老年晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗：现有证据与未来方向

老年晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗：现有证据与未来方向【摘要】目前,针对驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者,免疫治疗已成为其一线和后线治疗的推荐方案。近年来,随着老年肺癌患者群体数量不断增加,尽管现有临床研究数据提示老年群体免疫治疗获益与年轻患者相似,但针对≥65岁老年人群的循证医学证据仍显匮乏。免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)在该群体的应用的特殊性备受关注和探讨,如评估工具选择、安全性探索和治疗方案优化等。本文旨在汇总分析老年晚期NSCLC免疫治疗领域的研究进展,并进一步探讨该领域的热点与难点。【关键词】肺肿瘤;免疫衰老;免疫治疗;免疫检查点抑制剂Cancerstatistics2024数据[1]表明,全球与中国范围内,肺癌仍是癌症相关死亡的主要原因,其中非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)约占肺癌全部组织类型的85%。根据SEER数据库显示,老年患者是肺癌的主要患病群体,其中70岁以上患者占NSCLC新发病例的43%,且高龄患者的5年总生存率较低[2]。美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)老年肿瘤指南对老年的定义为65周岁及以上人群,以老年患者年龄为截点进一步将老年肿瘤患者分为如下3类:低龄老年人为65~75岁,高龄老年人为>85岁,老年人则为76~85岁区间段[3]。随着肺癌精准治疗领域检测手段和治疗方案的迅猛发展,免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)已大幅度提高了肺癌患者的生存质量。目前,ICI单药或联合治疗已重塑了晚期NSCLC的治疗格局[4]。然而老年晚期NSCLC患者因其生理功能逐步衰减,免疫系统功能降低等独特的生理特性[5](如衰老、共病、失能和老年综合征),限制了免疫治疗策略的应用。此外,由于临床试验中老年患者样本量少,相关经验和证据不足,导致这一群体的治疗需求尚未得到充分满足[6]。因此,本文将从老年晚期NSCLC患者免疫衰老机制和免疫治疗研究现状,并针对评估工具选择、安全性评估及治疗方案优化等方面展开综述。一、老年晚期NSCLC的免疫衰老与治疗在老年肿瘤患者中,免疫治疗与免疫衰老密切相关。免疫衰老[7]是伴随年龄增长出现的免疫系统功能衰退的病理生理过程,其核心包括[8]免疫器官退化、免疫细胞功能紊乱及系统性炎症。1.免疫器官退化:老年患者骨髓中的造血干细胞(haematopoieticstemcell,HSC)自我更新能力显著下降,导致初始T细胞生成减少,降低了机体的免疫监视能力;而胸腺的逐渐萎缩,使得记忆T细胞比例异常升高,进而削弱了T细胞对肿瘤抗原的识别能力[9]。2.免疫细胞功能紊乱:在固有免疫应答过程中,树突状细胞[10-12]抗原呈递能力的衰退,致使肿瘤抗原无法被有效地呈递给T细胞;同时,自然杀伤细胞[13]的细胞毒性作用减弱,其分泌细胞因子的能力亦随着年龄的增长而降低。更值得关注的是,巨噬细胞更倾向于向M2型极化,从而分泌免疫抑制因子[14]如白细胞介素(interleukin,IL)-10和转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF)-β,而髓源性抑制细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)在肿瘤微环境中的大量浸润则进一步通过程序性细胞死亡蛋白配体-1(programmedcelldeathligand1,PD-L1)等途径抑制T细胞活性。综上,免疫细胞活性降低和免疫抑制微环境强化,共同构成了老年患者免疫应答的“双重困境”。3.系统性炎症:随着年龄的增长,在无菌、慢性炎症中促炎因子(如IL-6、TNF-α)水平升高和抗炎因子作用的相对减弱形成了“炎性衰老”[15-17],进一步加剧了组织损伤。与此同时,还可通过衰老相关分泌表型(senescence-associatedsecretoryphenotype,SASP)促进慢性炎症状态[8,18-19],导致恶性循环的形成。此外,炎症微环境可以直接抑制免疫细胞功能导致抗肿瘤应答无法启动,还可通过抑制性细胞的扩增和炎症因子的累积激活肿瘤细胞的生存信号通路促进免疫逃逸。总之,在老年肿瘤患者中形成的“免疫-衰老-肿瘤”对免疫治疗的影响尤为复杂,所以ICIs在老年群体中的应用需特别关注有效性与安全性平衡。二、老年晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗现状近年来,免疫单药及联合方案在晚期NSCLC的治疗领域取得了突破性的进展,尽管老年患者会受到免疫衰老的影响,但其无进展生存期(progress-freesurvival,PFS)和总生存期(overallsurvival,OS)仍可呈现出一定程度上的获益。1.免疫单药治疗:KEYNOTE-024研究[20]是首个证实对于驱动基因阴性且PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者一线免疫单药治疗优于化疗的Ⅲ期临床研究。研究结果表明,相较于含铂双药化疗组,帕博利珠单抗组可实现PFS和OS的双临床获益(表1)。进一步的亚组分析显示[21],与单纯化疗相比,65岁以下和65岁及以上免疫单药治疗患者均可观察到PFS[风险比(hazardratio,HR)0.61,95%置信区间(confidenceinterval,CI):0.40~0.92;HR=0.45,95%CI:0.29~0.70]和OS(HR=0.64,95%CI:0.42~0.98;HR=0.60,95%CI:0.38~0.96)的获益。随后KEYNOTE042研究[22]探索了PD-L1≥1%患者群体获益情况,结果提示两个年龄段OS的获益是一致的(<65岁:HR=0.81,95%CI:0.67~0.98;≥65岁:HR=0.82,95%CI:0.66~1.01)。此外,一项汇总[23]分析了KEYNOTE-010、KEYNOTE-024和KEYNOTE-042的PD-L1表达阳性晚期NSCLC患者的研究显示,与化疗相比,在PD-L1表达阳性≥75岁老年患者中帕博利珠单抗组的中位OS延长了4个月(中位OS:15.7个月比11.7个月,HR=0.76,95%CI:0.56~1.02);值得注意的是,帕博利珠单抗组大幅度提高了PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数(tumorproportionscore,TPS)≥50%老年患者的中位OS(中位OS:23.1个月比8.3个月,HR=0.40,95%CI:0.25~0.64)。IMpower110研究[24]和EMPOWER-Lung1[25]研究则为晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。在PD-L1表达≥50%老年患者中,相较于含铂双药化疗方案,免疫单药阿替利珠单抗和西米普利单抗均显著延长了OS(IMpower110:中位OS:17.8个月比10.4个月,HR=0.63,95%CI:0.34~1.19;EMPOWER-Lung1,HR=0.48,95%CI:0.30~0.76)。此外,IPSOS研究[26-27]针对不适宜接受含铂双药化疗的初治患者,深入探讨了阿替利珠单抗与单药化疗的疗效及安全性。研究结果提示,无论患者的组织学类型和PD-L1表达水平高低,70岁以下及71~79岁年龄组患者分别取得了OS为11.9和10.3个月获益(70岁以下:HR=0.75,95%CI:0.49~1.14;71~79岁:HR=0.68,95%CI:0.49~0.94),但在更高年龄组患者中OS仅为9.9个月,并未提示生存获益(HR=0.97,95%CI:0.66~1.44)。这一研究是目前首个且唯一在该人群取得阳性结果的Ⅲ期研究,其对美国东部肿瘤协作组体力状态评分2/3(EasternCooperativeOncologyGroupPerformanceStatus,ECOGPS),或者年龄≥70岁且存在大量合并症或铂类药物化疗禁忌证的患者而言,具有积极意义。综上,大部分研究均显示,免疫单药治疗在PD-L1≥50%的65~75岁晚期NSCLC患者中存在OS获益或有获益趋势,与年轻患者一致。然而,针对PD-L1低表达或无表达的肿瘤患者群体,单药治疗的生存获益仍不确切。因此,扩大受益人群范围、提升肺癌免疫治疗效果成为临床亟待解决的关键问题,而免疫联合化疗方案在治疗策略中占有至关重要的地位。免疫联合治疗:为了扩大免疫治疗的受益者范围,突破PD-L1表达对治疗的限制,免疫联合治疗策略持续创新(表2)。KEYNOTE-189研究[28]和KEYNOTE-407研究[29]分别证实了在晚期非鳞状和鳞状NSCLC中,与标准化疗相比,帕博利珠单抗联合化疗可实现双主要研究终点阳性(OS和PFS),进一步改善了患者的生存预后和巩固了免疫联合化疗在晚期NSCLC的一线治疗地位。在两项临床研究的亚组分析观察到,与年轻患者相比,≥65岁患者PFS获益(KEYNOTE-189:HR=0.75,95%CI:0.55~1.02;KEYNOTE407:HR=0.63,95%CI:0.74~0.84),但OS获益不明显。同样,EMPOWER-Lung3研究[30]亚组分析提示,相较于化疗,西米普利单抗联合化疗在晚期NSCLC老年患者中能带来OS获益甚微(HR=0.88,95%CI:0.56~1.37)。需特别指出的是,IMpower130研究[31]证实了在晚期非鳞状NSCLC中,阿替利珠单抗联合化疗与标准化疗相比可以显著延长患者的PFS和OS。随后为进一步拓宽受益人群,IMpower131研究[32]将晚期鳞状NSCLC患者纳入了入组标准。目前阿替利珠单抗联合化疗被中国国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)推荐作为难治性/转移性NSCLC首选的一线治疗方案,但按年龄分层时该治疗方案呈现出OS无统计学意义(<65岁:中位OS:14.0比12.7个月,HR=0.89,95%CI:0.68~1.15;65~74岁:中位OS:14.8比14.4个月,HR=0.84,95%CI:0.63~1.13)。此外,中国自主创新的PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC一线治疗中呈现出良好的客观缓解率和PFS获益,也为精准治疗提供了本土化循证依据,且与国际研究的疗效一致性分析。基于CameL研究[33]和CameL-sq研究[34]、ORIENT-11研究[35]和ORIENT-12研究[36]、RATIONALE-304研究[37]和RATIONALE307研究[38]以及GEMSTONE-302研究[39]NMPA分别批准卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、舒格利单抗联合化疗用于晚期NSCLC的一线治疗,同时亚组分析提示老年患者群体也可从中获益。IMpower150[40]是首个且唯一证实四药联合治疗(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂)对比化疗联合贝伐珠单抗一线治疗非鳞状NSCLC的65~74岁患者OS(中位OS:22.9个月比15.8个月,HR=0.72,95%CI:0.54~0.97)获益的试验。联合阻断PD-1/L1和CTLA-4两个免疫抑制位点,可增强机体抗肿瘤免疫反应,为晚期NSCLC患者提供了一种新的治疗方案。CheckMate-227研究[41]是首次评估双免疫联合治疗且获得阳性结果的Ⅲ临床研究,相较于标准化疗方案,纳武利尤单抗与伊匹木单抗在不同PD-L1表达水平的患者中均显示出显著OS优势。然而,该生存获益随着患者年龄的增长而减弱(中位OS:<65岁比65~75岁比≥75岁:19.7个月比16.6个月比13.5个月)。亚组分析中,≥75岁患者未见获益(HR=0.91,95%CI:0.70~1.19),但其他年龄组患者呈现出OS获益的趋势。CheckMate-9LA研究[42]旨在评估免疫联合抗血管治疗(纳武利尤单抗联合伊匹木单抗)再行短周期化疗的疗效。研究结果显示,各年龄组均可在该治疗方案中取得OS的获益(中位OS分别为:15.6、19.4和8.5个月),<65岁和65~74岁的患者中位OS获益明显,而≥75岁患者仍未见OS明显获益(HR=1.21,95%CI:0.69~2.12),考虑与该年龄组样本量稀少相关。综上,老年晚期NSCLC免疫治疗的多项研究结果表明,年龄并非免疫治疗的绝对限制因素。临床证据显示,65~74岁年龄组患者接受ICIs单药治疗时,其PFS和OS均获得显著改善,其中PD-L1高表达亚组(TPS≥50%)的治疗反应性与年轻群体具有可比性。这一治疗优势在ICIs联合化疗、双免疫治疗方案以及三联疗法的临床试验中亦得到验证。因此,≥75岁患者群体可能因免疫衰老特征加剧、合并症负担较重导致随机对照试验中样本数量少,结果受限。基于此,需要进一步收集更多的临床数据,以便为改善这一年龄段患者的免疫治疗策略提供更科学的依据。三、老年晚期非小细胞肺癌后线免疫治疗现状对于接受过标准化疗失败的晚期NSCLC患者,PD-1/PD-L1抑制剂已经成为后线治疗新选择(表3)。CheckMate017[43]和CheckMate057[44]研究最先奠定了纳武利尤单抗单药治疗在晚期NSCLC患者二线治疗中的地位,与标准二线治疗多西他赛相比,它能带来更好的OS生存获益。其中,CheckMate057研究提示,与多西他赛组比较,65~74岁患者接受纳武利尤单抗治疗的死亡风险降低了37%,HR:0.63(95%CI:0.45~0.89)。后续两项研究进一步的2、3、4和5年的汇总[45-48]分析则提示,65岁以上患者(HR:0.71)5年后OS显示持续临床获益的优势,但对于≥75岁患者获益会消失,需要慎重考虑是否选择该方案治疗。KEYNOTE010研究[49-50]结果表明帕博利珠单抗对既往接受过治疗的晚期NSCLC老年患者具有长期获益。此外,Ⅱ期的POPLAR[51]和Ⅲ期的OAK[52]临床试验也同样证实了阿替利珠单抗与多西他赛在经治的晚期NSCLC老年患者可取得生存获益(中位OS:14.1个月比9.2个月,HR=0.66,95%CI:0.52~0.83)。CheckMate078[53]和RATIONALE-303[54]研究分别报道了在中国老年复发性NSCLC中纳武利尤单抗和替雷利珠单抗作为后线治疗优秀数据(CheckMate078:HR=0.50;RATIONALE-303:HR=0.73,95%CI:0.55~0.99)。总之,在老年晚期NSCLC患者中,免疫单药作为后线治疗的效益显著,拓展了治疗选择,为这一人群带来了新的治疗前景。四、老年晚期非小细胞肺癌免疫治疗展望1.筛查工具评估:目前,肺癌在全球和中国均呈现最高的发病率和死亡率,肿瘤患者的死亡率在40~44岁年龄组之后明显上升,在85岁及以上年龄组达到顶峰[55]。据估计,到2030年,在所有确诊癌症中,65岁及以上的老年患者占比将从61%上升到70%[56]。对于老年患者,除了生理、心理的健康状况、ECOG评分、既往病史以及合并症等也会影响预后。鉴于肿瘤本身和患者个体的异质性,单一ECOGPS评分难以完全反映其整体状况。因此,必须对个体患者的治疗进行老年综合评估(comprehensivegeriatricassessment,CGA),以确保治疗的安全性和有效性达到平衡。CGA常用筛查工具包括老年问卷8项(Geriatric-8,G8)、脆弱老年人评分(vulner-ableelderssurvey,VES-13)、老年营养风险指数(geriatricnutritionalriskindex,GNRI)和查尔森共病指数(Charlsoncomorbidityindex,CC)等。一项针对老年癌症患者应用筛查工具的系统性回顾研究[57],研究人员综合分析了来自四个数据库的相关文献,评估了多种筛查工具在老年癌症患者中的应用。研究发现,G8和VES-13是两种最常用于评估老年癌症患者的筛查工具。G8敏感性强,它[58]可以快速评估患者的营养状况、功能状态和整体健康状况;VES-13则具有较高的特异性,可减少不必要的评估。现有研究存在一定局限性,如老年综合评估标准不一致、样本异质性较大等。尽管目前两者单独使用各有优劣,但结合使用有望更精准地判断老年癌症患者是否需要进行老年综合评估[59-61]。鉴于此,在积累更多高级别循证医学证据之前,尚不能直接将筛查工具用于治疗方案选择、治疗中疗效评估及治疗后定期随访检测。未来的研究应致力于对现有的筛查工具进行更深入的验证和精细化,同时研究其与免疫衰老相关标志物(如SASP)之间的相关性。进一步探讨这些工具在多种癌症类型和临床环境中的应用潜力,以助力老年癌症患者的个性化治疗。2.优化治疗策略:由于衰老、共病、失能和老年综合征的4个典型生理特征与临床治疗密切相关[5],老年患者应在充分评估后制定治疗方案。对不同年龄段接受单纯免疫治疗的NSCLC回顾性研究结果显示[62],≥80岁患者中位OS仅为3.62个月,其他年龄组患者的中位OS均显著延长。而另一项真实世界报道的结果与之相反,不同年龄组老年患者接受ICIs治疗的OS获益相似[63],且≥75岁组接受ICIs治疗较未接受ICIs的患者OS显著延长。因此,年龄不是免疫治疗的主要限制因素[64],治疗前应进行充分的CGA。此外,一篇发表在JAMAOncology的多中心国际研究队列结果显示[65],接受免疫单药治疗的老年肿瘤患者疗效尚佳且耐受性良好。两项小型Ⅱ期临床研究[66-67]也报道了帕博利珠单抗单药治疗可给老年晚期NSCLC患者带来临床获益,但同时更需要进一步的大型Ⅲ期临床研究的验证。综上,在驱动基因阴性的老年晚期NSCLC患者中,若患者一般状况良好、PD-L1表达水平≥50%且无免疫治疗禁忌证,一线免疫单药治疗为首选治疗策略。3.不良反应管理:当前的医疗研究领域,临床试验[68]在纳入老年患者方面存在明显不足;真实世界研究在反馈老年群体真实疗效方面仍较匮乏[69-71]。然而,≥3级免疫相关不良反应(immune-relatedadverseevent,irAE)的潜在风险仍不容忽视。irAE可累及多个系统,其中内分泌系统、皮肤、结肠、肺和肝脏为最常受累器官,常见临床表现包括腹泻、瘙痒、皮疹及疲劳等[72-73]。此外,irAE可在免疫治疗全程中任何时间点发生,甚至在停药后数月内仍有发病可能。多项回顾性研究表明[74-78],免疫单药治疗在老年患者中与非老年患者有相似的irAE,而对于80岁以上的患者,相关数据有限[79]。研究报道显示[80-81],与免疫单药相比,≥75岁晚期NSCLC患者免疫联合化疗并未取得临床获益,但irAE的发生率增加。因此,通过设计专门针对老年患者群体的临床试验、进行全国多中心的大型回顾性分析和荟萃分析不同治疗等研究,可为该群体提供高级别循证医学证据的研究,是亟须解决的问题。此外,还有研究表明[82-83],在确保抗肿瘤疗效的前提下,降低免疫药物剂量和/或延长给药时间也可减少老年肿瘤患者的不良反应。随着全球老龄化的来临,老年肺癌患者免疫治疗的有效性和安全性不仅需要更多具有针对性的临床研究来提供支持,同时也需要根据真实世界研究来调整治疗方案,以便全面了解在老年患者群体中的实际疗效及潜在安全性风险。在老年晚期NSCLC患者中,免疫治疗无论是作为一线还是后线治疗方案,其单药治疗或与化疗联合应用的临床疗效均显著优于单纯化疗方案。然而,在这个过程中,也面临了评估工具的选择、安全性研究的深度探索以及临床试验中老年人群的参与不足等挑战和考验。因此我们应提高老年患者参与ICIs临床试验的数量,并且需要从多个角度进行评估,制定个性化的治疗标准,以改善老年肺癌患者的生存预后为最终目标。参考文献[1]SiegelRL，GiaquintoAN，JemalA．Cancerstatistics，2024[J]．CACancerJClin，2024，74(1)：12-49.DOI：10.3322/caac.21820.[2]OwonikokoTK，RaginCC，BelaniCP，etal.Lungcancerinelderlypatients：ananalysisofthesurveillance，epidemiology，andendresultsdatabase[J]．JClinOncol，2007，25(35)：5570-5577.DOI：10.1200/JCO.2007.12.5435.[3]DotanE，WalterLC，BrownerIS，etal.NCCNGuidelines®Insights：olderadultoncology，version1.2021[J]．JNatlComprCancNetw，2021，19(9)：1006-1019.DOI：10.6004/jnccn.2021.0043.[4]EttingerDS，WoodDE，AisnerDL，etal.NCCNGuidelines®Insights：non-smallcelllungcancer，version2.2023[J]．JNatlComprCancNetw，2023，21(4)：340-350.DOI：10.6004/jnccn.2023.0020.[5]Islas-GranilloH，Medina-SolísCE，deLourdesMárquez-CoronaM，etal.Prevalenceofmultimorbidityinsubjectsaged≥60yearsinadevelopingcountry[J]．ClinIntervAging，2018，13：1129-1133.DOI：10.2147/CIA.S154418.[6]WangL，ZhouJ，YuX，etal.Immunecheckpointinhibitorsinelderlypatientswithlungcancer：evidencefromphase3trials[J]．CurrOpinOncol，2024，36(1)：35-43.DOI：10.1097/CCO.0000000000001006.[7]López-OtínC，BlascoMA，PartridgeL，etal.Hallmarksofaging：anexpandinguniverse[J]．Cell，2023，186(2)：243-278.DOI：10.1016/j.cell.2022.11.001.[8]PietrobonAJ，TeixeiraF，SatoMN.Immunosenescenceandinflammaging：riskfactorsofsevereCOVID-19inolderpeople[J]．FrontImmunol，2020，11：579220.DOI：10.3389/fimmu.2020.579220.[9]WangY，DongC，HanY，etal.Immunosenescence，agingandsuccessfulaging[J]．FrontImmunol，2022，13：942796.DOI：10.3389/fimmu.2022.942796.[10]DuQ，AnQ，ZhangJ，etal.Unravellingimmunemicroenvironmentfeaturesunderlyingtumorprogressioninthesingle-cellera[J]．CancerCellInternational，2024，24(1)：143.DOI：10.1186/s12935-024-03335-z.[11]GoyaniP，ChristodoulouR，VassiliouE．Immunosenescence：agingandimmunesystemdecline[J]．Vaccines，2024，12(12)：1314.DOI：10.3390/vaccines1212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