老年肺癌研究进展与展望

老年肺癌研究进展与展望【摘要】随着人口老龄化加剧,肺癌患者的年龄结构正迅速向老龄化演进。老年患者因生理功能储备下降、合并症负担增加及功能状态异质性,显著增加了疾病管理的复杂度。本文系统综述了截至2025年老年肺癌领域的前沿进展,包括流行病学负担、综合老年评估与精准诊断技术的革新、系统治疗策略的更新迭代,以及未来优化路径的展望。要点包括:全球与中国最新流行病学资料提示老年肺癌负担持续上升,非吸烟相关腺癌占比增加;综合老年评估及其在治疗决策中的整合价值被国际指南提升至核心地位;多项Ⅲ期研究证实老年肺癌亚组可在系统治疗方式中显示生存获益;为进一步提升老年肺癌治疗获益与生活质量,需加强个体化评估、功能维持与多学科协作。【关键词】肺肿瘤;免疫疗法;靶向治疗一、老年肺癌的流行病学特征与核心挑战1.全球与中国老年肺癌负担持续加剧:肺癌是全球范围内最主要的癌症死亡原因之一[1]。随着人口老龄化加速,老年肺癌逐渐从“整体肺癌问题”中凸显出来,成为肿瘤流行病学关注的一个独立焦点。在欧美国家,65岁及以上的肺癌新发病例占比常年维持在60%以上[2]。而在中国,肺癌发病同样呈现明显的高龄化特征,2000至2018年间由约50%升至约60%,预测2030年将进一步上升[3-4]。这一流行病学变化并非偶然,而是中国社会结构变化与人均寿命延长共同推动的结果。联合国预测,到2050年,中国65岁及以上人口将超过4亿,占总人口比例超过30%[5]。考虑到肺癌发病率随年龄呈明显上升趋势,老年肺癌发病的“总量”在未来相当长一段时间内还会持续攀升,构成了长期的公共卫生挑战。2.非吸烟性腺癌占比上升与新暴露因素关联:除了数量上的增加,老年肺癌的组织学亚型结构亦发生变化。近年来资料显示,腺癌在老年患者中所占比例不断上升,尤其是非吸烟人群更为突出。以SEER数据为例,≥70岁非吸烟肺腺癌比例已超过30%[6]。同时,在我国一项多省市多中心调查亦显示部分非吸烟患者既无明确室内燃料,又无典型职业暴露史,这提示现有认知之外的环境风险因素可能尚未被完全识别[7]。研究推测,慢性厨房油烟暴露、细颗粒物(PM2.5)及长期低剂量氡暴露等可能为诱导相关基因突变的关键因素之一[8-9],但这些因素在老年人身上的暴露累积效应究竟如何尚缺乏前瞻性研究给予有力支持。3.老年患者治疗复杂度的结构性挑战:与中青年肺癌患者比较,老年患者在诊治过程中面临重重问题,而不仅仅是年龄本身。首先,老年患者多伴随多种慢性基础疾病,如高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等,导致其治疗耐受性下降。其次,随着年龄增长,肾功能减退、骨髓储备降低等可能发生生理性退化,使得传统化疗、放疗等手段的毒性风险明显放大[10]。更为复杂的是功能状态与认知能力的高度异质性。同为≥75岁的患者,部分患者可独立生活、ECOG评分0~1,可考虑按常规强度接受标准治疗;而另一部分患者则可能存在体重下降、营养不良、轻度认知障碍甚至依赖照护的状态,治疗目标需侧重症状控制与生活质量维护。因此,传统的“按年龄划线”分层管理方式已难以适配当代老年患者的复杂需求,日常决策中需引入多维评估工具以指导决策。此外,老年患者在临床试验中的代表性严重不足。根据一项对2010至2020年间肺癌注册研究的系统回顾,纳入病例中年龄≥75岁者仅占9.8%,而真实世界的门诊与住院人群中,该年龄段患者比例远高于此[11]。临床试验中,排除标准中常见对体力状况评分、合并症控制情况的限制,一方面提高了实验的安全性,另一方面也限制了结果向老年人真实人群的外推。这一“证据缺口”在临床实践中往往“放大”为对老年患者的过度谨慎,甚至导致一定程度治疗不足。4.治疗目标需兼顾生存获益与功能维持:近年来,肺癌系统治疗理念正在从追求“最大耐受剂量”(maximumtolerateddoes,MTD)逐步转向关注“最佳生物剂量”(optimalbiologicaldose,OBD)的平衡[12]。对于合并多种慢性病、功能储备下降的老年患者,这一转变尤为关键:临床决策不再只是单一追求肿瘤缩小或生存延长,而是在确保有效控制肿瘤的同时,尽量降低毒性负担,使患者尽可能维持基本生活自理能力、减少因治疗相关并发症导致的住院与再入院、保持一定的社会功能,正日益成为老年肺癌管理中的重要目标。二、老年肺癌的评估流程近年来,老年医学领域普遍认为,老年综合评估(comprehensivegeriatricassessment,CGA)是老年医疗工作的核心工具之一。其基本内涵为:由多学科团队对老年患者的躯体疾病、功能状态、认知与情绪、营养、社会支持以及多重用药等多维度进行结构化评估,从而制定个体化的综合干预和随访计划[13]。在肿瘤学场景中,2025年美国临床肿瘤协会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)更新的《老年评估:ASCO全球指南》进一步提出,所有计划接受系统治疗的≥65岁肿瘤患者均应考虑实施GA,以识别高风险人群并辅助方案和治疗强度调整[14-15]。在具体临床实践中,老年肺癌患者的评估更适合采取“两步走”思路:第一步,严格按照肺癌诊疗规范完成对肿瘤本身的规范化评估;第二步,在此基础上实施GA,对患者存在的治疗风险进行多维度系统识别,从而为后续更加个体化的治疗策略奠定基础[16]。1.肿瘤学评估:先完成“肺癌本身”的规范评估。接诊老年肺癌患者时,首先应严格按照指南要求完成肿瘤学评估。其核心内容包括:(1)明确肺癌病理类型及分子分型,如为非小细胞肺癌,需完成EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、KRAS等驱动基因及程序性死亡配体1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)表达检测,以判断是否有机会采用靶向治疗或免疫治疗;(2)依据TNM分期及影像学资料评估肿瘤分期与可切除性,明确早期、局部晚期及晚期/复发疾病阶段;(3)评估心肺、肝肾功能等重要脏器功能,必要时联合心内科、呼吸科、肾内科、肝病科等多学科会诊,为后续药物选择和剂量调整提供依据。2.老年评估的总体原则与流程:快速筛查+选择性实施完整GA。在完成肿瘤学评估基础上,需进一步完善GA评估。完整的GA通常由多学科团队完成,包含多个维度,一次评估往往需要30~60min。但在实际临床场景中,并非每一位老年患者都适合或有条件完成耗时较长的完整GA,目前较为被接受的做法是“快速筛查+选择性完整GA”的两步策略[17]。首先,对有决策能力并有意愿接受抗肿瘤治疗的老年患者,可采用简便工具进行快速衰弱筛查,如G-8量表、Fried衰弱标准、Barber问卷、分诊风险筛查工具等[18-19]。筛查结果提示无明显异常、一般状况良好的患者,多数可在充分告知和严密监测的前提下,参照非老年人群的标准抗肿瘤治疗策略,在常规随访中重点关注体重、步速、跌倒、住院等功能变化指标,以便及早识别潜在风险。对筛查异常或初诊时一般状况不佳的患者,则应根据具体问题选择相应维度的量表(如日常生活能力、认知、情绪、营养、合并症与多重用药等),实施更加全面的老年综合评估[17]。3.基于老年评估结果的分层与治疗强度选择:通过GA评估,可以将上述老年评估结果概括为三类人群,以方便与不同治疗强度相匹配。第一类为整体状况较好、预计可耐受标准强度抗肿瘤治疗的患者。这类患者在各评估维度多接近正常,日常生活能力良好,合并症控制相对稳定,且具备一定的家庭或社会支持。对于这部分患者,在充分告知和严密监测的前提下,可参照非老年患者的推荐方案实施治疗,例如早期患者接受标准手术及围手术期综合治疗,局部晚期患者行同步放化疗并序贯巩固治疗,晚期患者采用指南推荐的一线免疫、化疗或靶向联合方案等。第二类为存在可逆异常、需适度降低治疗强度的患者。一部分患者在GA中表现为体重下降、轻度营养不良、轻度抑郁或焦虑、部分慢性病控制欠佳等情况,经过营养支持、康复训练、心理干预及基础疾病控制后,有望改善整体状况。对于这类患者,治疗策略宜在综合干预基础上适度降低初始治疗强度,例如化疗起始剂量略有下降、适当减少化疗疗程,或者优先选择毒性谱更可控的口服靶向药或单药免疫治疗,并加强早期毒性监测,视耐受情况逐步调整。第三类为多维度严重受损、仅适合低强度或姑息治疗的患者。这类患者在功能状态、营养状况、合并症、认知功能等多个维度均存在明显异常,日常生活高度依赖照护,且短期内难以显著逆转。对于这类患者,应更加重视缓解症状和维持生活质量,尽量避免大剂量多药联合或不良反应明显的方案。可在充分沟通基础上选择低强度局部或全身治疗,如低剂量放疗、口服靶向药单药、短程化疗,或以最佳支持治疗和姑息照护为主,并尽早将患者纳入缓和医疗团队的管理[13]。需要强调的是,基于GA的风险分层及相应治疗强度选择并不是僵化固定的“算法”,而是一种结构化的临床思路。在治疗过程中,应根据患者病情变化和不良反应情况定期重复简化GA评估,动态调整治疗强度和节奏,从而在延长生存的同时最大限度维护老年患者的功能状态和生活质量。三、系统治疗策略进展(一)非小细胞肺癌1.围手术期免疫治疗:老年患者中,围手术期免疫治疗最大挑战在于免疫+化疗治疗及手术的耐受性、并发症风险及术后康复。KEYNOTE-671研究入组≥65岁患者占比接近45%。该第二次期中分析显示,新辅助帕博利珠单抗+铂双药→手术→辅助帕博利珠单抗可显著改善总生存(overallsurvival,OS)与事件无进展生存(event-freesurviral,EFS),并维持可接受的生活质量(HRQoL);2025年更新数据再次巩固其OS获益的稳健性[17]。而CheckMate-77T、AEGEAN等研究整体安全性报告中未增添老年专属毒性信号[20-21]。但老年患者选择时应结合GA与手术/麻醉风险分层、把握强度与并发症预案,精准筛选可耐受人群。2.不可切除局部晚期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)治疗:(1)不可切除局部晚期NSCLC免疫治疗。同步放化疗后巩固免疫治疗仍是不可手术Ⅲ期NSCLC的基石。PACIFIC研究长期随访与真实世界数据持续支持度伐利尤单抗巩固治疗带来持久生存获益,老年亚组方向一致、未见额外安全性信号[22]。2025年ELCC大会上报道多中心真实世界5年随访显示,度伐利尤单抗巩固治疗在不可手术Ⅲ期的OS/无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)获益在常规人群与老年组方向一致[23]。而EA5181、CheckMate-73L的研究结论强化了“并行免疫不优于单纯巩固”的结论,故不推荐老年患者进行免疫与放化疗同时进行[24-25]。(2)不可手术EGFR突变Ⅲ期NSCLC同步放化疗后巩固治疗。LAURA研究证实与安慰剂比较,在根治性同步放化疗后使用奥希替尼显著改善不可切除Ⅲ期EGFR突变NSCLC患者的PFS,显著降低疾病进展风险84%[26]。老年患者受益与耐受总体与全人群一致,但需警惕放疗相关性肺炎与奥希替尼叠加的肺毒性。2025年ELCC研究OS更新与亚组分析提示≥70岁患者的PFS风险比约0.21,与总体一致;未见新的心肺毒性,耐受性良好[27]。3.晚期NSCLC:(1)晚期NSCLC免疫治疗,CheckMate9LA最终6年随访(纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免+短程化疗比化疗)显示持久OS与应答优势、安全性曲线稳定,是少数达到≥6年随访的免疫联合化疗方案之一;高龄组与总体人群获益一致[28]。IPSOSⅢ期(一线阿替利珠单抗比单药化疗)确立“铂不适合”老年/差体能患者免疫单药可改善OS与疾病进展;而2025年发布的事后验证分析提出“精选铂不适合”更严格定义,验证了人群界定与生存/耐受的一致性。当GA提示高毒性风险(ECOG≥2、重大合并症、多药联用等),阿替利珠单抗单药是一线优选;有望减少住院与治疗中断,提升生活质量[29-30]。(2)晚期驱动基因阳性NSCLC靶向治疗,在EGFR突变晚期NSCLC中,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂仍是一线治疗的重要支柱。FLAURA2Ⅲ期(一线奥希替尼+联合化疗比奥希替尼)亚组分析提示,在≥65岁患者中联合化疗组相较于单药组有明确OS获益趋势。对于肿瘤负荷高、进展快或脑转移风险高且GA评估为可承受者,可考虑联合。但对一般情况差合并症多的患者仍可首选单药,在保证疗效的同时尽量降低毒性负担[31]。MARIPOSAⅢ期(爱万妥单抗+拉泽替尼比奥希替尼)显示,联合方案较奥希替尼可显著延长PFS,并呈现总体生存获益趋势,但在输液反应、皮疹及甲周改变等毒性事件发生率显著增加[32]。对于老年患者,需结合GA结果中关于皮肤甲床完整性、照护支持情况综合评估耐受性,在具备管理经验的中心、整体状况较好的患者中可谨慎尝试,常规实践仍以经验更成熟、毒性谱更清晰的口服三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂单药为主[33]。(二)小细胞肺癌2025年老年小细胞肺癌(smalllungancer,SCLC)的证据重心在两端:一是二线后出现真正改善生存的新药(靶向DLL3的塔拉妥单抗),二是一线诱导后维持方案的优化(卢比替丁+阿替利珠单抗),为临床的强度选择与毒性管理提供了更可操作的依据[34-38]。1.二线治疗里程碑:2025年NEJM报道的DeLLphi-304Ⅲ期试验证实,既往含铂治疗后的SCLC采用tarlatamab相比化疗显著延长总体生存(风险比≈0.60),且缓解持久性与患者报告结局指标改善,成为近年来首个在二线显示明确OS获益的免疫细胞连接器药物34。ASCO2025LBA同步发布总体生存主要终点阳性,安全性以细胞因子释放综合征与神经毒性为主,老年患者需在首次给药与剂量递增阶段加强监护[35]。2.一线诱导后的“温和维持”:IMforteⅢ期在TheLancet正式发表与ASCO2025口头报告显示:对于广泛期SCLC在含铂+依托泊苷诱导后进入维持阶段的患者,卢比替丁+阿替利珠单抗相比对照在PFS与OS上均显示统计学显著改善,且毒性谱与既往认知一致[36-37]。该维持策略为高龄患者提供了稳健过渡通道[36]。3.老年特异人群的真实世界证据:两项2025年真实世界研究聚焦≥70岁老年肺外小细胞肺癌:斯鲁利单抗+化疗一线多中心真实世界研究在老年群体中获得可观的客观缓解率与可管理的免疫相关不良事件,提示PD-1抑制剂联合在高龄群体具有可行性[38]。而另外一项免疫联合化疗真实世界研究提示:老年患者在一线免疫联合化疗背景下中位OS改善、治疗相关住院率下降,但≥3级毒性与停药率较年轻组偏高,强调GA驱动的强度管理(如减量、延时等)。四、未来展望:精准、协同与人文的系统优化随着老年肺癌患者在总体肺癌占比逐年上升,未来的治疗模式很难再停留在“沿用一般成人证据、再适度下调剂量”的思路上,而需走向在精准医学框架下的真正个体化决策。临床决策应从传统的“年龄划分”向以GA为中心的一整套评估体系转变。并在此基础上,建立更适合本土人群的GA标准化疗程,并积累足够规模的中国老年肺癌数据库,从而支撑更为贴合实际的分层治疗策略。同时,临床试验设计需更加注重老年亚组的纳入,为老年肺癌的治疗路径、毒性管理和长期效果提供更多数据支持。此外,多学科协作和人文照护的整合应该在老年肺癌诊治过程中占据愈发重要的位置。在控制肿瘤的同时,更系统地回应功能受限、认知障碍和社会支持不足等问题,将使治疗方案更具可持续性与全面性,推动“治病”和“疗人”的双重目标并行发展。参考文献[1]SiegelRL，MillerKD，WagleNS，etal.Cancerstatistics，2025[J]．CACancerJClin，2025，75(1)：5-28.DOI：10.3322/caac.21871.[2]BrayF，LaversanneM，SungH，etal.Globalcancerstatistics2022：GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J]．CACancerJClin，2024，74(3)：229-263.DOI：10.3322/caac.21834.[3]滕毅，夏昌发，曹茂茂，等.2000—2018年中国肺癌疾病负担及趋势：与美国的比较[J]．中国癌症研究，2023，35(6)：618-626.DOI：10.21147/j.issn.1000-9604.2023.06.06.TengY，XiaCF，CaoMM，etal.Lungcancerburdenandtrendsfrom2000to2018inChina：comparisonbetweenChinaandtheUnitedStates[J]．ChinJCancerRes，2023，35(6)：618-626.DOI：10.21147/j.issn.1000-9604.2023.06.06.[4]郑荣寿，陈睿，韩宝峰，等.2022年中国癌症发病与死亡情况分析[J]．中华肿瘤杂志，2024，46(3)：221-231.DOI：10.3760/112152-20240119-00035.ZhengRS，ChenR，HanBF，etal.AnalysisofcancerincidenceandmortalityinChina，2022[J]．ChinJOncol，2024，46(3)：221-231.DOI：10.3760/112152-20240119-00035.[5]UnitedNations，DepartmentofEconomicandSocialAffairs，PopulationDivision.Worldpopulationprospects2024：summaryofresults[R]．NewYork：UnitedNations，2024.[6]朱猛，牟园淋，马红霞，等．非吸烟人群肺癌流行病学研究进展[J]．中华医学杂志，2025，105(28)：2425-2431.DOI：10.3760/112137-20250327-0074.ZhuM，MouYL，MaHX，etal.Advancesinepidemiologicalresearchonlungcancerinnon-smokingpopulations[J]．NatlMedJChina，2025，105(28)：2425-2431.DOI：10.3760/112137-20250327-0074.[7]肖悦，郑萍，许宁，等．空气污染混合暴露与相对端粒长度对非吸烟女性肺癌的影响研究[J]．环境卫生学杂志，2024，14(4)：286-294.DOI：10.13421/ki.hjwsxzz.2024.04.002.XiaoY，ZhengP，XuN，etal.Effectsofmixedairpollutionexposureandrelativetelomerelengthonlungcancerinnon-smokingwomen[J]．JEnvironHyg，2024，14(4)：286-294.DOI：10.13421/ki.hjwsxzz.2024.04.002.[8]XueY，JiangY，JinS，etal.AssociationbetweencookingoilfumeexposureandlungcanceramongChinesenonsmokingwomen：ameta-analysis[J]．OncoTargetsTher，2016，9：2987-2992.DOI：10.2147/OTT.S100949.[9]MiaoX，SuY，HouC，etal.Indoorradonsurveyin31provincialcapitalcitiesandestimationoflungcancerriskinurbanareasofChina[J]．BiomedEnvironSci，2024，37(11)：1294-1302.DOI：10.3967/bes2024.165.[10]MarosiC，KöllerM．Challengeofcancerintheelderly[J]．ESMOOpen，2016，1(3)：e000020.DOI：10.1136/esmoopen-2015-000020.[11]PangHH，WangX，StinchcombeTE，etal.Enrollmenttrendsanddisparityamongpatientswithlungcancerinnationalclinicaltrials，1990to2012[J]．JClinOncol，2016，34(33)：3992-3999.DOI：10.1200/JCO.2016.67.7088.[12]GlasmacherA，GarraldaE，GwaltneyC，etal.Doseoptimizationincancerdrugdevelopment：reviewandoutcomeofamulti-stakeholderworkshop[J]．EurJCancer，2025，226：115593.DOI：10.1016/j.ejca.2025.115593.[13]中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专家委员会．老年晚期肺癌治疗专家共识(2025版)[J]．中华肿瘤杂志，2025，47(7)：575-598.DOI：10.3760/112152-20250326-00128.ExpertCommitteeonGeriatricOncologyPreventionandTreatment，ChineseSocietyofClinicalOncology.Expertconsensusonthetreatmentofelderlypatientswithadvancedlungcancer(2025edition)[J]．ChinJOncol，2025，47(7)：575-598.DOI：10.3760/112152-20250326-00128.[14]MohileSG，DaleW，SomerfieldMR，etal.Practicalassessmentandmanagementofvulnerabilitiesinolderpatientsreceivingchemotherapy：ASCOguidelineforgeriatriconcology[J]．JClinOncol，2018，36(22)：2326-2347.DOI：10.1200/JCO.2018.78.8687.[15]DaleW，KlepinHD，WilliamsGR，etal.Practicalassessmentandmanagementofvulnerabilitiesinolderpatientsreceivingsystemiccancertherapy：ASCOguidelineupdate[J]．JClinOncol，2023，41(26)：4293-4312.DOI：10.1200/JCO.23.00933.[16]SeghersPAL，KenisC，ConingsS，etal.Geriatricassessmentforolderpeoplewithcancer：policyrecommendations[J]．GlobalHealthResPolicy，2023，8(1)：30.DOI：10.1186/s41256-023-00323-0.[17]SpicerJD，GarassinoMC，WakeleeH，etal.Neoadjuvantpembrolizumabpluschemotherapyfollowedbyadjuvantpembrolizumabcomparedwithneoadjuvantchemotherapyaloneinpatientswithearly-stagenon-small-celllungcancer(KEYNOTE-671)：aran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