白血病化疗相关毒副反应

华中科技大学协和医院血液科

寇海明

2018.7.18

白血病化疗相关毒副反应

白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。1.1什么是白血病？（一）按病程缓急和细胞成熟程度分类：

急性白血病

慢性白血病

（二）按受累的细胞类型分类：

急性淋巴细胞白血病

慢性淋巴细胞白血病

慢性粒细胞白血病

急性髓系白血病

混合细胞白血病1.2分类1.3目前的治疗手段

1、联合化疗2、造血干细胞移植3、分子靶向治疗4、细胞免疫疗法2.1化疗的概念化疗是特指针对肿瘤的化学药物治疗化疗药物具有细胞毒性，可以直接抑制肿瘤细胞的生长，也对人体正常细胞产生不同程度的干扰因此化疗药物在抑制肿瘤的同时，也可以表现出一定副作用

2.2化疗副反应骨髓抑制恶心呕吐心脏毒性腹泻肝肾功能损伤末梢神经炎脱发药物外渗口腔溃疡出血性膀胱炎听神经损伤肺纤维化骨髓抑制及其处理几乎所有化疗药物都具有骨髓抑制作用，差别仅在于程度而已。在常用化疗药物中，烷化剂（环磷酰胺、氮芥等）和依托泊苷（VP16）的骨髓抑制作用较强。

骨髓抑制的分度：血液学0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血红蛋白）（g/L）>11095-10980-9565-80<65白细胞（Ⅹ109/L)>4.03-4.02-3.01-2<1.0粒细胞（x109/L)>2.01.5-2.01.0-1.50.5-1.0<0.5血小板（x109/L)>10075-10050-7525-50<25出血无瘀点轻度出血严重失血出血致衰竭骨髓抑制I、II度无需特殊处理，但需要严密监测III度开始积极干预IV度积极干预，加强支持治疗，抗生素、输血输注血小板等恶心、呕吐的处理

概念

恶心为上腹部不适，紧迫欲吐的感觉。可伴有迷走神经兴奋的症状，如皮肤苍白、出汗、流涎、血压降

低及心动过缓

等，常为呕

吐的前奏。

呕吐是通过胃的强烈收缩迫使胃或小肠的内容物经食管、口腔而排出体外的现象。

概念序号分类药品名致吐率1高度致吐药顺铂>99%2高度致吐药

（非顺铂）卡铂达卡巴嗪去甲基柔红霉素30-90%卡莫司汀柔红霉素异环磷酰胺阿糖胞苷阿霉素洛莫司汀3中度致吐药依托泊苷帕尼特西米托蒽醌10-30%丝裂霉素威猛

4低度致吐药氟尿嘧啶长春新碱羟基脲<10%甲氨蝶呤长春地辛长春瑞滨化疗药物致吐的强弱

临床常用止吐药物5-HT3受体拮抗剂：托烷司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼糖皮质激素：地塞米松多巴胺受体阻滞药：胃复安

吩噻嗪类：苯海拉明异丙嗪

精神类药物：奥氮平，阿普唑仑

NK⁃1受体拮抗剂：阿瑞匹坦

化疗引起恶心、呕吐的护理创造良好的心理、生理环境

病人和家属需要时刻保持病房干净、整洁、无异味、无不良刺激，患者可以聆听一些平静和缓、旋律慢且频率低的音乐或者做渐进式肌肉放松、冥想、引导式想像等，主要目的是预防化疗引起的恶心、呕吐等。化疗引起恶心、呕吐的护理

饮食原则及营养支持（1）选择碱性食物、固体食物或酸味食物有助于控制恶心症状。（2）少量多餐，每天4～6餐，避免进食易产气、含油脂或辛辣的食物。（3）细嚼慢咽促进消化。（4）鼓励患者进食高营养、高热量的饮食，多喝水。（5）如果营养严重失调且不能经口进食者，可酌情给予肠内或肠外营养支持治疗。化疗引起恶心、呕吐的护理其他记录出入量，以评估脱水情况，必要时查血电解质，及时补液保持水电平衡；患者发生呕吐时给予帮助，取舒适体位，保持床单及衣物整洁；保持口腔清洁，去除异味增进舒适。蒽环类药物治疗血液淋巴系统肿瘤和实体肿瘤疗效确切。蒽环类药物是引起心脏毒性的最重要的一类药物——心脏毒性呈进展性与不可逆性，且第1次使用就可能对心脏造成损伤。早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。心脏损伤预防蒽环心脏毒性——右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性减少蒽环心脏毒性

（1）限制蒽环类药物累积剂量（2）改变给药方法（3）使用脂质体蒽环类药物蒽环类药物心脏毒性重在预防早期监测：生化标志物1）cTn(心肌肌钙蛋白)T/I：出现心脏毒性的患者cTn的水平显著增高，且与心脏舒张功能不全相关。在出现明显的LVEF变化前即可早期监测到。Circulation1997;96:2641-2648.JClinOncol.2001;19:2746–2753.2）BNP(脑钠肽)：

浓度与心衰程度相关，研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间BNP的升高与左室功能的损害相关。早期监测：超声心动图检查左室射血分数不应该低于50%-------绝对标准和上次化疗相比左室射血分数下降不超过20%-------相对标准自我检测：注意活动后是否表现憋气和心悸，应该及时行超声心动图检查。

紫杉醇药物（泰素、特素、紫素等）对心脏的传导系统有影响，主要表现房室传导阻滞、心律失常等。检测手段：心电图检查非常重要。化疗期间定要心电监测。腹泻易引起腹泻的药物5-FU紫杉醇伊立替康（CPT-11）

原因5-FU引起腹泻的原因是由于其抑制了肠道内数量最大的细菌------大肠杆菌的生长，进一步引起那些对于这种药不敏感的细菌的生长，最常见的是难辨梭状芽孢杆菌（难辨）个别人应用紫杉醇后也引起的腹泻，但是其原因不明伊立替康（CPT-11）：胆碱能综合征,分泌性腹泻的处理急查大便涂片，了解是否出现菌群失调急查大便的普通培养和厌氧培养给予活菌制剂，增加肠道内阴性杆菌的数量止泻药物治疗注意维持水电解质平衡肝损害根据WHO统计：药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）已经上升为全球肝病死亡原因的第五位对于血液病患者，特别是血液肿瘤患者，治疗中常用的抗肿瘤药物和其他的基础药物是导致血液病患者DILI的主要原因化疗药物引发的肝损伤，已占药物性肝损伤的1/5~1/4BernalW,AuzingerG,DhawanA,etal..Lancet,2010,376（9736）:190-201.马玉花等.JChinaPediatrBloodCancer,2013,18(2):93-95.血液肿瘤药物列举阿糖胞苷的肝毒性常见，37%-85%的白血病患者应用时可出现肝功能损害亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病时可通过氧化应激过程导致肝脏损伤，主要表现为肝酶水平的升高，发生率为10%-32%CML使用伊马替尼造成的肝损在1％-4％之间2013年回顾分析38个国家，6370例肝衰竭患者，结果显示:DILI引起的肝衰竭的药物中，抗肿瘤药物位居第2位(11.9%)HochhausA,KantarjianHM,BaccaraniM,etal.Blood,2007,109（6）:2303-2309.ShenZX,ChenGQ,NiJH,etal..Blood,1997,89（9）:3354-3360.实验室检查血清ALT、ALP、GGT和TBIL等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。血清ALT的上升较AST对诊断DILI意义可能更大血清TBIL升高、白蛋白水平降低和凝血功能异常均提示肝损伤较重GreenRM,FlammS.Gastroenterology,2002,123（4）:1367-1384.药物性肝损伤诊治指南（中华医学会肝病学分会药物性肝病学组）DILI的规范化治疗

及时停用可疑药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险

根据DILI的临床类型选用适当的保肝治疗ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植肾功能损害顺铂：对于肾脏影响最大，主要是对于肾小管的损伤，在某种意义上来讲是不可逆的，而且在理论上来讲，无休止的应用顺铂化疗是会导致肾小球损伤，最后引起肾衰。其他药物包括：甲氨蝶呤、光辉霉毒、丝裂霉素-C、亚硝基脲类、5-氟尿嘧啶等。阿米福汀：目前保护肾功能、减轻肾毒性的最有效的措施。目前相对应用较多的措施是水化。每个月均应该在化疗前检查血肌酐或肌酐清除率。末梢神经炎易引起末梢神经炎的药物长春新碱、长春地辛顺铂（DDP）紫杉醇VP-16

硼替佐米目前并没有非常好的有针对性的治疗有文献报道发现化疗时肢体局部放置冰袋可以减轻末梢神经炎的发生,但对草酸铂绝对禁忌化疗间歇时给予B族维生素（VitB12）有利于末梢神经症状的减轻严重的末梢神经炎是停化疗的指征停止化疗后，多数患者的症状会有不同程度地减轻，甚至消失脱发最容易发生脱发的药物抗生素类化疗药，如更生霉素、阿霉素、表阿霉素、博莱霉素、平阳霉素抗代谢类药物以及植物碱类化疗药，如泰素、紫素、VP-16、VCR等目前没有更好的处理脱发的方法心理治疗让患者知道脱发是非常自然的现象让患者明白化疗停止后会长出非常好的头发化疗开始前最好使患者理发，当然短发最好尽量减少梳头的次数有人发现化疗期间头部降温会减少脱发药物外渗药物外渗易引起皮肤损害的药物各种植物类化疗药，如VCR、VP-16、Taxol、Topotecan

抗生素类化疗药，ADM、EPI、BLM、ACT-D抗代谢药物，5-FU、MTX注意事项尽量选择较好的血管尽量避开关节部位尽量避开组织少的部位用化疗药前应该首先检查血管的通畅性用完化疗药时应该进行冲管中央静脉置管

PICC,锁骨下静脉穿刺,

颈内静脉穿刺发生药物外渗处理即刻停止应用化疗药物局部封闭：普鲁卡因+生理盐水，或普鲁卡因+生理盐水+地塞米松冰袋局部冷敷或热敷密切观察局部皮肤的变化严重的皮肤损害请骨科和整形外科医生会诊口腔溃疡口腔溃疡是消化道溃疡的一种表现形式标志着其他部位的消化道也已经发生溃疡用药5～6日后开始出现，至停药一周左右，逐渐愈合抗代谢类药物所致的溃疡多发于唇颊粘膜。严重者可延及咽部、食道以至肛门，少数可波及阴道口及尿道更生霉素所致的溃疡，多在舌边及舌根，溃疡深、疼痛重MTX及更生霉素发生的口腔溃疡最多且重，5-FU、VP-16次之处理：口腔护理：高压生理盐水冲洗溃疡的局部，去除表面的分泌物和坏死组织，局部上药注意体温变化注意局部感染灶可成为全身感染的基础及时应用抗生素，尤其是一些针对厌氧菌感染的抗生素出血性膀胱炎异环磷酰胺：出血性膀胱炎是停止化疗的指征。出血性膀胱炎患者以后膀胱的容量受影响，甚至有报道晚期膀胱癌的发生率增加化疗期间注意检查尿常规（有无血尿）治疗美司钠：异环磷酰胺每日量的60%，分三次iv,用IFO0，4，8h肺纤维化容易引起肺纤维化的药物博莱霉素平阳霉素