HPV感染的研究进展总结2026

HPV感染的研究进展总结2026

人乳头瘤病毒（Humanpapillomaviruses，HPV）是目前世界上最常见的性传播病毒，目前已有280种亚型被检测出，其中超过200种HPV可感染人类[1-2]。HPV感染与肛门、生殖器和头颈部恶性肿瘤[3]等全球约５％的人类癌症有关。高危型HPV（Highriskhumanpapillomaviruses,HR-HPV）与癌症相关性最大，持续性HR-HPV感染可能导致宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌、阴茎癌、头颈癌、口腔癌和喉癌等口腔生殖系统癌症。一项关于中国女性HPV感染分布特征的meta分析指出，我国HPV感染常见的类型为HPV16、52、58、18、33型。HPV感染大多是一过性的、无症状的，并且在6个月到2年内可被机体的免疫系统清除[4]。临床上将同型HR-HPV感染持续8-12个月以上成为持续性HPV感染。持续性HPV感染可能会导致癌前病变，如果不能及早发现并进行治疗，则可能发展为癌症[5]。对于HPV感染目前尚无特效药物，早期预防、控制HR-HPV感染的危险因素，就有可能阻断HPV持续感染，从而控制癌症的发生、发展。

为早期发现HPV感染并对其消长进行监测，以及探讨与HPV感染相关因素，我们对目前HPV感染的检测方法、HPV持续感染的相关治疗及影响HPV转归的相关因素进行了文献复习和相关资料梳理，现阐述如下。【HPV感染的检测】

随着HPV与宫颈癌关系的确立，HPV检测的重要性逐渐引起了大家的关注，HPV检测从以前的作为分流异常细胞学检查结果的辅助手段，到进展为与细胞学检查的联合筛查，再到以高危型HPV检测作为初筛，大量的临床研究数据表明，HPV检测作为宫颈病变的初筛，稳定性高，较其他的检查方法更能早期发现宫颈癌，减少宫颈癌的发生。一项多国参与的mate分析显示[6]，研究共纳入了1992-2015年间共14万妇女(20-70岁)，均接受宫颈癌筛查，结果显示，HPV检测(HC-2检测技术)、巴氏细胞涂片、液基细胞学检查检出宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasia，CIN)2级以上的敏感度分别为89.9%、62.5%、72.9%，特异度分别为89.9%、96.6%、90.3%，提示HPV检测对于CIN2+的病例敏感性高，很少漏诊CIN2+的病例，这体现了HPV检测在宫颈癌筛查中的重要性。目前HPV检测主要用于与细胞学联合筛查、初筛、细胞学结果异常人群分流、癌前病变治疗后的随访等方面。根据HPV的结构特征，目前主要针对HPV的DNA、RNA和癌蛋白等进行分子生物学检测。1、HPVDNA检测1.1第二代杂交捕获技术（hybridcapture，HC-2）

HC-2是第一个获得美国食品药品管理局(FDA）批准用于检测HPVDNA的检测方法，在国际上使用广泛，被认为是HPV检测的金标准[7]，常常作为其他检测方法的参照比较。HC-2可检测13种高危型HPV感染（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68），其优点是高效、操作简单、结果准确、重复性好，能避免一定程度的漏诊，但缺点是只能报告是否感染，不能对HPV感染进行分型，不能区分单一感染和多重感染[8]。一项关于HC-2检测的meta分析表明[9]，HC-2诊断宫颈癌的灵敏性为83％，特异性为71％，相较与其他的检测方法可能提高宫颈癌诊断的准确性。一项国外的研究[10]显示，与宫颈细胞学筛查相比，HC-2敏感性高，弥补了宫颈细胞学筛查的不足，但HC-2的特异性不高，临床上易造成过度检查和治疗，近年来主要用于联合细胞学检查以提高准确率及降低漏诊率。1.2实时荧光定量聚合酶链反应(PolymeraseChainReaction，PCR)检测法

实时荧光定量PCR检测法是指将荧光基团加入到PCR反应体系中，利用荧光信号的累积检测DNA的扩增，最后通过标准曲线对待检样品进行定量分析，以确定是否有HPV感染。相较于HC-2，PCR不仅能特异性检测HPV16和18感染，还可同时检测其他12种高危型HPV，但其缺点是工作量较大，设备及试剂均较昂贵，多种型别的HPV需多次检测。目前用于临床检测的试剂盒有Cobas4800HPV检测、AbbottReal-TimeHR-HPV检测、ＢDOnclarityHPV检测。Cobas4800是获得美国FDA批准的检测方法，因操作方便简单被广泛于临床，研究表明[11]，对CIN2进行检测，HC-2和Cobas4800的灵敏度分别为95.2％和93.7％，特异性分别为72.4%和77.2%，两者检测结果基本一致。1.3酶切信号放大技术（InvaderAssay）

和HC-2相比，酶切信号放大技术的优点是能定性和定量检测HPV，但缺点是检测价格昂贵。CervistaHPVHR检测于2009年获美国FDA批准使用，试剂盒分3组可定性检测14种高危型HPV，即A5／A6组(HPV51/56和66）、Ａ7组（HPV18/39/45/59和68）和A9组（HPV16/31/33/35/52和58）。CervistaHPV16/18检测可单独检测16和18型HPV感染。目前试剂盒适合用于30岁以上女性的常规宫颈癌筛查，能显著提高癌前病变及宫颈癌患者的检出率，从而降低宫颈癌的发病率和死亡率。1.4芯片杂交技术或DNA/RNA微阵列

该检测方法可同时检测多种型别HPV感染，且能够检测出是否存在多重感染，与HC-2相比，一致率达80.8％，灵敏度与特异性都符合临床对HPV检测的要求，非常适用于临床需要检出HPV具体型别需求，但缺点是检测结果可能产生假阳性，通常不用于检测HPV病毒载量。2、HPVRNA检测

HPVDNA检测只能代表目前是否存在HPV感染，而HPVE6、E7高表达表示HPV复制活跃，因此，HPVE6、E7mRNA比HPVDNA更能精确地预测病变向宫颈癌进展的风险。HPVE6、E7mRNA检测可作为宫颈癌筛查的一种敏感的监测工具，但检测费用较HPVDNA检测昂贵[12]。临床上获得美国FDA批准使用的有AptimaHPV(AHPV）和AptimaHPV16/18/45Genotype(AHPVGT)两款检测试剂盒。AptimaHPV(AHPV）可以检测14种高危型HPV感染，即HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68型，但只能报告是否感染，无法区分具体的型别。AptimaHPV16/18/45Genotype可以区分检测HPV16型和18/45型，对于HPV18/45型也只能混合报告是否感染，无法区别具体型别。多项研究显示[13-14]，在检测CIN2+时，AptimaHPV检测与HC-2和Combas4800HPV相比，特异性高，但灵敏度却并没有降低，因此是一项用于检测HPV感染的良好方法。此外，AptimaHPV检测还可用于ASCUS和LSIL患者的分诊，以此确定哪些患者需要进一步的阴道镜和活检诊断评估[15]。3、HPV致癌蛋白检测

研究发现[16]，20-46%的宫颈癌前病变和宫颈癌患者血清中存在抗体和HPV早期蛋白，且这些抗体和HPV早期蛋白与疾病的严重程度相关。HPV16/18型感染与宫颈癌的相关性最高，目前大多数相关的研究都集中在HPV16/18的E6、E7抗体上，E6、E7抗体证明HPVDNA正在表达，与HPVmRNA的检测相比，检测费用相对较低，在病理检测中具有广泛的适用性。因此，E6/E7蛋白抗体检测可能是未来检测HPV的一种极好的手段[17]。然而，至今尚无商业化试剂在临床检测中应用。【持续性HPV感染的治疗】

关于HPV感染的治疗，目前尚无很好地清除方法，只能定期筛查和必要时行宫颈活检。对于部分CIN患者来说,虽然宫颈冷刀锥切或LEEP手术治疗切除了病变的组织,但无法从根本上彻底治疗HPV感染，仍有部分患者术后检测出HPV感染，CIN的风险仍较无HPV感染的人群高，这使得HPV感染患者大多处于精神压力之下。因此，HPV感染的治疗仍需要研究和突破，目前，关于HPV感染治疗的研究热点问题主要有以下几个方面。1、药物治疗1.1化学药物抗病毒治疗

目前临床上尚无有效的抗HPV感染的化学药物。但近几年药物研究的发展,有几种抗HPV感染的化学药物开始走入我们的视野,其中西多福韦的研究最为深入。一项关于西多福韦抗HPV感染的临床研究[6]发现在宫颈局部应用西多福韦治疗CIN2和CIN3，6周后实验组HPV清除率高于对照组（60.8%VS20%），表明西多福韦可有效清除HPV感染,但该研究的缺点是观察时间短，尚无法判断药物抗HPV感染的作用机制以及药物的远期安全性尚不可判断，但是仍然可以说明西多福韦是一种可供临床应用的潜在的抗HPV感染的化学药物。另一种抗HPV感染的化学药物为膦甲酸钠，我国一项研究表明[19]，膦甲酸钠联合保妇康栓、干扰素等局部用药可以提高HPV转阴率，但由于药物的作用机制会导致血液中钙离子变化，影响肾功能和神经系统[20]，所以在临床应用中应定期监测肾功能、血钙等情况。1.2免疫调节剂

免疫调节剂包括局部免疫调节剂和全身免疫调节剂。局部免疫调节剂如重组人干扰素α-2b，局部应用重组人干扰素可以产生抗病毒蛋白，同时也可提高免疫细胞（自然杀伤力细胞）对病毒的杀伤活性，从而达到抗病毒作用[21]。一项针对60例HR-HPV感染的研究表明[22]，在宫颈局部应用干扰素α-2b，4个月后、８个月后HPV转阴率分别为56.67％和73.33％。全身免疫调节剂如胸腺肽，胸腺肽通过抑制T细胞凋亡，激活T4辅助细胞，增加细胞毒性，从而达到增强机体免疫力的作用。研究发现[22]，对HR-HPV感染患者联合应用重组干扰素栓、胸腺肽α-1，HPV转阴率为88.7％，HPV清除率高于局部单独使用重组干扰素组。1.3中药治疗

中医理论将HPV感染归为阴疮以及带下病症，治疗上主要以祛湿散邪、通脉固脉入手。临床上常用的中药制剂，如保妇康栓，其治疗机理为消炎止痛、活血化瘀和去腐生肌，减少宫颈糜烂面，修复宫颈，促进HPV转阴。有研究[23]发现对118例HR-HPV感染患者，使用保妇康栓治疗３个月后，HPV清除率达86.4％。孟钊等[24]研究发现，HR-HPV感染患者LEEP术后继续使用保妇康栓治疗，与仅行LEEP术患者相比，术后６个月时HPV清除率无显著差异（p>0.05），但随访至12、24个月时，使用保妇康栓组HPV阳性率显著低于对照组，差异有统计学意义（p<0.05），说明保妇康栓有延缓HPV再感染的效果。2、宫颈物理治疗

宫颈物理治疗包括LEEP、宫颈聚焦超声、激光等方式。聚焦超声是利用超声波破坏宫颈的病灶及细胞膜，诱导免疫功能，增加免疫细胞的数量，从而达到增强机体的细胞免疫能力，清除HPV[25]。一项研究表明[26]，对50例HR-HPV感染患者进行宫颈聚焦超声治疗，HPV清除率可达96%，表明宫颈聚焦超声对HR-HPV有较好的清除率。宫颈LEEP术能较完整地切除宫颈组织，常用于宫颈CIN的治疗。有研究[27-28]报道，宫颈LEEP术后HPV感染率在6、12、18个月时分别为40.9%、20%、11.8%，表明LEEP术后HPV清除率逐渐升高，大部分HPV感染在术后12个月内被清除。除了宫颈聚焦超声治疗、宫颈LEEP外，其他的宫颈物理治疗，如冷冻、射频消融等都是通过物理作用使宫颈表面上皮坏死、脱落，新生的鳞状上皮可增强宫颈的局部抵抗力，同时，宫颈创面在愈合过程中的炎性反应可刺激局部免疫应答，加速HPV的清除。一项针对607例HPV感染患者的研究表明[29]，CO2激光治疗后2年,HPV转阴率为74.1%，表明CO2激光对HPV感染有较好的清除率。3、治疗性HPV疫苗

目前治疗性HPV疫苗是以HPVE6/E7蛋白为靶点，通过诱发机体产生细胞免疫应答，从而达到清除HPV感染的目的。常见的HPV治疗性疫苗有DNA疫苗、重组载体疫苗、蛋白和多肽疫苗。目前治疗性HPV疫苗多处于研发或临床实验阶段，但我们相信针对HPV的治疗性疫苗应用于临床将不会遥远。4、HPV感染与阴道环境4.1HPV感染与阴道微生态

女性阴道内聚集着大量的微生物，这些微生物互相制约形成一个动态的平衡体系，有研究[30]表明,阴道微生态系统的失衡与HR-HPV感染密切相关，微生态失衡不利于HR-HPV的消除[31]。多项研究表明[32-33]，细菌性阴道病和HPV感染存在显著的正相关关系，细菌性阴道病患者，HPV易感性增加，且多重感染或双重感染情况下HPV-DNA的负荷量明显高于单一感染[34]。此外，HR-HPV感染患者支原体、衣原体感染率也增加，一方面，支原体及衣原体感染的重要途径，如不洁性行为及多个性伴侣也是HPV感染的高危因素，另一方面，支原体、衣原体感染可能导致阴道微生态失衡，增加HPV易感性[35]，这也提示临床对其他性传播疾病的干预能有效地减少HPV感染，提高HPV的清除率。同样，研究表明[36]，其他微生物感染，如阴道滴虫感染也会促进HPV的感染以及宫颈病变的发生。目前关于阴道念珠菌感染与HPV关系尚存在争议，国外一项关于4449阴道感染患者与HPV关系的研究显示[37]，阴道念珠菌感染与HPV感染无关。目前HPV感染与阴道微生态的关系是研究的热点问题，部分研究尚存在争议，仍需要更多的试验证实HPV感染与阴道微生态的关系，为临床治疗提供新思路。4.2HPV感染与阴道解剖

阴道正常的解剖结构是阴道天然的局部屏障，阴道粘膜的连续性和完整性对维持阴道微生态平衡起着重要作用，一旦局部屏障被破坏，HPV可持续基底定植于上皮细胞内[39-40]。阴道内皱襞较多，加上宫颈分泌的黏液使阴道常常处于湿润的状态[41]，当阴道壁被破坏发生HPV感染时，HPV会定植于阴道各处，清除变得更加困难[42]，这也是女性HPV感染清除率低、复发率高的一重要因素。4.3HPV感染与周期性内分泌

在女性不同的年龄阶段和生理周期，阴道的内分泌变化是不同的[43]，周期性的雌、孕激素变化对维持阴道正常PH值、阴道微生态，保持阴道微生态平衡起重要的作用。在正常情况下，阴道PH呈酸性，在内分泌紊乱的情况下，阴道PH值和清洁度可能遭到破坏。阴道PH值的提高提示阴道内乳酸杆菌的密集度降低，阴道内环境遭到破坏，其他病原菌生长，可诱发炎症并产生化学物质，利于HPV定植，HPV持续定植可能发生宫颈癌前病变，甚至发展成为宫颈癌[44]。4.4HPV感染与阴道局部免疫

阴道的免疫系统是机体黏膜免疫系统的一部分，包括细胞免疫和体液免疫。正常免疫