剂2、核酸代谢和蛋白质生物合成抑制剂3、蛋白质水解和氨基酸代谢抑制剂4、糖代谢抑制剂5、脂类代谢抑制剂6、电子传递体和氧化磷酸化抑制剂（二）代谢（或酶）抑制剂种类年5月药学本科教材第六版讲稿第66页抗代谢物：是指化学结构与代谢物类似，这些物质进入体内与正常代谢物拮抗，从而影响正常代谢进行。抗代谢物种类：①维生素类似物。②氨基酸类似物。③嘌呤和嘧啶类似物。④糖代谢