依折麦布及其应用的研究

依折麦布及其应用的研究摘要依折麦布是一个新的降脂药，在肠道胆固醇方面具有吸收抑制的作用，其主要是利用这一机制来对低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B的水平进行降低，对高密度脂蛋白水平进行增高。还有，依折麦布在抑制动脉粥样硬化斑块、改善心血管患者预后均具有明显的效果，在一定程度上可以抗炎，并具有相对较高的安全性。本文就依折麦布及其应用的研究作一综述。关键词：依折麦布；他汀类；血脂；动脉粥样硬化；心血管疾病

ResearchonezetimibeanditsapplicationAbstractEzetimibeisthefirstnewlipid-loweringdrugthatselectivelyinhibitsintestinalcholesterolabsorption,mainlybyinhibitingintestinalcholesterolabsorptiontoreducelow-densitylipoproteincholesterol,triglycerideandapolipoproteinBlevels,andimprovehigh-densitylipoproteinlevels.Inaddition,ezetimibehastheeffectsofinhibitingatheroscleroticplaque,improvingtheprognosisofcardiovascularpatientsandanti-inflammation,andhasrelativelyhighsafety.Inthispaper,theresearchonEriformanditsapplicationisreviewed.Keywords:ezetimibe;statins;lipids;atherosclerosis;cardiovasculardisease

前言依折麦布在胆固醇吸收方面具有抑制作用，这一机制在心血管方面的疾病和脂质的代谢紊乱过程中发挥及其重要的作用，在治疗过程中可以在很大的程度上降低胆固醇的低密度脂蛋白(LDL–C)的水平，这就使得冠状动脉疾病和心血管疾病的发生率和患者的死亡率显著降低[1]。他汀类药物在降LDL-C水平方面是很有作用的。他汀类药物的这种作用机制可以降低很多病人对于他们潜在的心血管事件的这种风险。在很多科学家的研究下，他汀类药物在改善血管内皮功能方面和抗炎方面，也具有很明显的效果，后来的很多研究也表明了他汀类药物在改善动脉粥样硬化方面很可能也有一定的效果，日前他汀类药物在血管功能的改善方面和调节炎症方面的研究也正在进行中。虽然，他汀类药物在各方面具有非常广泛的应用，但其也存在着很多的不良反应。考虑到有很大一部分病人对这些不良反应的耐受程度有限，他们需要更多的解决方案，比如研究出新型调脂药，或者是采用药物联合疗法来解决这类问题。他汀类药物与依折麦布的联合应用对于这些不良反应具有很好的抑制作用，并且还可以增加它们各自的疗效，逐渐地这种联合疗法越来越引起人们的注意，并进行研究[2-6]。借此，本文将对依折麦布及其应用的研究进行综述。1依折麦布的作用机制依折麦布是在肠胆固醇方面具有抑制作用的一种药物，具有选择性。依折麦布有内外胆固醇两个路径，其主要作用于外源性胆固醇，通过这条路径来阻断药物的吸收过程，服用后转变成依折麦布-葡萄糖苷酸这个物质，然后再对小肠细胞刷状缘作用[7-9]。尼曼-匹克C1型类蛋白1（Niemann-PickC1-like1，NPC1L1）是存在于机体的一种特殊性蛋白，依折麦布作用于机体抑制了NPC1L1这种蛋白的活性，胆固醇经过肠道的吸收减少，胆固醇的转运量降低，机体内胆固醇的量也降低，血中胆固醇清除增加，肝细胞LDLR数量增加或活性增强，进而降低LDL水平[10]。后来在依折麦布药物14C标记代谢实验中研究出，依折麦布和细胞色素P450这种主要药物代谢酶几乎不存在任何关系，这也表明了其基本不和其他药物发生药物间的相互作用[11]。2依折麦布对于降脂的作用生活中，对依单独使用折麦布降脂效能的临床试验并不多。一项研究内容：2722名病人在使用依折麦布小剂量组较安慰剂组平均降低了LDL–C19%，其中总胆固醇(totalcholesterol,TC)降低了14%，三酰甘油(triglyceride,TG)降低了8%,高密度脂蛋白胆固醇(high-densitylipoproteincholesterol,HDL–C)平均水平增高了3%[12]。在研究过程中，很多结果证明依折麦布联合他汀类药物，在很大程度上是可以降脂的，有一项分析内容：包括4230病人使用他汀类这一种药物以后，LDL–C并不能够达到一定的效果，但是在使用他汀类药物的基础上，再继续使用小剂量依折麦布，患者的各项血脂发生了跟大的改变。在和单独使用他汀类药物作比较后，TC和LDL–C分别降低了16%和24%；HDL–C升高了2%。这足以表明联合用药可以使得机体血脂离正常值越来越近。表1依折麦布联合他汀类药物的各项降脂数据[%]治疗方法TCLDL-CHDL-CTG阿托伐他汀-32-44+4-25阿托伐他汀和依折麦布-41a-56a+7a-33a辛伐他汀-26-36+7-17辛伐他汀和依折麦布-37a-51a+9a-24a普伐他汀-17-25+7-8普伐他汀和依折麦布-27a-39a+8-18a洛伐他汀-18-25+4-11洛伐他汀和依折麦汀-29a-40a+9a-22a他汀类药物与依折麦布的联合使用，结果证明两者具有很明显的协同作用，除此之外，依折麦布与烟酸或者贝特类药物联合使用时，也能够展现出非常明显的协同降脂作用。3依折麦布对于动脉粥样硬化性心血管疾病的作用动脉粥样硬化在日常生活中，是一种很常见的动脉硬化血管疾病，日前有很多病人的死亡是由于动脉粥样硬化所引发的心脑血管疾病造成的。诱发动脉粥样硬化这种疾病的因素有很多，其中包括内皮损伤、慢性炎症和血脂代谢的紊乱。目前防治动脉粥样硬化的有效方法是调脂治疗，他汀类药物呢，作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD)的首选药物，现已被积极应用于其预防和治疗中[13]。即使这样，也有患者在使用足量的他汀类药物后仍然不能够使得血浆LDL–C达到理想标准。考虑到依折麦布的作用机制，在降低血浆总胆固醇和LDL–C水平方面具有一定的效果，因此现已被作为高胆固醇血症患者的首选药物并与他汀类药物联合应用[14]。3.1调脂作用ASCVD是诱发高血脂的一个重要因素，使用依折麦布在调节血脂的基础上不仅能抑制粥样斑块的形成，甚至很有可能对斑块也能进行消除[15]。3.2抗炎作用在防治动脉粥样硬化引发的心脑血管疾病过程中，首先抗炎是很重要的一部分，使用依折麦布后，不仅使得淀粉样蛋白A、淀粉样蛋白P和C反应蛋白等血清炎症因子降低了，也使得炎症细胞的浸润减少了，从而使得血管的炎症反应得到抑制。利用系统生物学方法，依折麦布的抗炎作用可能是通过下调白介素1/TLR/MYD88等细胞内NF-кB相关信号转导分子而发挥的[16]。3.3内皮保护作用内膜下脂质的沉积通常是发生在局部的血管湍流部位，造成严重的不良反应，使用依折麦布后，对动脉的内皮细胞层排列紊乱有了明显的改善，还降低了内皮细胞层的厚度，也改善了动脉壁的通透性[17]。从而对内皮细胞起到保护的作用。3.4抗过氧化损伤胆固醇的氧化产物(cholesteroloxidation

products,COP)是机体内必不可少的一种产物。对于机体来说，COP在脂质代谢中具有调节作用，但更多的是它把血管内膜的屏障给损伤了，也对体内的过氧化系统造成了一定的刺激，这些都使得动脉粥样硬化更加严重。运用依折麦布以后，对小肠吸收食物的COP起到了抑制性的作用，使得机体内的COP量大幅度减少，保证了机体抗氧化系统的平衡运转。此外，依折麦布可通过增加小鼠主动脉壁eNOSmRNA合成，抑制主动脉壁氧化应激损伤和泛素化蛋白酶体水解通路，从而改善血管内皮防御功能[18]。4依折麦布对于心血管疾病预后的的作用依折麦布选择性抑制胆固醇吸收的的这种机制，对动脉粥样硬化性心血管疾病患者预后的实验研究主要包括ENHANCE、IMPROVE-IT、SHARP和TAIWAN试验等。在ENHANCE研究中将单独使用高剂量辛伐他汀，与依折麦布联合高剂量辛伐他汀对家族性高胆固醇血症患者颈动脉内膜中层厚度(carotidintima–mediathickness,cIMT)的影响效果进行了比较,2年后研究有了结果，结果显示：两种试验对cIMT的水平的影响,并没有任何没有统计学上的意义,随后对两组患者的临床试验结果进行了比较,结果也没有任何统计学方面的意义[19]。这一结论的得出引起了广泛争议,这也就有了后来的IMPROVE-IT研究。IMPROVE-IT研究试验包括18000名患者，这些患者均为高危ACS的稳定患者，对患者进行分组后，分别单独使用辛伐他汀40mg/d或依折麦布10mg/d联合辛伐他汀40mg/d[20]。研究涉及到的主要有冠心病死亡、非致命性心肌梗死、不稳定心绞痛再入院治疗、冠状动脉重建或中风等临床终点事件,在经过2.5年的研究过程中，总共收集了5250例。最终研究结果表明,主要终点事件的发生率确确实实降低了很多,尤其是冠心病死亡、非致命性心肌梗死和冠状动脉重建。试验结果表明依折麦布既能够降低血脂的水平,还能够在很大程度上改善临床预后的问题。这里要说明的是，IMPROVE-IT与ENHANCE所研究的患者在选择上有所不同。ENHANCE研究[21]选择更倾向于家族性高胆固醇血症患者,而IMPROVE-IT研究选择的是ACS患者,后者的研究内容更具有临床意义。此外,SHARP、TAIWAN也进行了这方面的试验,其结果与IMPROVE-IT的试验结果如出一辙,进一步验证了依折麦布联合他汀类药物在心血管疾病患者预后方面具有很明显的改善作用。5依折麦布与抗炎的关系C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)[22]与炎症关系非常密切，Sager等开展了依折麦布联合辛伐他汀对高脂血症患者超敏C反应蛋白(high-sensitivityC-reactiveprotein,hs–CRP)作用的研究实验。实验的内容是：将272例患者（患有高血脂症），进行随机分组，分为4个组，将这4个组分别给于安慰剂、依折麦布、辛伐他汀、依折麦布联合辛伐他汀，以12周作为一疗程,并对给药前后的hs–CRP水平进行测定记录。测定结果显示，依折麦布联合辛伐他汀比单独使用辛伐他汀的hs–CRP水平低，另外，单独使用安慰剂和单独使用依折麦布在降低hs–CRP水平方面没有任何统计学上的意义[23]。结果还显示，他汀类药物可能与降低LDL–C或其他血脂的作用有关。依折麦布与辛伐他汀药物联合使用时在降低hs–CRP水平方面效果显著,判断其可能与联合依折麦布治疗可以增强抗炎效应有关。Ballantync等也进行了类似的研究试验,研究内容是：将628例患者分为两组,并分别给于单用阿托伐他汀治疗和依折麦布联合阿托伐他汀治疗,结果发现联合组患者的hs–CRP水平降幅大于单用组(P<0.01)，提示依折麦布联合阿托伐他汀治疗可增强抗炎效果[24]。6依折麦布的安全性从安全方面考虑，不论是单独应用依折麦布，还是联合他汀类药物一起降脂，其安全性都是很高的[25]。机体内的丙氨酸转氨酶或者是天冬氨酸转氨酶在单独使用依折麦布时很有可能会明显地增高,增高的幅度远远大于体内转氨酶的正常含量。另外,联合他汀类一起进行降脂治疗也有可能导致机体内的肝酶增高，他汀类单独使用时，体内的肝酶也会增高,这一结果也没有统计学意义。很多国内甚至是国外的试验均证明了他汀联合依折麦布治疗高脂血症是有效并且是安全的。国外的一项研究表明：65岁以上的人在使用阿托伐他汀和依折麦布联合使用的情况下，与单独使用阿托伐他汀作比较，更能使LDL–C、HDL、载脂蛋白B(apoproteinB,ApoB)[26]达到机体正常值，试验观察12周后联合组与单用阿托伐他汀组的降脂作用具有较好的耐受性。种种研究结果证明与其使用大量的他汀类药物，不如使用依折麦布和小量的他汀类，因为这样不仅具有良好的疗效，还可以减轻很多的不良反应。且后者相对来说具有更高的安全性。7展望目前人类在降脂方面，仅仅使用单纯的降脂药并不能够有效控制高危患者的血脂，只能够使一小部分冠心病高危人群的血脂得以控制，这也在一定程度上增加了动脉粥样硬化的风险，更加导致了心脑血管疾病的发生。目前他汀类药物的多效性也得到证实，但随着剂量的逐渐增加，他汀类药物的肝毒性和肌病等不良反应的发生率也随之增加，且普遍存在“他汀6%规则”，这个规则即指在他汀初始剂量的基础上增加1倍的剂量，其降低LDL–C水平的疗效只增加6%[27]。可以看出来，他汀类药物在治疗降脂方面并不是很完美，而依折麦布作为一种新的降脂药，能够吸收抑制肠道胆固醇，这两种药结合在一起使用，不仅在疗效上具有很强的疗效，而且很多的不良反应也不存在，这个发现给未来的调脂领域开辟了新的天地。8结论综上所述，依折麦布在我们日常生活中，发挥着很重要的作用，最主要的是它作为一种选择性肠胆固醇抑制剂，能够与他汀类药物联合使用来降低机体血浆LDL–C水平，对动脉粥样硬化引发的心脑血管疾病、心脑血管疾病预后及抗炎均有显著的作用。

参考文献[1]HajerGR,Dallinga-ThieGM,vanVark-vanderZeeLC,etal.Theeffectofstatinaloneorincombinationwithezetimibeonpostprandiallipoproteincompositioninobesemetabolicsyndromepatients[J].Atherosclerosis,2009,202(1):216.[2]lijhoekJK,HajerGR,vanderGraafY,etal.Theeffectsoflow--dosesimvastatinandezetimibecomparedtohigh-dosesimvastatinaloneonpost-fatloadendothelialfunctioninpatientswithmetabolicsyndrome:arandomizeddouble-blindcrossovertrial[J].JCardiovascPharmacol,2008,52(2):145.[3]李丽芳,王秀蓉,李淑梅.依哲麦布联合辛伐他汀对动脉粥样硬化大鼠血脂、C反应蛋白的影响及意义[J].宁夏医学杂志,2016,(3).doi:10.13621/j.1001-5949.2016.03.0193.[4]Maki-PetajaKM,BoothAD,HallFC,etal.Ezetimibeandsimvastatinreduceinflammation,diseaseactivity,andaorticstiffnessandimproveendothelialfunctioninrheumatoidarthritis[J].JAmCollCardiol,2007,50(9):852.[5]KasteleinJJ,AkdimF,StroesES,etal.Simvast，atinwithorwithoutezetimibeinfamilialhypercholesterolemia[J].NEnglJMed,2008,358(14):1431.[6]PetoR,EmbersonJ,LandrayM,etal.Analysesofcancerdatafromthreeezetimibetrials[J].NEnglJMed,2008,359(13):1357.[7]李菊福诰.依折麦布作用机制及药理学概述[DB/OL]./vie/8683c898fe4733687f21aa76.html,2016,06,05.[8]KajinamiK,TakekoshiN.Cholesterolabsorptioninhibitorsindevelopmentaspotentialtherapeutics[J].ExpOpinInvestigDrugs,2002,11(6):831-835.[9]MieltinenTA.Cholesterolabsorptioninhibition:astralegyforcholesterol-loweringtherapy[J].IntJClinPract,2001,55(10):710-716.[10]吴铁,臧林泉,药理学[M].北京:科学出版社,2017.08[11]何培源,李静,蒋立新.依折麦布临床研究最新进展[J].北京,心血管病学进展,2016.04.03.[12]PunderA,AnRM,Tumur1,et

al.Euetimibe

mecethenpy

for

cholestered

lowcring

in

2,722

peple;systematic

review

and

meta-analysisof

raralclomicced

coatrolled

trials[J].JIncern

Med,2009,265;568-580.[13]2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组，中华心血管病杂志编辑委员会血脂与动脉粥样硬化循证工作,中华医学会心血管病学分会流行病学组.2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议[J].中华心血管病杂志,2014,42(8):633-636.[14]李五.他汀类药物在冠心病二级预防中应用依从性相关因素病例对照研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2015,13(5):680-681.[15]周芳,辛庆锋.依折麦布调脂对冠心病患者血脂和颈动脉粥样硬化斑块的疗效[J].心血管康复医学杂志,2016,25(3):296-299.[16]汪玉君，宋巧凤，王希柱等.依折麦布联合他汀类药物对冠心病患者的调脂及抗炎作用[J].宁夏医科大学学报,2015,37(10):1227-1229.[17]柯元南.老年冠心病患者的血压和血脂管理[J].中国循环杂志,2010,25(1):3-4.[18]铁春苗,张娜,高康璐,谢小洁等.依折麦布治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的研究进展[J].中