胶质瘤相关癫痫的发病机制及诊疗研究进展

胶质瘤相关癫痫的发病机制及诊疗研究进展【摘要】胶质瘤相关癫痫（GRE）的发病机制复杂，其临床诊断强调多模态综合评估，治疗管理提倡基于分子分型的个体化药物选择、神经功能保护下的肿瘤最大安全切除，以及多学科团队协作模式。本文对GRE的流行病学特征、发病机制、临床表现及诊疗策略的研究进展进行综述，以期为GRE的发病机制解析及多学科诊疗路径优化提供参考。【关键词】神经胶质瘤；癫痫；肿瘤微环境；分子分型；精准诊疗美国中枢神经系统肿瘤登记处2016~2020年数据显示，胶质瘤是最为常见的原发性恶性脑肿瘤，占中枢神经系统肿瘤的25%~30%，全球年发病率为5~8例/10万人[1]。癫痫是胶质瘤患者常见的神经系统并发症，在低级别胶质瘤（lowgradeglioma，LGG）患者中尤为常见[2]。癫痫发作不仅可导致胶质瘤患者认知功能、运动能力及社会活动能力下降，还与患者不良预后密切相关，甚至会影响抗肿瘤方案的制定与选择[3]。近年研究显示，异常癫痫活动可能通过神经兴奋性毒性、微环境改变等途径促进肿瘤进展，提示癫痫活动与肿瘤进展可能存在双向促进关系，这增加了胶质瘤相关癫痫（glioma-relatedepilepsy，GRE）的临床管理难度[4]。因此，深入解析GRE的病理生理机制并建立多学科诊疗路径，有助于改善GRE患者预后。本文对GRE的流行病学特征、发病机制、临床表现及诊疗策略等方面的研究进展进行综述，以期为GRE的发病机制解析及多学科诊疗路径优化提供参考。一、GRE的流行病学特征（一）分级与组织学特征GRE发生风险与胶质瘤WHO分级、组织学亚型、部位以及发病年龄密切关联。Pallud等[5]对1509例弥漫性LGG患者分析发现，60%~90%患者在病程中出现癫痫发作。另有流行病学研究显示仅25%~50%高级别胶质瘤（high-gradeglioma，HGG）患者在病程中出现癫痫发作[2]。这可能与肿瘤生长速度、浸润模式以及对周围脑组织的影响程度有关。Carstam等[6]对130例纯异柠檬酸脱氢酶（isocitratedehydrogenase，IDH）突变型LGG患者的队列分析研究显示，IDH突变的星形细胞瘤术后12个月癫痫控制率（76.1%）与IDH突变1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤（75.8%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）；星形细胞瘤癫痫控制率与肿瘤切除范围（extentofresection，EOR）密切相关（OR=0.98，P<0.01），而少突胶质细胞瘤的癫痫控制率与EOR关联无显著差异（OR=0.95，P=0.34），提示不同分子亚型胶质瘤可能具有不同的致痫机制。如有研究表明，皮质区域的胶质瘤更易诱发癫痫，尤其是位于额叶、颞叶和岛叶的胶质瘤；此外，位于边缘系统等癫痫敏感区域的小体积肿瘤也可引起频繁的癫痫发作[5，7]。另有研究表明，年轻胶质瘤患者的癫痫发生率明显高于老年胶质瘤患者，这可能与年轻胶质瘤患者中LGG比例较高以及神经网络的可塑性较高（更易形成异常放电环路）有关[2，5]。（二）分子标志物与癫痫风险近年来，随着分子分型技术的广泛应用，研究者发现特定基因突变与癫痫风险存在显著关联，这为GRE的风险预测和个体化治疗奠定了基础[8]。IDH突变是胶质瘤分子分型的核心标志。Chen等[9]对211例胶质瘤患者的研究发现，IDH突变型患者（n=92）术前癫痫发生率（59%~74%）显著高于IDH野生型患者（n=119，18%~34%，P<0.05）。除IDH状态外，其他分子改变也影响癫痫发生风险。Song等[10]的一项关于胶质瘤分子标志物与围手术期癫痫相关性的Meta分析显示，1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤患者癫痫发生率达85.2%（95%CI：0.789~0.915），显著高于非共缺失患者的71.4%（95%CI：0.648~0.780）。此外，O6-甲基鸟嘌呤-脱氧核糖核酸甲基转移酶（O6-methylguaninedeoxyribonucleicacidmethyltransferase，MGMT）启动子甲基化、智力低下综合征X连锁（alpha-thalassemia-mentalretardationX-linked，ATRX）突变等分子事件也与癫痫易感性相关[11]。综上，这些分子标志物可能可以预测GRE风险，未来通过构建整合临床、影像与分子特征的多维预测模型，将有助于实现GRE的精准预测，甚至分层管理。二、GRE的发病机制GRE的发生源于肿瘤微环境改变与神经元-胶质细胞代谢异常的共同作用，主要通过离子通道重构、神经递质失衡、代谢重编程及神经炎症等相互关联的病理通路实现。（一）离子通道重构与神经元兴奋阈值的改变胶质细胞（尤其是星形胶质细胞）维持细胞外离子稳态的功能在癫痫发作中受到干扰，其核心原因在于离子通道功能障碍。其中，内向整流钾通道Kir4.1的功能异常尤为重要。有研究表明，Kir4.1表达下调或功能障碍会显著降低星形胶质细胞清除细胞外钾离子的能力，导致钾离子在神经元周围异常蓄积，进而降低神经元兴奋阈值、增加癫痫发作风险[12-13]。肿瘤细胞表达的免疫球蛋白超家族成员3（immunoglobulinsuperfamilymember3，IGSF3）可抑制Kir4.1活性，诱发上述钾离子清除障碍及异常蓄积，最终显著提高癫痫发作风险；敲除IGSF3不仅能显著降低癫痫发作频率，还可延缓肿瘤进展，提示IGSF3-Kir4.1信号轴或可成为GRE治疗的新靶点[12]。除Kir4.1外，电压门控钠通道Nav1.6表达上调能增强神经元兴奋性，引起钙离子通道异常激活后促进神经递质释放及水通道蛋白4功能障碍，进而影响水电解质平衡，提示Nav也参与了GRE的发生[13]。这些通道协同异常造成的不稳定神经元微环境构成了癫痫发作的电生理基础。（二）神经递质系统动态失衡GRE中的兴奋性神经递质系统（谷氨酸能系统）与抑制性神经递质系统[γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyricacid，GABA）能系统]的平衡因胶质瘤细胞代谢异常及肿瘤微环境改变而出现紊乱[14-15]。谷氨酸能系统的过度激活是该机制的关键驱动因素，肿瘤细胞能直接释放Glu或通过下调星形胶质细胞Glu转运体[如兴奋性氨基酸转运体（excitatoryaminoacidtransporter，EAAT）1/EAAT2]，使突触间隙Glu浓度异常升高[14]；而过量的Glu持续激活α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸/N-甲基-D-天冬氨酸（AMPA/NMDA）受体，最终触发神经元超同步放电[15]。与此同时，Tantillo等[16]在胶质瘤小鼠模型中发现，胶质瘤微环境内GABA能中间神经元存在显著功能重塑，表现为神经元密度下降与抑制功能减弱，其机制可能涉及Glu脱羧酶表达降低、GABA合成减少、受体表达下调及清除加速，进而导致GABA能抑制功能下降、抑制性突触后电流减弱、神经网络兴奋/抑制失衡与去抑制化，最终导致癫痫发生，这提示GABA能系统功能障碍在GRE发病中有重要作用。（三）代谢重编程驱动癫痫活动胶质瘤细胞的代谢异质性能干扰局部神经网络的功能稳态。以IDH突变产生的D-2-羟基戊二酸（D-2-hydroxyglutarate，D-2-HG）为典型代表，D-2-HG主要通过3条关键通路促进癫痫发生[9-10]：（1）激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol3-kinase/proteinkinaseB/mammaliantargetofrapamycin，PI3K/Akt/mTOR）通路增强突触传递与网络兴奋性，同时激活下游糖原合成酶激酶3β和叉头框转录因子O1转录因子，调控神经元兴奋性基因表达，这一通路的过度激活可导致神经元膜电位不稳定；（2）通过调控Notch信号通路下游转录因子HES1、HEY1与表观遗传重塑，改变神经/胶质相关基因表达模式，特别是影响离子通道和神经递质受体的转录调控；（3）通过抑制α-酮戊二酸依赖性双加氧酶，稳定缺氧诱导因子1α水平并介导微环境酸化，干扰ATP合成和钠离子/钾离子-ATP酶功能，破坏细胞离子稳态。这3条通路相互交织，共同构成癫痫发作的代谢基础。而肿瘤细胞特征的Warburg效应则制造出独特的微环境陷阱：持续的有氧糖酵解导致乳酸堆积和区域酸化，这种代谢压力足以干扰神经元膜电位的精确调控机制；此外，Glu/谷氨酰胺循环的紊乱不仅会造成细胞兴奋/抑制失衡，还会触发局部能量危机和氧化应激风暴，三者协同提高神经元异常放电的易感性[17]。当前神经肿瘤学研究的前沿，正聚焦于绘制代谢重编程与癫痫放电间的分子路线图，该领域的突破或将改写GRE的干预策略[18]。（四）肿瘤微环境重塑：炎症-血脑屏障破坏-癫痫正反馈轴在GRE中，肿瘤介导的神经炎症反应与微环境重塑相互促进，形成复杂的病理网络。肿瘤相关巨噬细胞、小胶质细胞和反应性星形胶质细胞的异常活化构成了神经炎症反应的主要效应细胞群[19]。这些细胞持续分泌白细胞介素（interleukin，IL）-1β、肿瘤坏死因子-α和IL-6等促炎因子，构建了复杂的神经免疫调控网络。促炎因子通过多种机制降低癫痫发作阈值[20]：首先，促炎因子可引起离子通道功能紊乱，如抑制Kir4.1活性，引起细胞外钾离子清除障碍；其次，促炎因子可诱导神经递质受体表达失调，改变兴奋性/抑制性平衡；最后，促炎因子还可通过诱导突触重塑直接降低神经元的兴奋阈值。持续性神经炎症对血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB）具有显著破坏作用。BBB完整性受损导致外周促炎因子和免疫细胞进入脑实质，进一步加重局部神经炎症，形成“炎症-BBB破坏-炎症加剧”的恶性循环。而神经炎症与癫痫活动之间存在双向正反馈机制：一方面，促炎因子能降低癫痫发作阈值；另一方面，癫痫发作本身又通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞进一步加重炎症反应[20]。这一“炎症-癫痫”相互强化的病理改变或可成为GRE发生发展的关键环节。胶质瘤，尤其是HGG，常伴随BBB的结构和功能破坏，可导致白蛋白、免疫球蛋白及炎性因子等血浆成分渗入脑组织，改变神经元微环境，降低癫痫发作阈值[21]。Sokolov等[21]指出，渗漏的白蛋白可能通过激活星形胶质细胞的转化生长因子-β信号通路，影响离子和水通道功能，形成“渗漏-炎症癫痫”的恶性循环。现代影像学研究也证实，BBB通透性增加的区域与癫痫活动区域存在显著空间一致性，为临床评估提供了新的影像生物标志物[22]。从机制角度而言，BBB破坏后白蛋白渗漏可激活星形胶质细胞的转化生长因子-β信号通路，导致钾离子和Glu清除功能障碍，从而在BBB损伤区域形成局部致痫灶。综上所述，GRE发病涉及多层次、多通路的复杂网络。值得强调的是，这四大机制并非独立作用，而是构成相互关联的病理网络，共同促进神经元过度兴奋和超同步放电：离子通道重构降低神经元兴奋阈值，神经递质失衡打破兴奋/抑制平衡，代谢重编程提供致痫物质基础，神经炎症与BBB破坏则放大并维持癫痫活动（图1）。理解这些机制间的交互作用，对于开发多靶点联合干预策略具有重要指导意义。三、临床表现与诊断策略（一）临床表现GRE呈现高度异质性的临床表现谱系，其中局灶性癫痫发作占主导地位[7，23]。症状学特征与肿瘤解剖定位及脑功能区累及范围密切相关：颞叶胶质瘤患者多表现为复杂部分性发作，典型症状包括意识水平改变、口咽自动症及精神行为异常；额叶病变则常诱发运动性发作或离奇行为症状。GRE发作频率增加、发作症状改变或药物疗效下降往往提示肿瘤进展。这类“发作转型”现象应作为疾病进展或复发的重要预警信号，临床医师需及时启动影像学、脑电图（EEG）等再次评估及调整治疗方案[24]。（二）诊断方法GRE诊断需综合临床病史、神经系统检查、EEG和神经影像学结果，并结合分子病理学检查进行精确诊断和分型。EEG检查：常规头皮EEG对于癫痫的诊断、分型和治疗效果评估具有重要价值。在条件允许且有临床必要的情况下，长程视频EEG监测可提供更多信息，包括发作间期癫痫样放电的定位、发作期的起始部位和传播模式，以及发作症状学与脑电改变的时间关联。对于拟手术治疗的患者，术中皮层脑电图（electrocorticography，ECoG）或必要时的立体定向脑电图可通过直接记录皮层或深部脑结构的电活动，结合术中刺激映射精确定位致痫区域[24]。2.神经影像学检查：MRI是胶质瘤诊断和随访的基础检查；功能性MRI、弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）、磁共振波谱（magneticresonancespectroscopy，MRS）等可提供丰富的肿瘤特征信息，包括肿瘤与功能区的空间关系、白质纤维束完整性及肿瘤代谢特征。近年来，氨基酸PET（如18F-FETPET或18F-DOPAPET）在胶质瘤诊断、分级和鉴别诊断，如区分肿瘤复发与治疗相关改变等方面显示出独特优势，尤其在鉴别肿瘤复发与放射性坏死方面具有较高的特异性（可达90%以上），且不受BBB破坏程度影响[24-25]。3.分子病理学检测：根据2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类更新标准[26]，对肿瘤组织进行IDH状态、1p/19q共缺失、MGMT启动子甲基化、TERT启动子突变、ATRX状态等分子标志物检测已成为胶质瘤精确诊断和治疗指导的必备环节。将分子病理学结果与影像学特征相结合，可实现更精准的肿瘤分型和预后评估。例如，IDH突变型胶质瘤在MRS上可检测到特征性的D-2-HG信号峰，结合组织学确诊可进一步指导癫痫发病风险预测和治疗药物选择[11]。4.液体活检技术：液体活检技术通过对脑脊液或外周血中肿瘤衍生生物标志物（包括循环肿瘤DNA、外泌体和特定蛋白质特征）的分析，在多项研究中展现出良好的应用前景。Miller等[27]的研究证实，脑脊液中循环肿瘤DNA检测可追踪胶质瘤的分子演变，其敏感性（49.4%）显著高于血浆检测（约10.0%）。Bagley等[28]的研究表明，血浆游离DNA分析在新诊断胶质母细胞瘤患者中具有潜在的临床应用价值。尽管目前液体活检技术在临床实践中尚未成为标准方法，但持续的技术改进和验证研究正在推动这种微创方法向临床转化。四、治疗策略（一）药物治疗策略GRE的药物治疗需结合临床证据和指南共识。基于药物相互作用特性，非酶诱导型抗癫痫药物是临床首选[29]。大型队列研究显示，左乙拉西坦在GRE的疗效和安全性方面表现优异，被认为是有效的抗癫痫药物之一[30]；其推荐起始剂量为500mg、2次/d，可根据疗效和耐受性逐步增至1500mg、2次/d。拉莫三嗪（维持剂量100~200mg/d）和拉科酰胺（起始剂量50mg、2次/d，可增至200mg、2次/d）等药物也显示出良好的临床疗效，在单药治疗和联合治疗中均表现出色[31]。美国神经肿瘤学会（SocietyforNeuro-oncology，SNO）的专家共识指出，脑肿瘤患者在首次癫痫发作后就应启动左乙拉西坦单药治疗[7]。药物治疗时应遵循个体化原则，从低剂量单药治疗开始，根据疗效和耐受性调整剂量或更换药物[31-32]。关于预防性用药，最新版的SNO和欧洲神经肿瘤学协会（EuropeanAssociationofNeuro-oncology，EANO）联合指南明确指出：对于新诊断脑肿瘤且无癫痫病史的患者，因现有证据不足以支持其在围手术期或术后预防癫痫发作的有效性，不推荐常规预防性使用抗癫痫药物[33]。然而，围手术期短期预防性使用左乙拉西坦在某些高风险患者中可能具有一定价值，但需要进行个体化评估[34]。另外，考虑到IDH突变与Glu代谢的关系，未来研究应聚焦于靶向Glu通路的药物研发，这将为GRE的精准治疗，尤其是IDH突变型胶质瘤患者的治疗提供新思路[8，24]。（二）手术治疗策略对于药物难治性癫痫合并胶质瘤患者，手术干预已成为核心治疗手段[35-36]。手术目标聚焦于明确病理诊断、最大程度安全切除肿瘤以缓解占位效应以及有效控制癫痫发作。总的来说，更大的EOR总体上与更好的癫痫控制相关；而对于位于功能区的胶质瘤，需要在最大化EOR与保护神经功能之间寻求最佳平衡点[36-37]。1.LGG患者的手术处理：在LGG患者中，更广泛的肿瘤切除与更好的癫痫控制密切相关。Still等[38]的研究提示，当EOR≥91%和（或）残留肿瘤体积≤19cm3时，LGG患者更可能获得术后癫痫完全控制。Zhang等[35]的关于岛叶LGG切除后癫痫结局的系统综述和Meta分析显示，在经验丰富的中心实施手术切除可获得良好的癫痫缓解率，同时保持可接受的神经功能风险。整合多种手术技术，如唤醒麻醉、皮层/皮质下电刺激映射、ECoG、神经导航系统、DTI纤维束追踪、术中MRI等可以扩大安全切除范围[24，37]。对于术后残留或复发且癫痫持续发作的患者，可考虑二次手术切除、激光间质热疗或立体定向放射外科等治疗选择[39]。2.HGG患者的手术处理：HGG处理原则应以最大安全切除、肿瘤减负和缓解症状为主要目标，以癫痫控制为重要的次要终点[2，36]。术中通常采用5-氨基乙酰丙酸荧光引导、术中电生理监测（如运动诱发电位和体感诱发电位）及术中MRI等实现最大安全切除；对于深部或功能区病变，应优先保护神经功能，必要时考虑多模态综合治疗策略[24，36]。3.围手术期抗癫痫药物管理：围手术期抗癫痫药物管理是GRE治疗的另一个关键环节。术前应优化抗癫痫药物治疗以降低围手术期癫痫发作风险。Wang等[40]的系统综述和Meta分析显示，对于术前无癫痫病史的胶质瘤患者，围手术期抗癫痫药物预防具有保护作用，可显著降低术后早期癫痫发作风险。然而，关于最佳预防用药时长的问题目前仍存在争议，延长预防用药时间是否能进一步改善远期癫痫控制效果，目前尚缺乏充分的循证医学证据。国内江涛院士团队建议个体化撤药策略[41]：低风险患者（无术前癫痫、无术后早期癫痫发作）可于术后2周内停药，中风险患者可于术后3个月后减量，高风险患者（术前癫痫、早期癫痫发作、术后反复发作）应在至少1年无发作后停药，而对于未完全切除的胶质母细胞瘤或间变性胶质瘤患者，不建议停用抗癫痫药物。（三）多学科协作管理模式GRE的综合管理高度依赖多学科团队（multidisciplinaryteam，MDT）的协同运作。MDT科室应包括神经外科、神经肿瘤科、癫痫专科、神经影像科、病理科、放疗科及康复科等。MDT在GRE的诊疗中强调上述相关科室协作整合，通过定期会议（如每周或每月多学科会议）讨论患者病例，以实现诊断、治疗和随访的闭环管理[7，24，42]。EANO2021年指南将MDT协作置于GRE诊疗的核心地位[24]：在诊断阶段，通过整合临床表现、影像特征、病理分型及分子检测数据，明确GRE的诊断与分型；在治疗决策阶段，依据循证医学证据，兼顾患者年龄、功能状态等个体特征，确定个体化治疗方案；在治疗实施阶段，协调手术、放疗、化疗与抗癫痫治疗的时序关系，平衡疗效与不良反应。2024年，有指南指出，MDT模式不仅能提高诊疗效率，还能显著改善患者的治疗依从性和长期预后[42]。五、总结与展望GRE发病涉及肿瘤生物学、神经电生理、神经免疫及代谢调控等多个领域，且存在多层次交互作用。当前临床实践正逐步转向精准治疗模式，如通过多模态影像技术指导肿瘤最大安全切除范围，优选非酶诱导型抗癫痫药物实施个体化治疗，依托多学科协作团队实现全病程规范化管理。然而，其推进仍面临多重挑战：肿瘤异质性导致生物标志物验证难度大、多中心数据采集与标准化体系不完善、临床转化中的伦理审查流程及监管规范不统一。多组学技术的协同应用有望为突破上述挑战提供支撑：（1）基于多组学解析的GRE特有病理通路，靶向干预（如IGSF3-Kir4.1信号轴）已成为精准治疗的核心方向，有望开辟新的治疗路径；（2）人工智能技术在辅助GRE早期诊断、治疗反应预测建模及个体化方案优化中展现出显著优势；（3）创新药物研发聚焦突破给药系统瓶颈，如开发智能纳米载体、局部缓释装置等，提升药物靶向性与安全性。未来，靶向生物标志物检测、微创神经调控技术及个体化康复方案的联合应用，将进一步提升患者神经功能保护效果与生存质量。构建国际多中心协作网络与标准化数据平台，并通过多模态整合模型融合临床特征、影像表现、分子标记及神经功能数据，有望为精准个体化治疗决策提供坚实支撑。参考文献[1]OstromQT,PriceM,NeffC,etal.CBTRUSstatisticalreport:primarybrainandothercentralnervoussystemtumorsdiagnosedintheunitedstatesin2016-2020[J].NeuroOncol,2023,25(12Suppl2):IV1-IV99.DOI:10.1093/neuonc/noad149.[2]EnglotDJ,ChangEF,VechtCJ.Epilepsyandbraintumors[J].HandbClinNeurol,2016,134:267-285.DOI:10.1016/B978-0-12-802997-8.00016-5.[3]RudàR,TrevisanE,SoffiettiR.Epilepsyandbraintumors[J].CurrOpinOncol,2010,22(6):611-620.DOI:10.1097/CCO.0b013e32833de99d.[4]VenkateshHS,MorishitaW,GeraghtyAC,etal.Electricalandsynapticintegrationofgliomaintoneuralcircuits[J].Nature,2019,573(7775):539-545.DOI:10.1038/s41586-019-1563-y.[5]PalludJ,AudureauE,BlonskiM,etal.Epilepticseizuresindiffuselow-gradegliomasinadults[J].Brain,2014,137(Pt2):449-462.DOI:10.1093/brain/awt345.[6]CarstamL,RydénI,JakolaAS.SeizuresinpatientswithIDH-mutatedlowergradegliomas[J].JNeurooncol.2022,160(2):403-411.DOI:10.1007/s11060-022-04158-6.[7]YoushaniAS,HealC,LeeJX,etal.Glioma-relatedepilepsyfollowinglow-gradegliomasurgery[J].NeurooncolAdv,2024,6(1):vdae127.DOI:10.1093/noajnl/vdae127.[8]MortazaviA,FayedI,SinhaP,etal.IDH-mutatedgliomaspromoteepileptogenesisthroughD-2-hydroxyglutarate-dependentmTORhyperactivation[J].NeuroOncol,2022,24(9):1423-1435.DOI:10.1093/neuonc/noac026.[9]ChenH,JudkinsJ,ThomasC,etal.MutantIDH1andseizuresinpatientswithglioma[J].Neurology,2017,88(9):877-883.DOI:10.1212/WNL.0000000000003662.[10]SongL,QuanX,ChenC,etal.Correlationbetweentumormolecularmarkersandperioperativeepilepsyinpatientswithglioma:asystematicreviewandMeta-analysis[J].FrontNeurol,2021,12:692751.DOI:10.3389/fneur.2021.692751.[11]EmirUE,LarkinSJ,dePenningtonN,etal.Noninvasivequantificationof2-hydroxyglutarateinhumangliomaswithIDH1andIDH2mutations[J].CancerRes,2016,76(1):43-49.DOI:10.1158/0008-5472.CAN-15-0934.[12]CurryRN,AibaI,MeyerJ,etal.GliomaepileptiformactivityandprogressionaredrivenbyIGSF3-mediatedpotassiumdysregulation[J].Neuron,2023,111(5):682-695.DOI:10.1016/j.neuron.2022.12.025.[13]HuberfeldG,VechtCJ.Seizuresandgliomas--towardsasingletherapeuticapproach[J].NatRevNeurol,2016,12(4):204-216.DOI:10.1038/nrneurol.2016.26.[14]NguyenHD,DiamandisP,ScottMS,etal.DecipheringofadultgliomavulnerabilitiesthroughexpressionpatternanalysisofGABA,glutamateandcalciumneurotransmittergenes[J].JPersMed,2022,12(4):633.DOI:10.3390/jpm12040633.[15]PascuzzoR,RudàR,BarkerPB,etal.GlutamatetoGABAratioiselevatedinpatientswithIDH-mutantlower-gradegliomasandseizures[J].NeurooncolAdv,2025,7(1):vdaf155.DOI:10.1093/noajnl/vdaf155.[16]TantilloE,VanniniE,CerriC,etal.Differentialrolesofpyramidalandfast-spiking,GABAergicneuronsinthecontrolofgliomacellproliferation[J].NeurobiolDis,2020,141:104942.DOI:10.1016/j.nbd.2020.104942.[17]deBerardinisRJ,ChandelNS.Fundamentalsofcancermetabolism[J].SciAdv,2016,2(5):e1600200.DOI:10.1126/sciadv.1600200.[18]McAfeeD,MoyerM,QueenJ,etal.DifferentialmetabolicalterationsinIDH1mutantvs.wildtypegliomacellspromoteepileptogenesisthroughdistinctivemechanisms[J].FrontCellNeurosci,2023,17:1288918.DOI:10.3389/fncel.2023.1288918.[19]HambardzumyanD,GutmannDH,KettenmannH.Theroleofmicrogliaandmacrophagesingliomamaintenanceandprogression[J].NatNeurosci,2016,19(1):20-27.DOI:10.1038/nn.4185.[20]VezzaniA,FriedmanA,DingledineRJ.Theroleofinflammationinepileptogenesis[J].Neuropharmacology,2013,69:16-24.DOI:10.1016/j.neuropharm.2012.04.004.[21]SokolovE,DietrichJ,ColeAJ.Thecomplexitiesunderlyingepilepsyinpeoplewithglioblastoma[J].LancetNeurol,2023,22(6):505-516.DOI:10.1016/S1474-4422(23)00031-5.[22]deGrootM,ReijneveldJC,AronicaE,etal.Epilepsyinpatientswithabraintumour:focalepilepsyrequiresfocusedtreatment[J].Brain,2012,135(Pt4):1002-1016.DOI:10.1093/brain/awr310.[23]vanBreemenMS,WilmsEB,VechtCJ.Epilepsyinpatientswithbraintumours:epidemiology,mechanisms,andmanagement[J].LancetNeurol,2007,6(5):421-430.DOI:10.1016/S1474-4422(07)70103-5.[24]WellerM,vandenBentM,PreusserM,etal.EANOguidelinesonthediagnosisandtreatmentofdiffusegliomasofadulthood[J].NatRevClinOncol,2021,18(3):170-186.DOI:10.1038/s41571-020-00447-z.[25]VergerA,KasA,DarcourtJ,etal.PETimaginginneuro-oncology:anupdateandoverviewofarapidlygrowingarea[J].Cancers(Basel),2022,14(5):1103.DOI:10.3390/cancers14051103.[26]LouisDN,PerryA,WesselingP,etal.The2021WHOclassificationoftumorsofthecentralnervoussystem:asummary[J].NeuroOncol,2021,23(8):1231-1251.DOI:10.1093/neuonc/noab106.[27]MillerAM,ShahRH,PentsovaEI,etal.Trackingtumourevolutioningliomathroughliquidbiopsiesofcerebrospinalfluid[J].Nature,2019,565(7741):654-658.DOI:10.1038/s41586-019-0882-3.[28]BagleySJ,NaborsLB,WenPY,etal.Clinicalutilityofplasmacell-freeDNAinadultpatientswithnewlydiagnosedglioblastoma:apilotstudy[J].NeurooncolAdv,2020,2(1):vdaa013.DOI:10.1093/noajnl/vdaa013.[29]NewtonHB,WojkowskiJ.Antiepilepticstrategiesforpatientswithprimaryandmetastaticbraintumors[J].CurrTreatOptionsOncol,2024,25(3):389-403.DOI:10.1007/s11864-024-01182-8.[30]deBruinME,vanderMeerPB,DirvenL,etal.Efficacyofantiepilepticdrugsingliomapatientswithepilepsy:asystematicreview[J].NeurooncolPract,2021,8(5):501-517.DOI:10.1093/nop/npab030.[31]vanOpijnenMP,vanderMeerPB,DirvenL,etal.Theeffectivenessofantiepilepticdrugtreatmentingliomapatients:lamotrigineversuslacosamide[J].JNeurooncol,2021,154(1):73-81.DOI:10.1007/s11060-021-03800-z.[32]GlantzMJ,ColeBF,ForsythPA,etal.Practiceparameter:anticonvulsantprophylaxisinpatientswithnewlydiagnosedbraintumors[J].Neurology,2000,54(10):1886-1893.DOI:10.1212/wnl.54.10.1886.[33]WalbertT,HarrisonRA,SchiffD,etal.SNOandEANOpracticeguidelineupdate:anticonvulsantprophylaxisinpatientswithnewlydiagnosedbraintumors[J].NeuroOncol,2021,23(11):1835-1844.DOI:10.1093/neuonc/noab152.[34]PourzitakiC,TsaousiG,ApostolidouE,etal.Efficacyandsafetyofprophylacticlevetiracetaminsupratentorialbraintumoursurgery:asystematicreviewandMeta-analysis[J].BrJClinPharmacol,2016,82(1):315-325.DOI:10.1111/bc