心力衰竭药物治疗进展总结2026

心力衰竭药物治疗进展总结2026心力衰竭（HF）是世界上许多社区常见且日益严重的健康和经济负担[1,2]。这种增长在人口老龄化的社会中尤为明显。近年来，HF治疗取得了巨大进展，包括新药、设备和诊断护理策略。过去几年发布的临床指南中包含了许多这些变化，但即使是这些最新的指南在治疗和诊断建议中也已经过时了。鉴于这一迅速变化的科学证据基础，我们对HF治疗的最重要方面进行了最新综述。1流行病全球疾病负担研究估计，2019年有5700万人患有HF[3,4]。尽管这一数字在人口老龄化国家一直在增加，但年龄标准化率已从2010年的每千人7.7人下降到2019年的每1000人7.1人[3,4]。2009年至2019年，年龄调整后的患病率随时间的变化（在此期间平均每年下降0.3%）不是线性的，发病率最初下降，但在2016年至2019年间每年上升0.6%[3,4]。患病率发生这种变化的原因尚不清楚，需要进一步调查。在美国，年轻人（18~45岁）因HF住院的人数有所增加，从2013年的1.8/10000增加到2018年的2.5/10000[5]。全球各地区男性和女性的患病率存在很大差异[3,4]。HF患病率最高的地区包括北美的高收入国家，患病率最低的地区是中亚。据估计，到2030年，美国将有3%的人口患有HF[6]。北美和澳大拉西亚地区的高收入国家的年龄调整率下降幅度最大。2生存率HF诊断后的生存率很低，受年龄的影响很大。在英国，45~64岁人群的5年生存率接近80%，而85岁以上人群的5岁生存率接近20%[7]。幸运的是，存活率自2000年以来有所改善，尤其是在年轻患者中[7]。尽管总体生存率是一个重要的结果，但它反映了所有患者病情的综合影响。HF对生存的增量影响很难辨别，因为大多数HF患者都有多种并发症。通过检查相对于预期寿命精算估计的生存率，可以估算因HF而损失的寿命年数。英国的数据显示，HF与10年来年龄和性别匹配的普通人群中观察到的存活时间损失相比，增加了2.4倍[8]。没有合并症的人死于HF的寿命从五个月（女性）到一年（男性）不等，患有三种或三种以上合并症的人为三年（女性）至4.5年（男性）[8]。新冠肺炎对HF发病率的影响尚不确定，但可能是实质性的。美国退伍军人事务医疗保健系统的研究表明，新冠肺炎与包括死亡、心肌梗死（MI）和中风在内的心血管事件风险增加有关[9,10]。3HF的预防、筛查和识别通过最佳控制风险因素，可以在很大程度上预防或延迟HF[11,12]。不受控制的高血压仍然是HF最常见的危险因素[13,14]。最佳血压控制与心脏减少40%有关疾病事件[15]和合并症的多种治疗方法可降低进展为HF的风险，包括钠葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂，可降低糖尿病患者发生HF的风险[16-18]。在慢性肾病患者中，SGLT2抑制剂和非奈利酮（在糖尿病患者中）都能降低HF的风险[19,20]。几种临床风险模型可以识别出进展为HF的高危患者[21-24]。在发生HF或无症状收缩功能障碍的高危患者中，利钠肽（B型利钠肽或N-末端前BNP）的浓度也升高[25-27]。在STOP-HF研究中，使用BNP对有心血管危险因素的患者进行筛查。浓度升高的患者接受了超声心动图、协作心脏病学和初级保健管理。这导致随后左心室收缩功能障碍和因心血管原因紧急住院的人数减少。在一项针对糖尿病患者的试验中[28]，证实了类似的结果[29]。自这些试验以来，现在有了更多的治疗选择来预防高危人群发生HF[1,2]。扩大利钠肽筛查可以导致早期诊断和治疗，大大降低HF的发病率。鉴于HF是一种进展性疾病，早期发病率很高，及时识别至关重要。在英国，80%以上的HF首次诊断都是在医院进行的，其中40%以上的患者有症状，应该促进早期评估[30]。女性被发现需要六倍的时间才能被诊断为HF，被误诊的可能性是其他女性的两倍。在美国和加拿大[31]发现了类似的HF延迟诊断模式[32-34]。尽量减少HF的发病率需要提高患者和初级保健临床医生的认识，以及促进疾病识别的额外策略。4诊断HF的诊断需要存在与心脏功能障碍一致的症状，以及左心室收缩功能显著降低（≤40%）或心室压力升高的证据。这现在被纳入最近发表的HF通用诊断中[35]。根据左心室射血分数（LVEF）将HF分为三组：如果LVEF≤40%，则HF射血分数降低（HFrEF）；如果LVEF为41~49%，则HF伴射血分数轻度降低（HFmrEF），如果LVEF≥50%，则HF伴有射血分数保留（HFpEF）。LVEF>40%的患者需要额外的证据来证明（休息或运动时）心室充盈压力增加，以确定HF的诊断。4.1HFpEF的诊断HFpEF诊断尤其具有挑战性，因为确定增加的通气压力可能很困难。HFpEF的大多数定义排除了因瓣膜疾病、心律失常、心包约束或高心输出量而出现HF症状的患者。尽管心导管插入术的侵入性检测是确定左心室压力升高的金标准，但诊断可以是非侵入性的。不幸的是，没有一种非侵入性检测结果同时具有高灵敏度和高特异性（图1）。因此，使用多项测试的结果创建了临床评分，以诊断HFpEF。这些包括H2FPEF[重度、2种或2种以上高血压药物、房颤、肺动脉高压（肺动脉收缩压>35mmHg）、老年>60岁、充盈压升高、E/E'>9][36]和HFA-PEFF（HF协会-试验前评估；超声心动图和利钠肽评分；功能测试；最终病因）[37]。最近的一项评估发现，这两个评分具有相似的预后价值，尽管28%的患者有不一致的结果（HFpEF仅由一种算法诊断）[38]。也许与诊断HF同样重要的是确定患者是否会从HFpEF治疗中受益。因此，临床医生可以使用临床试验中显示有益的入组标准来诊断HFpEF。SGLT2抑制剂的两项临床试验表明，该药物对HFpEF患者有益，使用了以下入组标准：纽约心脏协会（NYHA）在DELIVER试验中，II-IV症状、利尿剂治疗、窦性心律时NT-BNP>300pg/mL（心房颤动时>600或>900pg/mL）以及结构性心脏病（左心房扩大、左心室肥大）的证据，或最近因HF入院[39,40]。图片图1左心室充盈压力增加的常见非侵入性测试的测试特征。没有一个测试阈值的灵敏度和特异性都超过70%。10E/E’=舒张早期二尖瓣流入速度与舒张早期二尖瓣环速度；GLS=整体纵向应变；LA=左心房；NT-proBNP=N-末端B型利钠肽前体4.2确定HF的原因确定HF症状的根本原因是诊断后的重要第二步，因为有些疾病有特定的治疗方法[1,2]。通常需要超声心动图以外的额外检测，尽管常规筛查心脏磁共振（CMR）成像并没有明显的好处[41]，但选择性使用CMR通常会提供有用的信息。晚期钆增强和某些T1和T2技术的模式可能表明诊断为非致密性、心肌炎或恰加斯病，以及包括淀粉样变、铁超载、结节病和法布里病在内的浸润性心肌病[1,2]。扩张型心肌病患者和超声心动图显示明显肥大的患者最有可能从CMR中获益。5HFrEF治疗的四大药物支柱对于HF且LVEF降至≤40%（HFrEF）的患者，目前已知四类药物可以提高生存率[1,2]。这些是肾素-血管紧张素系统抑制剂，包括血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）或血管紧张素受体抑制剂/沙库巴曲（ARNI）；β受体阻滞剂；盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）；SGLT2抑制剂（表1；图2）。使用临床试验的相对风险降低，据估计，与未治疗相比，HFrEF治疗的四个支柱的结合将导致死亡率相对风险降低73%，并且需要治疗四个支柱来预防死亡[42]。表1左心室射血分数降低的心力衰竭延长寿命药物图片5.1ARNIARNI现在被推荐为HFrEF治疗的支柱之一。PARADIGM-HF试验随机分配了8442名HFrEF患者。研究发现，与依那普利相比，使用ARNI可将心血管死亡或因HF住院的人数减少20%（风险比0.80）[43]。根据堪萨斯城心肌病临床总结评分（风险比1.64,0.63-2.65），ARNI也与症状的显著减轻有关[43]。PIONEER-HF58试验比较了ARNI与依那普利对急性HF发作稳定患者N-末端脑利钠肽[NT-proBNP]影响[44]。这项针对881名患者的试验表明，与接受依那普利治疗的患者相比，在住院期间开始服用ARNI的患者NT-proBNP浓度降低（变化率0.71）。安全性也得到了证明，在肾功能恶化、高钾血症和症状性低血压方面没有显著差异。2022年美国HF指南现在建议ARNI作为一线药物，单独使用ACE抑制剂或ARB治疗无法服用ARNI的患者[2]。禁止使用ARNI和ACE抑制剂。对于出现NYHAIV级症状的晚期HF患者或接受慢性变力治疗的患者，没有观察到ARNI的益处[45]。LIFE研究对335名晚期HF患者进行了随机分组，发现治疗24周后，接受ARNI治疗的患者与仅接受缬沙坦治疗者之间NT-proBNP的变化没有明显差异（变化比为0.95，0.84比1.08）。图片图2射血分数降低的心力衰竭治疗示意图。ARNI=血管紧张素受体/奈普利溶素抑制剂治疗；BP=血压；CRT=心脏再同步治疗；EF=射血分数；HF=心力衰竭；ICD=植入式心脏除颤器；LBBB=leff捆绑分支块；MRA=盐皮质激素受体拮抗剂；NYHA=纽约心脏协会；PA=肺动脉；SGLT2i=钠葡萄糖连接的协同转运蛋白2抑制剂；TEER=经导管边缘到边缘修复5.2钠葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂这类新型药物（SGLT2）最初旨在改善糖尿病的血糖调节，但也被发现可以改善心脏预后，包括预防HF。随后对HFrEF的患者进行的试验一直表明，因HF而入院的人数显著减少，其中几项还显示出心血管死亡率的降低[46]。因此，这类药物（例如达格列净和帕列净）现在是HFrEF治疗的四大支柱之一。索他列净（Sotagliffozin）是SGLT1和SGLT2的联合抑制剂，以及是否应该将其置于同一体内尚不清楚SGLT2抑制剂的纯度。在一项针对1222名糖尿病患者和最近因HF住院的患者的研究中，与安慰剂相比，在出院前或出院后不久开始服用索他列净可减少心血管原因导致的死亡、住院和HF的紧急就诊（风险比0.67）[47]。第二项研究将10584名患有糖尿病和肾功能不全的患者（其中20%患有HF）随机分配到索他列净或安慰剂组。索他列净降低了心血管死亡、HF住院和HF紧急就诊的综合终点，对HF患者和非HF患者的影响相似（风险比0.74）[48]。2021年ESC指南在其对HF和糖尿病患者的建议中将索他列净与SGLT2抑制剂分组[1]。该药物最近才在美国获得批准，因此不符合纳入ACC/AHA/HFSA2022指南的条件[2]。6快速启动治疗的重要性由于STRON-HF试验在NT-proBNP检测的帮助下快速优化的安全性、耐受性和有效性，快速启动延长寿命的HF药物的重要性现在得到了认可[49]。这项多中心研究涉及来自14个国家87家医院的1078名患者，研究了急性HF入院后指南指导药物的快速增加情况。干预组在出院后两周内将药物剂量上调至推荐剂量的100%。通过快速滴定，因HF或全因死亡而再次入院180天的主要终点绝对百分比降低了8.1%。我们注意到，STRON-HF试验是在SGLT2抑制剂成为HFrEF治疗的标准治疗之前进行的。快速启动益处的进一步证据来自达格列列净和DAPA-HF试验[50]。在该试验的4744名患者中，临床获益的时间惊人地快，与安慰剂相比，随机服用达格列列净后28天，心血管死亡或HF恶化的发生率显著降低（风险比0.51）[50]。同样，与安慰剂相比，在1222名接受索他列净治疗的患者中[47]，主要终点持续显著降低的时间为27天（风险比9.62）。然而，对于HF且射血分数保持不变的患者，获益的时间是其两倍[51]。尽管目标是及时启动所有四种药物类别，但启动的最佳顺序和时间仍然存在争议。研究人员根据观察到收益的速度，对不同策略的潜在收益进行了建模临床试验[52]。他们发现，从SGLT2抑制剂和MRAs开始的策略应能最大限度地改善结果。其他作者主张一种更快速的方法，将所有四种药物以低剂量同时使用[53]。快速联合用药可能是达到推荐剂量的最快方法，尽管它也可能增加暂时副作用的风险（例如低血压或肌酐升高）。副作用可能导致临床医生和患者产生永久性的药物不耐受，并降低患者最终接受所有四种推荐类别治疗的机会。患者的病情可能表明使用最初的合适药物。例如，SGLT2抑制剂或MRA可能是临界低血压患者的首选药物。需要进一步的研究来确定哪种启动策略能够最佳地持续使用推荐的治疗方法。最近对指南指导的医学治疗的实施策略进行了审查[54]。7利尿剂尽管利尿剂是治疗有充血体征或症状的患者的主要药物，但尚未证明它们能提高死亡率[2,55]。在TRANSFORM-HF试验中，对2859名随机分为呋塞米或托拉塞米的患者比较了袢利尿剂的疗效[56]。袢利尿剂的全因死亡主要结局相似（托拉塞米治疗的风险比为1.02）。最近，在ADVOR试验中，检查了静脉注射乙酰唑胺和静脉袢利尿剂的疗效[57]。在519名HF患者中，随机分配到乙酰唑胺组的患者出现了更大的充血缓解（三天内成功缓解充血：42.2%对30.5%；P<0.001）。在CLOROTIC试验中，239名患者除了袢利尿剂外，还被随机分配到噻嗪类利尿药或安慰剂组[58]。噻嗪类利尿剂的加入显著增加了缓解充血的效果，但同时增加了血清肌酐。ADVOR和CLOROTIC试验共同表明，与单独使用袢利尿剂相比，附加利尿剂治疗可以改善缓解充血，尽管长期安全性尚不确定[57,58]。8LVEF改善患者的治疗在随访期间，约15%的患者LVEF改善的治疗将从低于40%改善到高于40%[59]。有些人的LVEF甚至会正常化（>50%）。尽管这种改善可能意味着恢复，但一项针对51名以家族性/特发性扩张型心肌病为主的患者的随机试验发现，左心室功能明显恢复（LVEF>50%，NT-proBNP<250ng/L，左心室容积正常化）的患者停药后，6个月内46%的患者HF复发，而继续用药的患者为0%（P=0.0001）[60]。因此，2022年对ACC/AHA/HFSA指南进行了修订，当左心室射血分数从≤40%增加到>40%时，使用“改善”而不是“恢复”一词。2对于LVEF改善的患者，建议继续进行HFrEF治疗，尽管一旦症状缓解且LVEF改善，剂量增加或额外药物是否有益仍不确定。在极少数情况下，停止治疗会成功，不会复发HF。这些LVEF真正恢复的患者包括那些因毒素、心动过速或其他已消除的损伤而导致心肌病的患者。不幸的是，确定心肌病的病因通常很困难，任何退出的尝试都应该是渐进的，并应密切随访，并且只应在HF具有特定和可逆原因的选定病例中进行。9HFmrEF和HFpEF患者的治疗如上所述，41~49%的LVEF轻度降低（HFmrEF），而LVEF≥50%的患者被认为射血分数保持不变（HFpEF）。这些标签仅适用于以前LVEF≤40%的患者（这些被称为LVEF改善的HF）。根据两项招募了许多LVEF>40%的患者的试验，SGLT2抑制剂被推荐为HFmrEF的患者的一线药物[39,40]。在HFrEF的其他治疗中，ARNI、ACE抑制剂、ARB和MRAs是二线疗法，因为获益的证据比HFrEF患者弱得多。因此，在HFmrEF的患者指南中，MRAs和ACE抑制剂/ARBs/ARNI对HFmrEF和HFpEF的推荐等级为2B[2]。值得注意的是，β受体阻滞剂不建议用于HFpEF患者（HFmrEF推荐2B）[2]。在β受体阻滞剂随机试验的荟萃分析中，发现HFpEF缺乏益处，该试验报告称，在LVEF和窦性心律保持的患者中，心血管和全因死亡率增加的趋势并不显著（风险比1.70）[61]。10LVEF和药物治疗的益处LVEF很难用超声心动图量化，但它已被常规用于确定HF临床试验的资格。鉴于越来越多的证据表明治疗对LVEF水平较高的患者有益，一些作者质疑继续使用LVEF对HF患者进行分类。多种药物疗法已在射血分数谱中进行了测试：β受体阻滞剂、ACE抑制剂/ARB、ARNI、MRAs和SGLT2抑制剂。传统上，审判根据LVEF≤40%或>40%对患者进行分级。然而，与传统的40%LVEF降低的临界值相比，大多数疗法在更高的阈值下显示出益处。对于β受体阻滞剂，LVEF<50%时，心血管死亡率降低[61]。对于MRA治疗，LVEF在41~49%的患者比LVEF≥50%的患者更有可能获得更大的治疗效益[61]。LVEF<60%时，观察到ARNI的治疗效果[63]。对于SGLT2抑制剂治疗，LVEF谱的相对治疗效果相似[64]。总的来说，这些结果表明，治疗试验中使用的收缩功能障碍的LVEF阈值可能受益于重新分类，但LVEF对于确定最佳管理仍然很重要。在STRON-HF试验的一个子研究中评估了LVEF与早期启动和滴定益处的关联[65]。这项研究表明，在因HF入院后，在整个LVEF范围内快速实施基于指南的药物治疗是一致的。11其他药物治疗几种其他的药物可用于改善HFrEF患者的预后。本节讨论了其中几种疗法：肼屈嗪/硝酸异山梨酯疗法、伊伐布雷定、维利西胍、静脉注射铁和胰高血糖素样肽-1受体激动剂。我们讨论他们的证据和当代作用。11.1肼屈嗪/二硝酸异山梨酯治疗肼屈嗪和二硝酸异山梨醇酯的联合治疗是一种指南推荐的治疗方法，适用于自认为患有NYHAIII级或IV级HF的HFrEF黑人患者，尽管他们接受了上述最佳药物治疗[1,2]。除了可能具有重塑益处的一氧化二氮增强外，联合治疗还会引起动脉和静脉血管舒张[66]。A-HeFT试验将1050名自我识别的黑人患者随机分为肼屈嗪/硝酸异山梨酯治疗组和安慰剂组。在10个月的平均随访期内，接受肼屈嗪/硝酸异山梨酯治疗的患者死亡率相对降低了43%（10.2%v6.2%；P=0.02）[67]。然而，肼屈嗪/硝酸异山梨酯治疗的治疗率和依从性较低[68,69]。这可能是由于多种因素造成的，包括难以坚持每天三次的药物治疗以及对基于种族的适应症的担忧。此外，肼屈嗪和硝酸异山梨酯联合治疗非黑人患者的有效性尚不清楚[65]。尽管肼屈嗪/硝酸异山梨酯疗法仍然是降低黑人HFrEF患者发病率的重要工具，但我们认为，在优化上述四个支柱后，它应该仍然是持续性HFrEF的二线疗法（图3）。11.2伊伐布雷定（Ivabradine）伊伐布雷定抑制窦房结中负责心脏起搏器电流I（f）的通道[70]。在SHIFT试验中，在6558名窦性心律且心率≥70bpm的HFrEF患者中，与安慰剂相比，伊伐布雷定在心血管死亡和HF住院的综合结局方面相对降低了18%（风险比0.82）[71]。然而，只有26%的患者服用了目标剂量的β受体阻滞剂治疗。鉴于β受体阻滞剂治疗的巨大益处，HFrEF患者在开始伊伐布雷定治疗之前，应首先优化β受体阻滞剂的剂量。12值得注意的是，血管紧张素受体/奈普利溶素抑制剂（ARNI）可能对左心室射血分数>60%的患者无效。63CV=心血管；HF=心力衰竭；HFmrEF=射血分数轻度降低的心力衰竭；HFpEF=射血分数保持不变的心力衰竭；HFrEF=射血分数降低的心力衰竭；HRQOL=与健康相关的生活质量；PA=肺动脉；SGLT2=钠葡萄糖协同转运蛋白-211.3维利西胍（Vericiguat）维利西胍是一种新型HF药物，可刺激可溶性鸟苷酸环化酶并上调一氧化氮信号通路，促进血管舒张并减少心脏重塑。在VICTORIA试验中，5050名最近住院或静脉注射利尿剂的HFrEF患者与安慰剂相比，心血管死亡或HF住院的风险相对降低了10%（风险比为0.83至0.98）。然而，与安慰剂相比，利钠肽浓度最高的四分之一患者不太可能从维利卡中获益[73]。尽管维利西胍在高危HFrEF队列中是有效的，但在优化上述四个支柱后，较小的获益幅度使其成为高危患者的二线治疗。11.4静脉输铁多项研究表明，铁缺乏和贫血与死亡率增加和运动能力降低有关[74,75]。多项试验表明，静脉注射铁可以降低HF住院的风险，并改善HFrEF患者报告的健康状况[76-78]。不幸的是，口服铁并没有再现这些效果[81]。这些发现强调了筛查铁缺乏和静脉补充的重要性；HF住院是筛查和干预的理想机会。11.5胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1RA）