血脂代谢异常和降脂药物专家讲座

血脂代谢异常及降脂药品作用机制-03-03第1页【影响脂蛋白代谢原因】基

因饮

食肥

胖运

动激

素年

龄第2页血脂异常原因

原发性血脂异常继发性血脂异常遗传原因生活方式不良饮食原因肝胆疾病胰腺炎长久过量饮酒糖尿病甲状腺机能减低肾病药品性β阻滞剂利尿剂糖皮质激素第3页血脂异常分类高胆固醇血症:

血清总胆固醇（TC)水平增高混合型高脂血症：

血清总胆固醇（TC)与甘油三酯(TG)水平增高高甘油三酯血症：血清甘油三酯(TG)水平增高低高密度脂蛋白血症：

血清HDL－C水平减低第4页小肠脂肪组织肝脏血管食物中油脂和脂肪消化吸收甘油三酯甘油三酯分解转变为甘油和脂肪酸将甘油和脂肪酸重新合成甘油三酯；糖类物质转化成甘油三酯乳糜微粒极低密度脂蛋白血液中甘油三脂起源经淋巴循环外源性内源性第5页血管壁细胞肝脏血管甘油三酯水解为甘油和游离脂肪酸甘油三酯将甘油和脂肪酸转化成糖类物质组织细胞甘油和脂肪酸氧化分解释放能量乳糜微粒极低密度脂蛋白

血液中甘油三脂去路第6页血液中胆固醇起源小肠小肠细胞肝脏血管食物中胆固醇吸收300~500mg胆固醇本身合成胆固醇本身合成胆固醇外源性内源性第7页血液中胆固醇去路组织细胞肝脏血管利用胆固醇合成生物膜、部分激素、维生素D3等胆固醇胆固醇被加工成胆汁酸排出体外低密度脂蛋白高密度脂蛋白第8页调脂药主要作用机制阻止胆酸或胆固醇吸收，促进从粪便排出。抑制胆固醇合成，促进胆固醇转化。促进LDL受体表示，加速脂蛋白分解。激活脂蛋白代谢酶类，促进甘油三酯水解。阻止其它脂质合成，促进其它脂质代谢。第9页调脂药分类降TC/降TC及兼降TG他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）树脂（胆酸螯合物）普罗布考主要降TG，兼降TC贝特类烟酸及其衍生物第10页降胆固醇药品第11页他汀类（1）作用机制：竞争性抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-COA还原酶），使肝脏内源性胆固醇合成降低。降脂效果：主要降低TC、LDL-C，兼降TG，轻度升高HDL-C。种类：洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀当代中药血脂康（主要成份为洛伐他汀）第12页他汀类药品惯用剂量和最大剂量惯用剂量（mg/日）最大剂量*（mg/日）阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀

808080408020国产血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀10mg)*依据我国SFDA同意各产品说明书10202010-20405-10

他汀类药品降低TC和LDL-C作用虽与药品剂量有相关性,但不是呈直线相关关系。当他汀类药品剂量增大1倍时，其降低TC幅度仅增加5%，降低LDL-C幅度增加7%。--中国血脂异常防治指南第13页现有他汀降低LDL-C水平30%-40%

所需剂量(标准剂量)*药品剂量（mg/d）LDL-C降低（%）阿托伐他汀1039洛伐他汀4031普伐他汀4034辛伐他汀20-4035-41氟伐他汀40-8025-35瑞舒伐他汀5-1039-45*预计LDL-C降低数据来自各药说明书第14页他汀类（2）不良反应：大多数人对他汀类药品耐受性良好，副作用通常较轻且短暂。常见不良反应有：头痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。0.5%-2%病例发生肝脏转氨酶升高。严重不良反应：肌痛、肌炎和横纹肌溶解

禁忌症：

胆汁郁积和活动性肝病，妊娠。第15页他汀在抗动脉粥样硬化中地位，逐步得到必定

——近20年循证历程针对特定高危患者群，使他汀应用范围更广泛 –ACS，老年人，糖尿病，高血压

早期研究与抚慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID MIRACL HPS

PROSPER

ALLHATLLT ASCOT-LLA PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ TNT

IDEAL

在已接收当代治疗稳定型冠心病患者，证实了更主动他汀治疗能深入获益SPARCL证实了他汀在卒中二级预防作用第16页胆固醇吸收抑制剂

依折麦布（Ezetimibe)唯一胆固醇吸收抑制剂单药治疗(10mg/d)LDL-C约降低18%与他汀类适用对LDL-C,HDL-C和TG作用深入增强未见有临床意义药品间药代动力学相互作用安全、耐受性良好第17页胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂——依折麦布食物胆固醇胆系排泄INTESTINE排泄VLDLLDLLDL-RSynthesisIDL吸收19%50%50%31%50%他汀类第18页树脂类(胆酸螯合剂)药品： 考来烯胺（4g),考来替泊(5g),

剂量： 考来烯胺16-24g/日；考来替泊20-30g/日分2剂目标： LDL-C

15-

30％,HDL-C

3-5％,TG不变或

适应症： 家族性高胆固醇血症，家族性混合性高脂血症副反应： 味差，便秘，胃肠道不适，肠道吸收药品降低禁忌证：ＴＧ过高作用： 阻止肠肝胆汁酸循环、增加LDL受体数量药品相互作用：降低酸性药品吸收联适用药： 烟酸，贝特类，他汀类研究： LRC-CPPT;NHLBITypeII;CLAS;FATS;STARS第19页胆酸鳌合物对脂质代谢影响LDLLDLLDLLDLLDL乙酰辅酶A胆固醇胆酸胆固醇胆酸正常胆酸树脂血浆肝细胞肠乙酰辅酶A第20页丙丁酚（Probucol）——抗氧化剂普罗布考药品： 丙丁酚(250mg)剂量： 1g/日,分2剂目标： LDL-C,可能HDL-C适应症： 家族性高胆固醇血症副反应： 腹泻，软便，QT间期延长作用： 抑制ApoB合成—抑制LDL合成，促进LDL分解，抑制ApoA1合成—降低HDL药品相互作用：ß-阻滞剂，贝特类联适用药：烟酸（他汀类）研究： PQRST第21页主要降TG，兼降TC第22页贝特类（纤维酸衍生物）Fibrates药品： 吉非罗齐（300,500mg),

非诺贝特(100,200mg),

苯扎贝特

(200,400mg),

环丙贝特

(100mg),

剂量： 吉非罗齐（1.2g/日，分两剂）;非诺贝特100mgtid(或200mg微粒化qd);苯扎贝特200mgtid或400mgqd;环丙贝特100mg/日;氯贝特2g/日目标： TG

20～50％，LDL-C

5～20％，HDL-C

10～20％

适应症： 家族性高甘油三酯血症或混合性高脂血症禁忌证：严重肾病或肝病副反应： 胃肠道不适，肌痛，胆石，CK升高作用： 激活脂蛋白脂酶,粪固醇分泌，肝VLDL合成/分泌，

激素敏感脂酶活性增加药品相互作用：华法令，口服避孕药，他汀类联适用药： 树脂，烟酸，他汀研究： CDP,WHO,HHS,BECAIT,VA-HIT第23页吉非罗齐对血脂代谢影响VLDL合成B-100C-IIEB-100C-IIEB-100EB-100LDL受体LDL受体肝LDLIDL外周细胞肝脂酶VLDL脂蛋白脂酶游离脂肪酸VLDL残体脂蛋白脂酶游离脂肪酸吉非罗齐C-II第24页贝特类作用机制PPAR：PeroxisomeProliferatorActivatedReceptor过氧化物酶体增殖激活受体SR-B1:B族1型清道夫受体肝PPAR

非诺贝特脂肪细胞脂溶肝细胞游离脂酸摄取ApoCIIIApoCIIApoAI血浆脂蛋白脂酶游离脂肪酸流胰岛素抵抗血管细胞因子生成肌肉游离脂肪酸摄取肌肉葡萄糖摄取脂肪酸运输分子SR-B1逆向运输蛋白Fruchart.Clinician;18;19第25页贝特类特点特点：降低TG增加有保护作用HDL-C将小而密LDL转变为大更有浮力颗粒，可有效降低LDL-C降低餐后血糖降低纤维蛋白原增加抗凝剂效力降低血尿酸第26页烟酸（Niacin)药品： 烟酸(100，500mg)，缓释剂(SR)剂量： 1.5～3g/日,分2-4剂；缓释剂1～2ｇ/日目标：TG

20～50％，LDL-C5～25％,HDL-C15～35%适应症： 除I型外全部高脂血症禁忌证：慢性肝病，痛风,糖尿病，高尿酸血症，溃疡病副反应： 潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，痛风，空腹血糖升高,ALT/AST升高，高黑棘皮病，作用： 抗脂肪分解，VLDL合成降低，肝胆固醇合成降低，

乳糜微粒/VLDL/LDL分解代谢增加药品相互作用：ß-阻滞剂，非甾体类镇痛药,磺脲类，他汀类联适用药： 树脂类，贝特类研究： CDP,CLAS,FATS