非甾类抗炎药

第二节非甾体抗炎药NonsteroidalAntiinflammatoryAgents2炎症机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿，疼痛等3抗炎药物的作用治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病解热镇痛药除苯胺类外，多具有抗炎作用4甾体抗炎药地塞米松氢化可的松5作用机制：抑制前列腺素的生物合成

磷脂

花生四烯酸前列腺素内过氧化物前列环素前列腺素(PGE,PGF)

血栓素(TXA2)磷脂酶A2环氧化酶（COX）非甾体抗炎药甾体抗炎药白三烯脂加氧酶6非甾体抗炎药分类吡唑酮类保泰松，羟布宗邻氨基苯甲酸类甲芬那酸，甲氯芬那酸芳基烷酸类吲哚乙酸吲哚美辛；苯乙酸双氯酚酸钠；芳基丙酸布洛芬，萘普生1，2苯并噻嗪（昔康）类吡罗昔康，美洛昔康78一、吡唑酮类

羟布宗Oxyphenbutazone羟基保泰松91、结构和化学名4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione102、发现1884年合成安替比林研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物在安替比林分子中引入二甲氨基得到氨基比林受吗啡结构中有甲氨基的启发二者都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症，各国相继淘汰安替比林氨基比林112、发现在氨基比林的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近，水溶性大，可以制成注射剂

-毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症安乃近122、发现1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松，解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强，毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应，对肝脏及血象有不良的影响1961年发现保泰松体内的代谢物羟布宗具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小羟布宗保泰松133、理化性质酸性鉴别141）酸性3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系二羰基增强4-位的氢原子酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液152）鉴别酸水解后重排，呈芳伯氨反应（重氮化偶合反应）164、保泰松的体内代谢175、作用消炎抗风湿促进尿酸排泄用于风湿、类风湿性关节炎，痛风18196、同类药物保泰松γ-酮保泰松磺吡酮磺吡酮具有较强的排尿酸作用20二、邻氨基苯甲酸类

（灭酸类）

甲芬那酸

MefenamicAcid21221、发现采用生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物较Salicylicacid类药物并无明显的优点23生物电子等排代换传统的电子等排方法的发展不仅具有相同总数的“外层电子”在很多方面存在相似性分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）构象、电子分布脂水分配系数、pKa化学反应活性和氢键形成能力等等242、结构特点苯环与邻氨基苯甲酸不共平面由于位阻可能更适合于抗炎药物受体的要求2526273、同类药物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸284、作用用于风湿性和类风湿性关节炎抗炎活性约保泰松的1.5倍甲氯芬那酸作用为甲芬那酸的25倍抗炎作用：甲氯芬那酸〉甲芬那酸〉氟芬那酸29三、吲哚乙酸类

吲哚美辛Indometacin消炎痛301、结构和化学名1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid）312、发现5-羟色胺（5-HT）为炎症的化学致痛物质5-HT的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢，而是抑制PG的生物合成323、合成334、理化性质酸性水解性鉴别反应341）酸性

含有羧基显酸性几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液352）水解性酰胺键可被强酸或强碱水解水溶液在pH2~8时较稳定室温空气中稳定，对光敏感水解产物可进一步脱羧，氧化为有色产物363738396、作用强力的镇痛消炎药解热作用强于Aspirin和Paracetamol治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重407、同类药物齐多美辛（Zidometacin）为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低41四、苯乙酸类双氯芬酸钠

DiclofenacSodium双氯灭痛

421、作用较强的解热、镇痛、抗炎作用解热、镇痛作用均强于吲哚美辛和阿司匹林432、作用机制抑制COX，导致PG和血小板生成减少抑制脂加氧酶，使白三烯生成减少抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄入，导致花生四烯酸的数量减少44五、芳基丙酸类

布洛芬Ibuprofen异丁苯丙酸451、结构和化学名α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸

α-Methyl-4-（2-methylpropyl）benzeneaciticacid462、发现研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）首先应用于临床大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低为临床常用的镇痛消炎药，即Ibuprofen

473、合成484、理化性质酸性（羧基）易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液光学活性S(+)异构体活性强，药用外消旋体*495、代谢主要发生在异丙基的

-1和

-2氧化首先氧化为醇，再氧化为酸所有的代谢物都失活50代谢：体内消旋R（-）体在体内可以转化为S（+）体无论服用Ibuprofen的哪种异构体，其主要代谢产物为S（+）-构型两种异构体生物活性等价在其它芳基丙酸中也能被观测516、作用解热、镇痛、抗炎用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎，咽喉炎及支气管炎527、同类药物

萘普生酮洛芬氟比洛芬吲哚洛芬53萘普酮非酸性非甾体抗炎药它的胃肠道刺激作用最小前药：体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活548、芳基丙酸构效关系55六、1，2-苯并噻嗪类（昔康类）

吡罗昔康

Piroxicam#炎痛昔康561、结构和化学名2-甲基-4-羟基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物572、理化性质1）鉴别反应：

Piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色。2）酸性58酸性的解释593、作用具有较强的镇痛、抗炎作用抗炎活性比保泰松和萘普生强，与吲哚美辛相似镇痛作用比布洛芬、萘普生、非诺洛芬、保泰松强。与阿司匹林相似，低于吲哚美辛604、作用机制Piroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放也能抑制诱导血小板聚集和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制PG的生物合成615、类似药物62小结和展望前列腺素（PG）已被公认是产生炎症的介质当细胞膜受到损伤时，便可释放Prostaglandins。体内的花生四烯酸（AA）经环氧化酶（COX）的作用转化为Prostaglandins。63解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制主要是抑制COX减少了Prostaglandins的合成起到解热、镇痛、抗炎的作用主要不良反应是对胃肠道的刺激64对胃肠道刺激作用的认识药物本身具有酸性基团，有刺激性对COX-1的抑制65环氧化酶亚型1991年发现，COX至少有两种亚型存在，即COX-1和COX-2而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2不良反应则是抑制了COX-1。66COX-1与COX-2COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能保持胃粘膜的完整性和稳定性COX-2是一个诱导酶在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无；在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。67研究选择性COX-2抑制剂为炎症的治疗开拓新的前景68塞来昔布CelecoxibCelebrex塞利西布西乐葆691、结构与命名4-[5-（4-甲基苯基）-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺（4-[5-（4-Methylphenyl）-3-trifluromethyl-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide）702、作用对COX-2的抑制作用是COX-1的400倍缓解类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少71上市后监督上市至今已有4年在广泛的应用中，药物监督部门已收到一些不良反应如澳大利亚药物不良反应咨询委员会在2000年4月已收到919份可疑的不良反应报告其中9份为急性肾衰或使慢性肾衰加重72因心脏问题，默克公司将其一度畅销的抗关节炎药罗非昔布(refecoxib，Vioxx，万络)撤出市场美国FDA因类似心脏问题而要求辉瑞公司召回罗非考昔同类药物伐地考(valdecoxib,Bextra)

73反思对COX-2在体内的作用还需深入地研究现已