嵌合受体细胞疗法在免疫性肾病中的研究进展

嵌合受体细胞疗法在免疫性肾病中的研究进展【摘要】嵌合受体细胞疗法是利用基因工程改造免疫细胞，使其稳定表达人工设计的嵌合受体，赋予这些细胞高效识别异常细胞（如肿瘤细胞或自身免疫疾病异常激活的免疫细胞）并发挥免疫效应的一组细胞免疫疗法。主要由自身抗体和自身反应性免疫细胞异常活化所致的免疫性肾病，尤其是对于传统免疫抑制疗法无效或复发的难治性患者，是开发此类细胞疗法的潜在领域。然而，工程化细胞在免疫性肾病中的研究仍在起步阶段，尽管已展现出积极的治疗前景，但是潜在的不良反应、长期疗效数据缺乏、治疗成本高等关键问题阻碍了该技术在临床上的应用。本文综述了嵌合受体细胞疗法治疗免疫性肾病的理论基础与研究进展，探讨目前该技术面临的挑战并展望了未来改进的路径。【关键词】免疫性肾病；嵌合抗原受体T细胞；嵌合自身抗体受体T/NK细胞；嵌合自身抗原T细胞受体Treg细胞免疫性肾病是指由免疫耐受丧失导致肾脏损伤的一类疾病，其发病机制为自身反应性B细胞的异常活化致自身抗体产生，并伴随T细胞的协同作用（如促进B细胞分化或直接介导炎症）。这类疾病包括抗肾小球基底膜抗体病、膜性肾病以及继发于全身疾病的狼疮性肾炎和ANCA相关性血管炎等［1］。目前这类疾病的主要治疗方案为糖皮质激素联合免疫抑制剂，虽然以利妥昔单抗、奥妥珠单抗和贝利尤单抗为代表的靶向B细胞疗法进一步提高了这类疾病的治疗缓解率，降低了复发率［24］，但是仍然存在部分患者治疗应答不佳和缓解后复发的情况。例如，采用利妥昔单抗对ANCA相关性血管炎进行维持治疗，总体复发率为15%［3］，而在既往复发患者中该数值高达45%［5］。如果长期高强度免疫抑制治疗来维持这类疾病的持续缓解，又存在严重的不良反应。因此，对于反复复发或难治性免疫性肾病的患者需要靶向性更强、更持久的新型治疗策略。近年来，基因工程改造的嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorTcell，CART）技术已从血液肿瘤拓展至自身免疫性疾病领域［6］。由此衍生出的嵌合自身抗体受体T/NK细胞（chimericautoantibodyreceptorT/NKcell，CAART/NK）、嵌合自身抗原受体调节T细胞（chimericautoantigenreceptorregulatoryTcell，CARTreg）疗法，通过特异性靶向致病性B细胞及其自身抗体，为免疫性肾病尤其是B细胞介导为主的疾病如狼疮肾炎、ANCA相关性血管炎和膜性肾病提供了新的治疗手段。在抗肾小球基底膜抗体病中，采用靶向抗原提呈细胞的嵌合自身抗原T细胞受体调节T细胞（chimericautoantigenTcellreceptorregulatoryTcell，CATCRTreg）疗法具有潜在治疗作用［7］。本文将上述基于表达人工受体的转基因免疫细胞的疗法统称为嵌合受体细胞疗法，并对其在治疗免疫性肾病中的分子机制、临床研究进展及面临的挑战进行综述，同时展望其发展前景。一、免疫性肾病的发病机制免疫性肾病的发病机制复杂多样，其中自身反应性B细胞异常活化及产生致病性自身抗体是导致肾损伤的核心机制［8］。循环中的自身抗体可和自身抗原形成循环免疫复合物沉积于肾小球，也可以直接和肾脏的固有抗原结合，从而激活补体、招募炎症细胞，造成足细胞损伤、系膜增生和基底膜破坏，最终导致蛋白尿和肾功能减退。此外，致病性CD4+T细胞驱动B细胞异常活化及自身抗体产生，细胞毒性CD8+T细胞能直接识别肾组织抗原造成损伤［1］，Treg数量/功能缺陷则进一步加重免疫耐受失衡［9］。以上复杂的发病机制是后续开发多种工程化细胞疗法的理论基础。二、嵌合受体细胞疗法治疗免疫性肾病的理论基础（一）嵌合受体细胞疗法在体内，T细胞和NK细胞是免疫系统中重要的效应细胞，具有杀伤靶细胞的作用。通过基因改造技术将能与靶细胞抗原结合的受体（如CAR、CAAR、CATCR结构）嵌入T/NK细胞中可发挥靶细胞清除的作用。与T细胞相比，NK细胞仅短暂释放干扰素γ且在体内会被较快清除，可避免CART细胞疗法导致的细胞因子过度释放［10］。Treg细胞是一类具有免疫抑制功能的T细胞亚群，在维持免疫稳态中起重要作用。将能与靶细胞抗原结合的受体嵌入Treg中，可通过抑制效应细胞来减轻免疫反应，从而达到治疗免疫性肾病的作用［11］。嵌合抗原受体（CAR）包括3个关键的结构域：胞外结构域是具有抗原识别功能的免疫球蛋白的单链抗体可变片段，能不受主要组织相容复合物（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）限制，特异性识别靶细胞表面抗原；跨膜结构域是连接胞外和胞内的结构域；胞内结构域由包含免疫受体酪氨酸基激活基序的CD3ζ链和单/双共刺激信号域（CD28、41BB）组成，可将抗原识别信号传递到细胞内［12］。如果在胞内结构域进一步整合编码促炎细胞因子（如IL12）、趋化因子受体（如CXCR4）、T细胞受体激动剂（如41BBL）及免疫检查点抑制剂（如PD1阻断剂）的基因序列，可增强CART细胞的活化。这一点在肿瘤治疗很重要，能有效解除肿瘤微环境抑制［13］。CAAR与CATCR是基于明确自身抗原表位所设计的CAR变体。CAAR由能与B细胞受体（BCR）特异性结合的自身抗原片段和信号转导域CD3ζ、共刺激信号域融合而成，依托T细胞的杀伤作用精准识别并靶向清除分泌特定自身抗体的自身反应性B细胞，同时保护了不表达相应BCR的正常B细胞，有效避免了广泛的B细胞耗竭［14］。而CATCR能够识别抗原递呈细胞表面MHC递呈的疾病特异性抗原表位，以具有免疫抑制作用的Treg细胞为载体，抑制自身反应性T细胞活化并分泌抗炎分子等途径重建机体免疫耐受［15］。目前，应用于B细胞恶性肿瘤的CART细胞产品主要是靶向B细胞谱系发育的关键分子标志物——CD19和B细胞成熟抗原（Bcellmaturationantigen，BCMA）［1617］。CD19在祖细胞到浆母细胞的分化过程中均广泛表达，而BCMA是浆细胞终末分化标志物，且在除B细胞系外的正常组织中表达高度受限。这些CART细胞产品在多种自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力）患者中同样展现了可喜的治疗效果［18］，加上靶向B细胞的单克隆抗体治疗免疫性肾病有效，为CART细胞产品拓展至免疫性肾病领域提供了充分的理论和临床依据。而基于已知的自身抗原的B/T细胞表位针对性设计疾病特异性嵌合受体细胞［1921］，则能更精准地清除或抑制致病性免疫细胞，从而阻断自身免疫反应的核心环节，重建免疫耐受稳态［22］。（二）嵌合受体细胞疗法较传统免疫抑制治疗的潜在优势研究表明CART细胞在外周血和淋巴器官中对B细胞的清除效果显著优于利妥昔单抗［2324］。靶向B细胞的单克隆抗体主要通过抗体依赖性细胞毒性作用、补体依赖性细胞毒性作用发挥作用。在自身免疫性疾病中，过量的循环免疫复合物会与抗CD20抗体竞争性结合效应细胞（如单核细胞、NK细胞等）表面的Fcγ受体（FcγR）［25］，疾病相关的低补体环境会削弱单克隆抗体的治疗效果。尽管奥妥珠单抗通过增加效应细胞FcγR的亲和力并能诱导B细胞直接凋亡弥补了这些缺陷，但仍受限于补体成分不足和效应细胞的FcγR数量［26］。相比之下，CART细胞不依赖抗体依赖性细胞毒性作用和补体依赖性细胞毒性作用直接接触，能更彻底地清除B细胞［27］。同时其靶向多样性克服了单抗因靶点单一导致的免疫逃逸问题，从而实现更为彻底的B细胞清除。在CART细胞输注后约7d，≥99%的外周血B细胞可被清除［28］。输注后2周到1个月内，CART细胞大多会被清除［2930］。输注后第2~4个月，B细胞开始重建，最初以初始B细胞增殖为主，1年左右未类别转换的IgM+/IgD+的记忆B细胞逐渐恢复，浆母细胞及疾病相关的活化B细胞则持续缺失［3132］。这种现象提示CART细胞即使在体内消失，也能通过重塑B细胞发育谱系重新建立免疫稳态，从而保持长期的疾病缓解。根据分子机制和其在血液肿瘤中的研究成果，CART细胞疗法等嵌合受体细胞疗法有潜力成为难治性免疫性肾病的治疗新策略，但仍需进一步研究验证。三、嵌合受体细胞疗法在免疫性肾病中的研究进展（一）狼疮性肾炎（lupusnephritis，LN）系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）是一种以免疫系统异常激活导致产生多种抗核抗体的自身免疫性疾病。肾脏是SLE最常累及的靶器官之一，在肾脏中沉积的免疫复合物可激活补体、促进中性粒细胞释放促炎介质，引起肾损伤［33］。2021年KDIGO指南推荐对难治性狼疮肾炎使用阻断B细胞活化的贝利尤单抗和耗竭B细胞的利妥昔单抗治疗［34］。针对SLE中异常活化的B细胞和Treg细胞数量与功能缺陷的病理机制，多种嵌合受体细胞疗法在小鼠模型和临床试验中展现出治疗潜力。靶向CD19的CART细胞疗法在狼疮小鼠模型中展现了完全清除外周血CD19+B细胞的能力，减轻临床症状和肾组织的病理改变，显著延长小鼠的生存时间［27，35］。在临床上，接受了CD19CART细胞疗法的8例难治性SLE患者在治疗后6个月内均达到严格的DORIS缓解标准，并维持了29个月的无药物缓解状态。治疗后4个月内患者外周血初始B细胞和未转换的IgD+CD27+亚型为主的记忆B细胞先后恢复，而浆母细胞和SLE特征性的活化CD11c+记忆B细胞在接受治疗后的12个月内持续缺失。这种选择性B细胞重建模式既能恢复基础体液免疫功能，又能抑制病理性B细胞亚群的重现，为患者提供了持久的临床缓解期［3132］。但是，靶向CD19的CART细胞治疗也有一定的局限性。SLE的自身抗体来源于外周血中的CD19+B细胞和骨髓常驻的CD19-BCMA+长寿命浆细胞。二者的自身抗体谱不完全重叠，骨髓长寿命浆细胞独有的分泌抗体也展现出强烈的致病性［28］。因此CD19/BCMA双重靶向的CART细胞可能更全面地消除自身抗体产生细胞。一项针对难治性SLE的BCMACD19双靶点CART细胞疗法Ⅰ期临床试验报道了患者输注CART细胞后持续46个月的无药物缓解［30］。但过度清除骨髓中的长寿命浆细胞会降低疫苗免疫反应，导致疫苗保护作用下降和感染易感性增加。与激活后释放多种促炎因子的T细胞不同，NK细胞或具有免疫负调控功能的Treg细胞作为安全性更高的载体，更适用于高龄、合并多种基础疾病、高感染风险人群。一项中国的临床试验表明18例难治性SLE患者接受异体CD19CARNK细胞治疗后，6/9例（67%）患者在随访12个月时达到了DORIS缓解。在不良反应方面，仅1/18（6%）的患者出现轻微（1级）细胞因子释放综合征，且全程未观察到神经毒性（ICANS）或其他不良反应［36］。过表达FoxP3的CD19CARTreg细胞在SLE小鼠模型中在多器官（包括脾脏、肺脏和肾脏）中具有明显的抗炎作用。CD19CARTreg通过抑制自身反应性B细胞的活性而非直接杀伤发挥作用，与CD19CART细胞相比，能够在10d内稳定外周血B细胞数量［37］。此外，针对SLE已知的自身抗原，体外试验证明了表达dsDNA和C1q抗原片段的CAART细胞具有特异性杀伤分泌抗dsDNA和抗C1q自身抗体的自身反应性B细胞的能力［38］。这种仅精准打击致病性B细胞亚群而保留机体正常免疫功能的工程化细胞疗法，可能比靶向CD19/BCMA的泛B细胞清除策略更具有安全性。（二）ANCA相关性血管炎ANCA相关性血管炎（ANCAassociatedvasculitis，AAV）是一组由抗中性粒细胞胞浆抗体介导的系统性血管炎，主要的自身抗原为中性粒细胞的髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）或蛋白酶3（Proteinase3，PR3）。循环中的自身抗体沉积于肾脏组织中，与中性粒细胞结合会引发中性粒细胞脱颗粒和血管内皮损伤从而导致肾脏受损［39］。当前治疗以糖皮质激素联合免疫抑制剂（如环磷酰胺或利妥昔单抗）为主，但对于难治性患者长期使用激素会发生代谢性和感染性并发症的风险，因此需要探索更高效的治疗策略［40］。目前有研究在MPOANCA小鼠中输注CD19CART细胞后发现肾脏病理损伤得到明显减轻，能够避免疾病进展为新月体性肾小球肾炎和急性肾损伤［41］。临床上，1例52岁难治性PR3AAV的男性患者，经CD19CART细胞治疗后，外周血和骨髓中CD19+B细胞被完全清除，PR3ANCA转阴，临床症状达到了完全缓解。以上均体现了CD19CART疗法在AAV中的应用价值［42］。此外，在AAV中，自身反应性B细胞相应的多种MPO表位已明确，为后续构建表达包含这些关键抗原表位的CAART/NK细胞提供了精准的分子靶点［21］。在携带风险等位基因HLADPB1*04∶01的PR3ANCA患者中，设计能够识别抗原提呈细胞表面MHC递呈的PR3片段的CATCRTreg，不仅能抑制效应T细胞活化，还能通过分泌抗炎因子重塑免疫环境［43］。（三）膜性肾病膜性肾病是自身抗体与足细胞抗原结合形成原位免疫复合物，进而激活补体系统导致足细胞损伤的一类免疫性肾病。目前多种膜性肾病相关抗原已被鉴定，其中70%~85%的膜性肾病患者存在抗磷脂酶A2受体（phospholipaseA2receptor，PLA2R）抗体，该抗体具有高度特异性，且抗体水平与疾病活动性相关［44］。在PLA2R阴性的膜性肾病中，约10%可检测到抗1型血小板域蛋白7A（thrombospondintype1domaincontaining7A，THSD7A）抗体阳性。目前在膜性肾病中发现的特异性抗体还包括抗神经表皮生长因子样蛋白1抗体、抗外泌素1/2抗体、抗神经细胞黏附因子1抗体等［45］。尽管膜性肾病相关抗原存在异质性，但同一膜性肾病患者体内通常仅有一种特异性自身抗体。这种由单一自身抗体驱动的自身免疫性疾病在发病机制上与寻常型天疱疮有一定的共性特征。在寻常型天疱疮中，根据自身抗原桥粒芯蛋白3（desmoglein3，Dsg3）的结构设计的CAART细胞在寻常型天疱疮小鼠模型中能有效清除分泌抗Dsg3抗体的B细胞并明显减轻皮肤黏膜病变。即使体内存在可溶性Dsg3自身抗体，该CAART细胞依然保持稳定的杀伤功能，且未观察到对表达Dsg3配体的正常组织的脱靶毒性［14，46］。而在膜性肾病中，目前体外实验证实，表达PLA2R1和THSD7A表位的CAART/NK细胞能有效清除抗PLA2R1和抗THSD7A分泌细胞，且细胞毒性不受环境中高浓度可溶性自身抗体的干扰，为推进CAART/NK细胞疗法在膜性肾病的治疗应用提供了一定的临床前证据［47］。与使用靶向CD19的CART细胞疗法或者抗CD20抗体相比，该方法可以避免B细胞耗竭，理论上可能可以减少感染的风险。（四）抗肾小球基底膜抗体病抗肾小球基底膜抗体病是以肾脏和肺基底膜上的Ⅳ型胶原蛋白α3链的非胶原C端［noncollagenousdomain1ofthealpha3chainoftypeⅣcollagen，α3（Ⅳ）NC1］结构域为靶抗原的自身免疫性疾病，表现为快速进展的肾小球肾炎伴或不伴肺出血。在该病中，T细胞除了辅助B细胞产生自身抗体外，活化的效应T细胞能直接识别基底膜上提呈的自身抗原肽段，在无需体液免疫参与的情况下，通过分泌干扰素γ等促炎细胞因子，独立驱动疾病发生［20，48］。同时HLADR15编码的MHC分子呈递抗原后倾向于激活促炎性Th1或Th17细胞，增加患病风险；而HLADR1编码的MHC分子呈递抗原后倾向于诱导α3（Ⅳ）NC1特异性调节性T细胞（Treg）发挥保护作用［49］。根据以上复杂的发病机制，通过阻碍T细胞介导的细胞免疫应答、干预B细胞主导的体液免疫反应，以及特异性抑制HLADR15分子介导的抗原提呈过程，均可缓解Goodpasture病的病理进程［5052］。有研究将患者来源的GBM特异性TCR转至人Treg细胞中制备CATCRTreg细胞。该细胞能通过特异性识别HLADR15递呈的α3（Ⅳ）NC1135145表位，高效抑制自身反应性T细胞活化，对微环境中其他效应T细胞也表现出一定的抑制作用。同时，该细胞还能通过下调抗原提呈细胞的免疫刺激能力减弱异常免疫应答，激活Breg细胞的免疫抑制功能等多途径重建免疫耐受。这些研究进展提示基于基因工程改造的CATCRTreg疗法在抗基底膜肾小球肾炎的治疗中具有一定应用前景［15］。四、当前挑战与解决方案（一）临床转化瓶颈CART细胞疗法治疗血液肿瘤存在三大不良反应。首先是细胞因子释放综合征，表现为发热、低血压及多器官功能障碍，主要由CART细胞激活后大量释放IL6、TNFα等炎症因子引发的全身炎症反应引起；其次是以脑水肿、语言障碍、意识模糊为表现的免疫效应细胞相关神经毒性综合征，与部分细胞因子和活化的免疫细胞突破血脑屏障有关；第三是全血细胞减少，临床上表现为贫血，感染和出血风险增加，这主要是预处理化疗的结果，同时CART细胞分泌的炎症因子也会破坏造血微环境［5354］。由于自身免疫性疾病患者体内靶细胞负荷低于恶性血液肿瘤，CART细胞疗法在自身免疫性疾病中不良反应相对较轻［18］。但靶向CD19/BCMA的CART细胞疗法会彻底清除外周血B细胞，仍会引起大部分患者发生持续数月的B细胞耗竭、低免疫球蛋白血症、轻度细胞因子释放综合征和不同程度的中性粒细胞减少症等不良反应。通过托珠单抗（IL6受体拮抗剂）、糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白等处理能基本缓解，但该过程仍伴随一定的临床风险［29，32，42］。目前研究正在寻求更安全可控的技术以减少不良反应的发生，例如开发细胞因子释放较少的CARNK/巨噬细胞疗法，或结合可调控开关CART技术，利用药物激活或抑制体内工程化细胞的功能［5557］。此外，该疗法仍面临难治性受试者筛选标准模糊、疗效评价体系不统一以及免疫重建监测方案缺失等挑战。未来需要开展更多高质量临床研究并多中心沟通达成共识，从而构建标准化的入排准则与疗效评价体系。在此基础上，进一步引入流式细胞术或单细胞BCR测序等前沿策略，动态监测B细胞重建模式，从而为该疗法的规范化临床应用提供科学依据。（二）CART细胞活性窗口期与自身免疫性疾病治愈潜能的动态平衡研究表明在自身免疫性疾病治疗中，CART细胞能在1周内高效清除致病B细胞，但其在体内存活时间从2周到数月不等［2829，31］。因此CART细胞活性窗口期仍需进一步探究。过短的活性期可能导致致病细胞清除不彻底增加疾病复发的可能，但过长的活性期则可能因持续免疫抑制而阻碍B细胞重建的生理进程［58］。不同于CART细胞在血液恶性肿瘤患者体内维持十年的低水平稳定存在［59］，在免疫性肾病患者体内CART细胞基本只能维持较短时间的活性。这是因为靶细胞负荷较血液肿瘤低，抗原快速耗竭引发CART细胞生理性衰减，同时通过活化诱导细胞死亡和PD1等抑制性检查点上调引起的终末耗竭共同导致细胞数量减少，这种自我限制性清除有助于B细胞发生重建［22］。目前临床数据表明，CART细胞较短的活性窗口期即可实现长达2年无药物缓解期，且目前尚无病复发例，提示持续时间短但功能高效的CART细胞可能足以实现疾病的长期控制甚至功能性治愈［32］。重新增殖的B细胞群若能避免自身反应性B细胞和自身抗体的再现，则有望实现持久的疾病缓解。但目前缺乏关于B细胞亚群重建动态的长期监测数据（≥5年），并且HLA遗传易感性或自身反应性T细胞仍是潜在复发隐患，故确定CART细胞既能实现短期深度清除，又不妨碍长期免疫重建的最佳活性窗口期仍需更多临床研究验证。（三）高成本挑战下通用型工程化细胞研发加速自体疗法固有的制造工艺复杂、周期长及成本高昂等瓶颈限制了其临床应用的普及。为此通过基因编辑降低移植物抗宿主病（GvHD）的异体T细胞［60］或者采用天然低免疫原性的NK细胞及巨噬细胞［18］作为载体，多种通用型同种异体产品的临床试验正在进行中。合成TCR抗原受体（syntheticTCRandantigenreceptor，STAR）通过将抗体可变区融合至TCRα和β链，兼具抗体高亲和力与TCR高效信号转导优势，且对低丰度抗原更敏感［61］。近期一项同种异体靶向CD19的START细胞产品YTS109在难治性SLE合并LN的临床试验中，诱导深度的B细胞清除，实现了6个月的无GvHD的长期疾病缓解［62］。综上，通过开发经济安全的通用型产品有望突破当前自体疗法的诸多限制，向更广泛的免疫性肾病群体拓展。五、总结以CART细胞为代表的嵌合受体细胞疗法已在免疫性肾病领域开展探索性研究并取得了一定的效果。当前研究主要集中于已在血液肿瘤领域验证功能稳定性的靶向CD19/BCMA的CART疗法，而针对肾脏特异性自身抗原或致病性自身抗体的精准疗法（如CAART、CATCRTreg）仍缺乏临床研究。未来需要从以下方向突破：（1）明确疾病自身抗原表位并针对性开发靶向性更强的工程化细胞；（2）结合可调控开关技术调控工程化细胞的活性，在维持长期免疫调控作用的同时，避免细胞过度激活或耗竭；（3）开发通用型工程化细胞，优化成本效益比，使该疗法能惠及更多的难治性/复发性患者群体。参考文献[1]Suárez-FueyoA,BradleySJ,KlatzmannD,etal.Tcellsandautoimmunekidneydisease[J].NatRevNephrol,2017,13(6):329-343.DOI:10.1038/nrneph.2017.34.[2]HuX,ZhangM,XuJ,etal.Comparisonofobinutuzumabandrituximabfortreatingprimarymembranousnephropathy[J].ClinJAmSocNephrol,2024,19(12):1594-1602.DOI:10.2215/CJN.0000000000000555.[3]GuillevinL,PagnouxC,KarrasA,etal.RituximabversusazathioprineformaintenanceinANCA-associatedvasculitis[J].NEnglJMed,2014,371(19):1771-1780.DOI:10.1056/NEJMoa1404231.[4]FervenzaFC,AppelGB,BarbourSJ,etal.Rituximaborcyclosporineinthetreatmentofmembranousnephropathy[J].NEnglJMed,2019,381(1):36-46.DOI:10.1056/NEJMoa1814427.[5]SmithRM,JonesRB,SpecksU,etal.RituximabversusazathioprineformaintenanceofremissionforpatientswithANCA-associatedvasculitisandrelapsingdisease:aninternationalrandomisedcontrolledtrial[J].AnnRheumDis,2023,82(7):937-944.DOI:10.1136/ard-2022-223559.[6]戴尔放,付妤.基于CAR的细胞免疫治疗在自身免疫性疾病中的应用[J].华中科技大学学报(医学版),2024,53(6):839-844.DOI:10.3870/j.issn.1672-0741.24.04.035.[7]帅晓.嵌合抗原受体T细胞在自身免疫性疾病的应用[J].西南医科大学学报,2025,48(2):124-128.DOI:10.3969/j.issn.2096-3351.2025.02.003.[8]FosterMH,OrdJR.Emergingimmunotherapiesforautoimmunekidneydisease[J].HumVaccinImmunother,2019,15(4):876-890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