基于腹痛症状识别遗传性血管性水肿高危患者临床路径探索

基于腹痛症状识别遗传性血管性水肿高危患者临床路径探索【摘要】遗传性血管性水肿（HAE）是一种以反复发作的皮肤和/或黏膜水肿为表现的罕见遗传疾病，既往多在变态反应科或皮肤科诊断管理，但是腹痛是其最常见的临床症状之一，而腹痛又是消化科常见症状，并且病因复杂，常给临床诊断带来挑战。HAE患者常因胃肠道水肿发作以腹痛、恶心、呕吐等主诉就诊于消化、急诊等科室。因此，加强腹痛背后罕见病因的识别，提高医生对HAE的疾病认知，以及对既往疑似患者的病史回顾，将有助于患者尽早明确诊断。【关键词】遗传性血管性水肿；腹痛；C4补体；筛查策略遗传性血管性水肿（hereditaryangioedema，HAE）是一种常染色体显性遗传病，主要是11号染色体SERPING1基因突变，使C1酯酶抑制物（C1INH）水平降低或功能缺陷，导致激肽释放酶缺乏抑制，进而缓激肽过度生成引发水肿（图1）。诊断须通过C1INH检测并结合临床表现。此外，临床还存在非常罕见的C1INH正常型，多为其他基因突变所致，诊断依靠全外显子基因检测［12］。水肿是本病的特征性表现，可累及皮肤、胃肠道和呼吸道。皮肤水肿为非瘙痒性、非可凹性，96.9%~100%的患者都曾经历过皮肤水肿发作［3］。胃肠道水肿多导致腹痛、恶心、呕吐、腹泻等常见症状。我国数据显示55%~69%的患者曾经历胃肠道水肿导致的腹痛发作，多达1/3的患者因误诊接受过不必要的手术［4］。此外，58%~66%的患者经历过上呼吸道水肿［3］，上呼吸道水肿可迅速进展并危及患者生命，从症状出现到窒息可能仅需10min［5］。因此，提高对HAE的认识，及时识别和诊断对改善患者预后至关重要。由于本病罕见且症状多样，并且多以腹痛等常见症状为首发表现，国内外HAE诊断延迟问题普遍存在。本文基于最新循证医学证据，结合临床实践经验，重点探讨HAE高危人群的快速识别策略，以期为规范化诊疗提供参考依据。一、HAE诊断现状HAE全球患病率为（1.1~1.6）/10万［67］，目前我国尚缺乏相关流行病学数据。根据HAE全球患病率推算，中国可能存在1.5万~2.0万HAE患者。但目前我国HAE确诊病例仅为1000余例，远低于预估患病人数，提示我国仍有大量HAE患者未被明确诊断［8］。国外文献报道，HAE从发病到确诊平均需要8年时间［9］，我国研究显示中国患者的诊断时间更长达12.64年［10］。导致诊断延迟的因素包括：疾病罕见性、多以腹痛等常见症状为首发表现，医生对疾病认识不足多导致长期误诊，患者辗转多个科室就诊，由于医疗资源分布不均、临床医生对HAE缺乏全面认识。因此识别常见临床症状背后隐藏的罕见疾病，重视病史询问及临床思维，及时行相关实验室检查，是及时诊断的关键步骤。二、HAE高危人群的特征（一）临床症状自限性、发作性水肿是HAE的主要临床特征。患者首次发病可见于任何年龄，80%以上的患者在30岁前起病，未见性别差异［1112］，水肿发作呈现高度异质性，部分患者每年仅发作数次，而有些患者则可达数十次，且近1/3患者会同时出现多个部位的水肿［13］。水肿发作难以预测，可能的诱因包括轻微创伤、疲劳、情绪因素、女性雌激素水平变化等，部分发作可无明显诱因［14］。部分患者水肿发作前可出现前驱症状，包括乏力、皮肤环形红斑、恶心或其他消化道症状等［3，15］。HAE的主要消化系统表现多因胃肠道黏膜水肿导致的反复发作腹痛，以剧烈腹痛为主，常伴有恶心、呕吐、腹泻。一项研究［16］纳入107例中国HAE患者的数据显示，72.0%的患者出现胃肠道症状，其中40例在首次发作时即出现腹部症状；胃肠道症状的平均发作频率（范围）为4.6（0.12~26）次/年。对于这类反复发作的不明原因腹痛患者，临床医生需要重点加以关注。第一，通过详细询问病史，全面了解腹痛的病程、部位、性质、诱发及缓解因素等。HAE患者腹痛常表现为急性剧烈的疼痛，在发病数小时后至第2天达到最高峰，在无干预的情况下2~5d可自行缓解，可伴有恶心、呕吐、腹泻。第二，既往病史询问，是否发生过面部、躯干或肢体的非凹陷性、不伴瘙痒的皮肤水肿，是否发生过喉水肿。第三，家族史询问，家族成员中是否存在反复腹痛、皮肤水肿、喉水肿或窒息病史。第四，了解既往治疗效果，HAE患者的水肿发作对常规糖皮质激素、抗组胺药物和肾上腺素治疗效果不明显。（二）影像学检查HAE胃肠道水肿发作时，腹部CT检查显示，绝大多数患者会出现腹腔积液，在肝脾周围、肠系膜间隙及盆腔均可见到不同程度的游离液体［17］。约半数患者的CT影像会表现为节段性肠壁增厚，主要累及小肠，尤以空肠和十二指肠最为常见，而胃肠道其他部位较少受累［1718］。病变部位并非固定，可随不同发作期而改变。随着腹部症状的缓解，上述影像学改变亦消退，这一动态变化过程是HAE的特征性表现。腹部超声检查也可用于观察肠壁水肿和腹水的变化，一项中国HAE研究显示［16］，62例腹痛发作的患者曾接受腹部超声检查，其中47例观察到腹水，为临床诊疗提供便捷的影像学参考。（三）实验室检查C1INH浓度和功能检测是HAE诊断的重要依据。C1INH的功能缺陷会导致补体系统C1过度活化，引起补体C4降低。因此指南推荐［19］，可将补体C4作为HAE初筛指标，无论患者是否处于水肿发作期，其C4水平均可降低，但C3水平通常正常；而发作期C4水平正常可基本除外HAE诊断，因此发作期C4检测尤为重要。此外，HAE胃肠道水肿发作时，白细胞计数、C反应蛋白（CRP）、D二聚体可能升高［2023］。基因检测主要用于临床表现不典型或缺乏家族史的疑诊患者。三、HAE高危人群的鉴别诊断HAE胃肠道表现需要与多类疾病进行鉴别。首先是常见急腹症：急性胃肠炎主要表现为阵发性腹痛伴水样腹泻，急性阑尾炎表现为右下腹固定点疼痛且CT可见阑尾周围炎性改变，急性胰腺炎表现为持续性上腹痛并伴有淀粉酶升高，肠系膜血栓患者表现为进行性腹痛伴便血，而肠梗阻则以肠鸣音亢进和多发气液平面为主要特点。其次是自身免疫性疾病：克罗恩病患者常出现体重减轻和肠外表现，腹型IgA血管炎会累及下肢皮肤，而狼疮肠系膜血管炎患者常伴有蝶形红斑。再次如嗜酸细胞性胃肠炎，患者多伴有腹水和嗜酸性粒细胞升高。此外，HAE需与其他血管性水肿相鉴别，包括缓激肽介导的获得性血管性水肿、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）诱导的血管性水肿、肥大细胞介导的血管性水肿，以及心肾肝源性水肿、营养不良、内分泌疾病和静脉阻塞性水肿等。四、HAE高危患者识别路径及策略（一）基于腹痛患者的病历回溯目前已有部分医院通过对病历进行系统性回溯，帮助患者解决困扰多年的诊断疑云，明确HAE诊断（图2）。针对既往不明原因腹痛患者，如病历回溯发现满足以下其中1项，进行电话回访，全面了解包括家族史在内的各项疾病特征，高度符合HAE临床表现者，召回行C4及C1INH水平和功能检测：（1）反复发作腹痛，病程2~5d可完全缓解；（2）影像学检查提示肠壁增厚或水肿和/或腹水者；（3）病史有喉水肿，或颜面、躯干或肢体皮肤的非凹陷性不瘙痒水肿；糖皮质激素，抗组胺药物和肾上腺素疗效不明显；（4）C4水平降低。根据C1INH检测结果，必要时进行基因检测。鉴于系统检索能力的可操作性，建议优先以“腹痛”为主要检索词，筛选病历系统中C4水平降低者，再结合以下特征：（1）影像学检查提示肠壁增厚或水肿和/或腹水患者；（2）反复就诊（例如，病历中2年之内因腹部症状就诊超过2次）或不明原因腹痛患者（例如，病历中诊断描述为“腹痛待查”）；（3）既往发生过皮肤水肿或喉水肿的患者（跨科室就诊或病史中有相应描述）。对于满足上述其一者，系统去除已明确诊断消化道肿瘤、系统性红斑狼疮（SLE）、严重肝病、血液系统疾病等患者。对剩下患者人工审阅病历资料，重点关注其腹痛特点（如持续时间、是否自行缓解、发作频率等）、影像学、实验室结果、治疗情况、病史和家族史等，可通过电话回访了解相关信息。对于符合HAE特征的高度疑似病例，建议患者进一步完善C1INH检测以明确诊断。（二）腹痛患者中HAE识别路径腹痛是内科常见症状，通过病史、查体及辅助检查首先排除常见疾病是临床通行的做法。根据腹痛就诊患者是否伴有皮肤水肿，在除外常见病的同时，应注意排查HAE，如发现患者存在以下1项及以上，建议进行C4检测［24］：（1）既往反复腹痛，病程2~5d可完全缓解；（2）既往及本次就诊影像学检查提示肠壁增厚或水肿和/或腹水；（3）既往发生过喉水肿，或颜面、躯干或肢体皮肤的非凹陷性不瘙痒水肿；糖皮质激素，抗组胺药物和肾上腺素疗效不明显；（4）家族成员有上述腹痛或水肿的发作情况（图3）。如C4降低则应进行C1INH水平和功能检测，必要时进一步基因检测。如接诊医院未开展C1INH相关检测，也可以将患者转诊至有相关诊治经验的医院或科室。五、HAE治疗与患者管理HAE治疗主要包括急性发作时的按需治疗和预防性治疗。急性发作期治疗目的是快速缓解症状、缩短发作时间、减少相关并发症，建议对所有水肿发作尽早进行按需治疗，一线按需治疗药物包括艾替班特（缓激肽B2受体拮抗剂）、C1INH替代治疗（国内尚未上市）等，如无法获得艾替班特，可使用新鲜冷冻血浆（FFP）。对于肩部以上水肿发作，当出现进行性颜面水肿、气道阻塞报警症状（如喉鸣音、三凹征、持续咳嗽、呼吸困难等）时，应高度警惕、密切观察、尽快控制气道，根据患者状态选择气管切开或环甲膜穿刺术，并采取对症支持性治疗措施［3］。预防性治疗包括短期预防治疗和长期预防（维持）治疗。HAE的治疗目标是实现疾病的完全控制和患者的生活正常化［1］。对于所有HAE患者，均应考虑长期预防（维持）治疗，以减少HAE发作对日常生活的影响，减少致命性水肿的发生。HAE长期预防（维持）的一线药物主要是拉那利尤单抗（全人源性抗激肽释放酶单克隆抗体），其他国内尚未上市的一线药物还包括血源性C1INH、贝罗司他，二线药物包括雄激素达那唑、抗纤溶制剂（如氨甲环酸）［3］。此外，在即将暴露于某些可引发HAE水肿发作的诱因时（如手术等），可给予短期预防治疗，包括弱雄激素达那唑、FFP或血源性C1INH。需对HAE患者进行定期监测和长期疾病管理，了解疾病活动、对生活质量的影响和疾病控制情况，并适时调整治疗策略。HAE临床表现多样，普通内科、消化科、变态（过敏）反应科、皮肤科、急诊科、耳鼻喉科和风湿免疫科等都是HAE患者的就诊科室，应建立多学科协作机制，提高HAE的早期诊断率，规范管理，改善患者预后。参考文献[1]MaurerM,MagerlM,BetschelS,etal.TheinternationalWAO/EAACIguidelineforthemanagementofhereditaryangioedema-The2021revisionandupdate[J].Allergy,2022,77(7):1961-1990.DOI:10.1111/all.15214.[2]GuanX,ShengY,LiuS,etal.Epidemiology,economic,andhumanisticburdenofhereditaryangioedema:asystematicreview[J].OrphanetJRareDis,2024,19(1):256.DOI:10.1186/s13023-024-03265-z.[3]中国医师协会变态反应医师分会,中华医学会变态反应学分会,中国罕见病联盟北京罕见病诊疗与保障学会变态反应学分会,等.中国遗传性血管性水肿诊断与治疗专家共识(2024版)[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2025,19(1):1-10.DOI:10.3969/j.issn.1673-8705.2025.01.001.[4]WangX,LeiS,XuY,etal.MutationupdateofSERPING1relatedtohereditaryangioedemaintheChinesepopulation[J].Hereditas,2022,159(1):28.DOI:10.1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