耐药结核病全口服短程治疗方案研究进展

耐药结核病全口服短程治疗方案研究进展【摘要】耐药结核病疫情依然严峻，其治疗周期长、毒性大、治疗失败率和疾病复发率高等问题，阻碍了世界卫生组织提出的“终结结核病流行”战略目标的实现。随着新型口服抗结核药物的临床应用，其疗效与安全性较传统治疗显著提升。基于此背景，全口服短程治疗方案成为耐药结核病治疗的热点。现综述耐药结核病治疗的最新方案，以及国内外开展的已有结果和正在进行的临床试验，以期提高临床对耐药结核病治疗的认识。耐药结核病治疗难度大，对患者的健康构成了严重威胁。2024年世界卫生组织（WHO）全球结核病报告估算2023年有3.2%（95%UI：2.5%~3.8%）的初治患者和16%（95%UI：9.0%~24.0%）的复治患者为耐多药和（或）利福平耐药（multidrugresistanttuberculosis/resistanttuberculosis，MDR/RRTB）［1］。耐药结核病传统治疗方案因需联用多种药物且治疗周期漫长，使得患者依从性差、不良反应风险高，高昂的医疗开销给患者及其家庭带来了沉重的经济负担［2］。面对这一严峻形势，WHO在2019年提出了耐药结核病全口服短程化学治疗方案［3］，为耐药结核病患者带来新的希望。本文对耐药结核病全口服短程治疗相关研究进行综述，以提高临床对耐药结核病治疗的认识。一、耐药结核短病程治疗方案进展1993年，WHO郑重宣布全球进入“结核病紧急状态”［4］，耐药结核病已成为全球公共卫生领域的一大严峻挑战。一方面，由于抗生素的滥用，结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis，MTB）在长期抗生素的暴露下，通过基因突变或获得外源性耐药基因等原因形成耐药株；另一方面，单药治疗、疗程不足等不规范行为，导致耐药及交叉耐药的发生。为此，WHO于1997年针对MDRTB发布了《耐药结核病规范化管理指南》，首次系统规范MDRTB治疗，强调多药联用和药物有效性优先［5］。2000年，WHO推出DOTSPlus策略，并在此框架下探索1997年版指南的实施路径。随后在总结DOTSPlus多国试点经验后，于2006年发布了新的《耐药结核病规范化管理指南》，系统规范了治疗策略、药物组合、治疗结构以及疗程要求，标志着耐药结核病化疗进入标准化和可推广的新阶段。（一）9个月含注射剂方案2010年VanDeun［6］等报道了一项来自孟加拉国的创新性短程治疗方案，该方案针对MDRTB采用为期9个月的疗程。方案核心药物包括加替沙星（gatifloxacin，Gfx）、乙胺丁醇（ethambutol，E）、吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）、氯法齐明（clofazimine，Cfz/C），在强化治疗阶段，还需额外补充丙硫异烟胺（prothionamide，Pto）、卡那霉素（kanamycin，Km）和高剂量异烟肼（isoniazid，Hh）。该方案取得了高达87.9%的治愈率，将MDRTB的治疗从传统的18~24个月缩短至9~12个月，为耐药结核病的短程治疗带来了新的突破。在此基础上，2012年启动的STREAMⅠ对该短程方案进行了系统验证，由于无法获得质量可靠的Gfx，研究中以莫西沙星（moxifloxacin，Mfx）替代Gfx。2019年公布的研究结果显示，在特定患者中该短程方案的疗效不劣于长期方案，且安全性方面与长期方案相当。在《WHO耐药结核治疗指南（2016版）》［7］中，首次对使用二线药物不超过1个月时间，对氟喹诺酮（fluoroquinolone，FQ）敏感的患者推荐标准短程化疗方案：4~6KmMfxZPtoCfzEHh/5MfxZCfzE。这一方案的推出，标志着MDRTB治疗进入短程时代。（二）9个月全口服方案尽管如此，方案中注射剂的使用往往导致患者依从性不佳，加之药物不良反应的逐渐凸显［8］，使得MDRTB的全口服治疗方案成为了新的研究热点和治疗趋势。在Stream［9］第二阶段的试验中，其中一个治疗方案中引入了新口服药物贝达喹啉（bedaquiline，Bdq）。结果显示，此方案83%的患者获得良好结果，显著优于标准治疗组（standardofcare，SOC）的71%。多项基于Bdq开展的耐药结核病治疗临床试验［10］展现出令人瞩目的成功率。2018年WHO发布的快速通告［11］中建议使用Bdq替换注射剂，对MDR/RRTB的治疗方案进行重新分组，将左氧氟沙星（levofloxacin，Lfx）、Mfx、Bdq和利奈唑胺（linezolid，Lzd）等药物纳入A组，并优先考虑用于MDR/RRTB的治疗。同时，对于使用二线药物不超过一个月时间且对FQ敏感的MDR/RRTB患者，首先推荐含Bdq的全口服短程化学治疗方案。在2025年发布的《结核病综合指南模块4：治疗与关怀（2025更新）》［12］中，基于endTB［13］研究成果，WHO还推荐了1组（3个）新的9个月全口服治疗方案，按照优先顺序为：BLMZ>BLLfxCZ>BDLLfxZ。endTB是一项多中心、开放标签、随机对照、非劣效性试验，研究比对了五种9个月MDRTB治疗方案，包括BLMZ、BCLLfxZ、BDLLfxZ、DLLfxCZ和DMCZ。结果显示，在改良意向治疗（mITT）分析中，干预组疗效分别以89%、90.4%、85.2%、78.8%、83.2%高于SOC组的80.7%。BLMZ、BDLLfxZ和BDLLfxZ三种方案均展现出非劣效性疗效，相比之下，接受DMCZ和DLLfxCZ治疗的患者在治疗期间因复发而导致的不良结局的发生率更高。（三）6个月全口服方案Nix［14］研究中，患者接受以下治疗方案：Bdq剂量为400mg/次、1次/d，持续2周，然后改为200mg/次、3次/周，持续24周；普托马尼（pretomanid，Pa）剂量为200mg/d持续26周；Lzd总剂量为1200mg/d，根据毒性作用调整剂量，持续26周。结果显示，90%（98/109）的患者取得了良好的结局。然而，在安全性分析中发现，与Lzd相关的不良事件频发，其中81%的患者出现了周围神经病变，有48%的患者出现骨髓抑制，37%的患者发生贫血。为优化BPaL方案的疗效并降低不良事件的发生率，ZeNix［15］研究中对Lzd的用量和疗程进行了调整，对比了四种不同的Lzd方案（1200mg/d或600mg/d持续26周或9周），最终确定Lzd600mg/d持续26周的方案在风险获益比方面表现最优。基于Nix和ZeNix研究，2020年WHO对短程治疗方案进一步更新，推荐了包含Bdq在内的三种治疗MDR/RRTB的方案，分别是：含Bdq的全口服短程治疗方案、个体化长疗程方案和BPaL方案。同期开展的TBPRACTECAL［16］试验对BPaL、BPaLC和BPaLM三种方案的疗效进一步比较，最终BPaLM以最优的风险获益比胜出。在《结核病综合指南第四模块：耐药结核病的治疗（2022更新）》［17］中，WHO推荐对FQ敏感的MDR/RRTB患者（≥14岁）推荐6个月的全口服方案：BPaLM。印度开展的BEATIndia［18］研究中，共纳入165例患者，符合参与条件的患者后续接受了为期24周的Bdq、德拉马尼（delamanid，Dlm）、Lzd、Cfz治疗方案。治疗结束时，观察到91%（139/153）的患者取得了良好结局，而9%（14/153）的患者出现了不良结局。在南非开展的BEAT试验，针对患者不同的FQ耐药和敏感，干预组有BDLLfx、BDLLfxC或BDLC三种治疗方案供选择。结果显示，与治疗MDR/RRTB和preXDR的SOC组相比，BDLLfx（Cfz）是一种有效且安全的治疗策略。在《耐药结核病新治疗方案的快速通告（2024更新）》［19］和《结核病综合指南模块4：治疗与关怀（2025更新）》［12］的耐药结核病6个月治疗方案模块中，WHO更新了BDLLfxC方案。二、国内耐药结核短程治疗方案进展为制定符合我国实际情况的耐药结核病全口服治疗方案，2019年，中国防痨协会和业内专家根据WHO提出的最新耐药结核治疗指南，撰写了《耐药结核病化学治疗指南（2019年）》［20］。在该指南中明确提出了未来耐药结核化学治疗方案制定的原则，即“全口服、毒性小、更有效、少住院”。对RR/MDRTB患者，指南推荐了一个18~20个月的长疗程方案：6Lfx（Mfx）Bdq（Lzd）Cfz环丝氨酸（cycloserine，Cs）Z（E，Pto）/12~14Lfx（Mfx）CfzCsZ（E，Pto）。考虑到药品的可及性和患者的经济承受能力，若无法获得Bdq和Lzd，则推荐另一个替代方案：6Mfx（Lfx）CfzCsAm（Cm）Pto（E，Z）/12~14Mfx（Lfx）CfzCSPto（E，Z）。同时，指南还提供了9~12个月的短程治疗方案：4~6AmMfxPtoCfzZHhE/5MfxCfzZE，并指出如果患者在治疗中出现新的耐药应转为长疗程的个体化治疗。基于国际成果，结合我国临床实际情况，2021年发布的《耐药肺结核全口服化学治疗方案中国专家共识（2021年版）》［21］，对未接受或接受二线抗结核药物不足1个月的新诊断MDR/RRTB患者，推荐一个全口服短程治疗方案：4~6BdqLfx（Mfx）CfzPtoZEHh/5Lfx（Mfx）CfzZE。该方案强化期为4~6个月，总疗程为9~11个月。2025年，由中国防痨协会牵头业内专家，撰写了《耐药结核病全口服短程治疗专家共识》［22］。共识中指出对于符合短程化学治疗方案使用条件的耐药结核病患者，应优先选择短程治疗方案；不符合短程治疗方案的耐药结核病患者，应选择个体化长程治疗方案。推荐的短程治疗方案包括6个月的BPaLM、BDLLfx（Cfz），9个月的BLMZ、BLLfxCZ、BDLLfxZ，以及4~6BdqLfx（Mfx）CfzLzd2ZEHh/5Lfx（Mfx）CfzZE。为了更加贴合本土实际，国内近年来也逐步开展了许多临床研究，对短程全口服治疗方案进行了探索。TBTRUST［23］根据患者Z药物敏感测试结果，分配不同的治疗方案，对比了LfxLzdCsZ/Cfz与含注射剂的WHO短程方案优劣性。而TBTRUSTPLUS［24］是一项单臂研究，针对TBTRUST中因氟喹诺酮耐药被排除的患者，评估了6BdqLzdCsZ/Cfz的疗效与安全性。研究结果显示，接受该方案的80例患者中62例（77.5%）结局良好，59.1%的患者发生3级以上不良事件，其中以QTc间期延长最为常见。Wei等［25］对比了三种全口服短程治疗方案在MDRTB患者中的疗效与安全性，结果表明C组：46BdqLzdCfzMfxCs/5CfzMfxCs方案治疗成功率最高（90.3%）。SEALMDR［26］是以MDRTB患者为研究对象开展的随机撤药试验，针对患者不同的药物敏感性测试和偏好，对方案和疗程进行分配。INSPIRECODA［27］以RRTB患者为研究对象，对比WHO推荐的18个月长疗程与含新药康替唑胺（Contezolid，Czd）的6个月方案：BdqCzdDlmMfx/Lfx/Cfz的疗效与安全性。三、耐药结核病全口服短程治疗方案临床试验（一）已完成的临床试验1.NEXT：NEXT［28］是一项在南非开展的多中心随机对照试验，参与者按1∶1随机分配，干预组接受6~9个月全口服方案，其包括A组药物Bdq、Lzd和Lfx以及两种B/C组药物，而对照组接受WHO批准的18~20个月注射方案。与传统含注射剂方案相比，干预组获得良好结局的可能性（51%）是SOC组（22.7%）的2.2倍，药物毒性不良事件在SOC组发生更为频繁。2.MDREND：MDREND［29］是一项基于非Bdq的多中心、随机、开放标签的2/3期非劣效性试验，干预组采用了包括Dlm、Lzd、Lfx和Z四种完全口服药物的治疗方案，治疗时间持续9~12个月，对照组采用WHO推荐的SOC方案治疗。mITT分析显示，干预的治愈率为75%（54/72），略高于对照组的70.6%（60/85）。两组间发生的不良事件主要集中在胃肠道疾病、肌肉骨骼和结缔组织疾病、神经系统疾病，差异无统计学意义。3.9个月含Bdq短程方案：Song［30］等报道了在中国开展的一项开放标签、多中心、随机、对照、非劣效性试验的结果。在该试验中，标准方案组接受了为期18个月的抗结核治疗，包括6个月的BdqLzdLfxCfzCs，以及12个月的Lfx和Cfz、Cs、Z、E、突丁酰胺（PASINH）五种药物中任意三种有效药物；而对照组则采用了包含BdqLzdLfxCfzCs的9个月短程方案。mITT分析显示，短程方案治疗成功率为83.5%（96/115），优于SOC组77.6%（90/116）。在安全性分析中，最常见的三种不良事件分别是QT间期延长、血液学问题、肝功能异常。4.MDRCHIN：MDRCHIN［31］是一项多中心前瞻队列研究，旨在评估三种9个月、全口服、5种药物方案的安全性和有效性。纳入MDRTB或preXDRTB患者，A组接受BdqLzdMfxCsPzd方案，B组接受LzdMfxCsCfzZ方案，C组接受BdqLzdCsCfzZ方案。MDRTB患者根据自身情况分配至A或B组治疗，而preXDRTB患者则采用C方案治疗。完成治疗后12个月，排除失访患者，在可评估结局的参与者中，92.9%取得了良好的结果，分别是A组97.0%、B组95.2%、C组83.3%。药物导致的不良事件发生在69.2%的参与者中，主要是由Lzd和Z的使用导致，两种药物引起的最常见不良事件分别是周围神经病变（6.7%）和肝损伤（8.7%）。5.不同Lzd剂量疗效试验：基于Nix和ZeNix研究基础，Padmapriyadarsini等［32］进一步对6BPaL方案中Lzd剂量进行了调整，纳入403例preXDR和MDRTB的患者随机分配到A组（Lzd600mg/d持续26周）、B组（Lzd600mg/d持续9周，300mg/d持续17周）或C组（Lzd600mg/d持续13周，300mg/d持续13周）。mITT分析中共纳入378例参与者，93%（352/378）的患者被治愈，三个组间治愈率差异无统计学意义。A组患者发生神经病变的概率为22%，与ZeNix试验类似（24%）；而其B组（13%）和C组（15%）均更低。在后续48周的随访结束时，除B组外，A组（2例）和B组（4例）均观察到与Lzd相关的持续性不良事件［33］。该研究提示，改用较低剂量的Lzd有可能在保持较好疗效的前提下，限制Lzd的毒性事件发生。6.EndTBQ：EndTBQ［34］是一项多中心、分层、随机、对照的三期临床试验，旨在评估BDLC方案和标准治疗方案在preXDR结核病患者中的疗效与安全性。研究共纳入324例患者，219例加入BDLC组，其余105例接受标准治疗为对照组。BDLC组中，29%接受6个月方案，71%接受9个月方案；对照组中，91%接受以BDLC为核心并联合其他药物的标准治疗方案。在随访到73周时，mITT人群中BDLC组87%获得良好结局，对照组为89%，两种治疗方案的整体疗效非常接近。但在更为严格的每方案分析中，BDLC组的良好结局率（88%）略低于对照组（93%），因此总体上还不能完全确定其效果优于标准治疗。安全性方面，BDLC组68%、对照组73%的参与者至少发生一次3级及以上不良事件；BDLC组有8例（4%）死亡，对照组有2例（2%）死亡。7.NC005、SipliciTB：NC005［35］（Ⅱb）试验，旨在DSTB患者中评估含Bdq的BPaZ方案，在不同Bdq剂量下的早期疗效与安全性；同时，在RRTB患者中探索性评估BPaMZ方案的表现。随后开展的SipliciTB［36］（Ⅱc）试验，在DSTB患者中比较了4BPaMZ方案和6HRZE方案的疗效；并在DRTB患者中，评估6个月BPaMZ方案的治疗效果。结果显示，在接受BPaMZ治疗的DRTB患者中，86%在治疗8周内实现痰培养转阴，提示BPaMZ对耐药结核具有较强的早期杀菌活性。（二）正在开展的临床试验鉴于临床耐药结核病治疗的挑战性与紧迫性，全球范围内多项创新性的治疗试验正在开展中，旨在探索更为有效的治疗方案，现对部分试验进行阐述，详见表1。由国家传染病医学中心开展的TBTURST［23］试验，旨在比较WHO推荐的9个月含注射剂方案和6个月（Z敏感或耐药）全口服方案之间无复发治疗成功率。随着Lzd的广泛应用，其不良事件也引起了高度的关注，国内外开展了许多对于Lzd的使用剂量和使用疗程的研究。ACTGA5356［37］是一项Ⅱ期、前瞻性、随机、多中心试验，评估了两种剂量的Lzd联合Bdq、Dlm和Cfz治疗耐药结核病的疗效和安全性。此外，基于WHO推荐的6BDLLfxC方案，Dramatic评估了BDLLfxC方案16、24、32或40周疗程的疗效与安全性，值得一提的是Dramatic把Lzd的给药限制在最初的8周，即Lzd相关神经病变发生之前的空窗期，根据试验结果，有望降低神经毒性风险为患者提供更安全的治疗方案。四、总结和展望WHO逐年更新耐药结核病治疗指南，以科学研究和临床试验的最新成果不断优化治疗方案，应对全球范围内耐药结核病的挑战。当前，全口服短程治疗方案疗效虽比较理想，但其在临床实践中的应用仍需进一步规范和完善。首先，短程方案研究主要基于特定的研究人群开展，其适应证、人群范围尚有限。其次，从WHO指南和国内共识来看，现有推荐方案多侧重于对研究的概述和总结，对于治疗过程中出现特殊情况，需中断或调整时的处理策略阐述不足。比如，在方案转换以及药物剂量调整等，尚缺乏清晰且具有可操作性的路径，整体上对临床医生的专业判断和实践经验要求较高。最后，考虑到耐药结核病患者大部分为低收入人群，现行报销政策中并没有将全部检查项目和药品纳入报销范围，对患者来说仍需承担较高费用。如何优化医保与相关政策支持，切实降低结核病患者经济负担，也是未来亟需关注和努力的方向。综上所述，未来应进一步开展覆盖更广泛患者的临床研究，进一步强化指南和共识的可操作性，为临床医生提供更具实践指导意义的推荐。展望未来，耐药结核病治疗正朝着更短疗程、更简化药物组合方向不断发展。以PANTB为代表的新型治疗策略，力求实现对不同药谱结核分枝杆菌的统一覆盖［39］，通过优化药物搭配、减少用药种类和治疗时长，有望在保证疗效的同时降低不良反应发生率、提高患者依从性和治疗成功率。为实现《全国结核病防治规划（2024—2030年）》［40］规划设定的“全国结核病发病率持续降低、死亡率维持低水平、经济负担逐步减轻”的目标提供保障，推动全国范围内耐药结核病治疗水平的提升，惠及更多的耐药结核病患者。参考文献[1]WorldHealthOrganization.Globaltuberculosisreport2024[M].Geneva:WorldHealthOrganization,2024.[2]李琦,聂文娟,初乃惠.耐药肺结核短程治疗方案面临的困难与挑战[J].中国防痨杂志,2024,46(11):1297-1302.DOI:10.19982/j.issn.1000-6621.20240370.[3]WorldHealthOrganization.WHOconsolidatedguidelinesondrug-resistanttuberculosistreatment[M].Geneva:WorldHealthOrganization,2019.[4]杜姗姗,沙巍.肺结核短疗程治疗的研究进展[J].同济大学学报(医学版),2024,45(2):303-309.DOI:10.12289/j.issn.2097-4345.23191.[5]李杨,张文宏.耐多药结核病治疗药物演变与新进展[J].药学进展,2021,45(6):419-426.[6]VanDeunA,MaugAK,SalimMA,etal.Short,highlyeffective,andinexpensivestandardizedtreatmentofmultidrug-resistanttuberculosis[J].AmJRespirCritCareMed,2010,182(5):684-692.DOI:10.1164/rccm.201001-0077OC.[7]WorldHealthOrganization.WHOtreatmentguidelinesfordrug-resistanttuberculosis[M].2016update.Geneva:WorldHealthOrganization,2016.[8]周文强,张爽,初乃惠.耐药肺结核全口服治疗方案研究的现状和展望[J].中国防痨杂志,2021,43(9):879-882.DOI:10.3969/i.issn10006621.2021.09.005.[9]GoodallRL,MeredithSK,NunnAJ,etal.Evaluationoftwoshortstandardisedregimensforthetreatmentofrifampicin-resistanttuberculosis(STREAMstage2):anopen-label,multicentre,randomised,non-inferioritytrial[J].Lancet,2022,400(10366):1858-1868.DOI:10.1016/s0140-6736(22)02078-5.[10]FekaduG,TolossaT,BekeleF,etal.Impactofall-oralbedaquiline-basedshorterregimensinthetreatmentofdrug-resistanttuberculosis:asystematicreviewandmeta-analysis[J].BMJGLOBALHEALTH,2025,10(4).DOI:10.1136/bmjgh-2024-018220.[11]WorldHealthOrganization.Rapidсommunication:keychangestotreatmentofmultidrug-andrifampicin-resistanttuberculosis(MDR/RR-TB).Geneva:WorldHealthOrganization,2018.[12]WorldHealthOrganization.WHOconsolidatedguidelinesontuberculosis:module4:treatmentandcare[M].2025update.Geneve:WorldHealthOrganization,2025.[13]GuglielmettiL,KhanU,VelásquezGE,etal.OralRegimensforRifampin-Resistant,Fluoroquinolone-SusceptibleTuberculosis[J].NEnglJMed,2025,392(5):468-482.DOI:10.1056/NEJMoa2400327.[14]ConradieF,DiaconAH,NgubaneN,etal.TreatmentofHighlyDrug-ResistantPulmonaryTuberculosis[J].NEnglJMed,2020,382(10):893-902.DOI:10.1056/NEJMoa1901814.[15]ConradieF,BagdasaryanTR,BorisovS,etal.Bedaquiline-Pretomanid-LinezolidRegimensforDrug-ResistantTuberculosis[J].NEnglJMed,2022,387(9):810-823.DOI:10.1056/NEJMoa2119430.[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