转移性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤诊治专家共识总结2026

转移性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤诊治专家共识总结2026副神经节瘤和嗜铬细胞瘤（PGL/PCC，合称PPGL）是分别起源于肾上腺外交感神经或副交感神经来源的副神经节和肾上腺髓质的神经内分泌肿瘤。2017年WHO在神经内分泌肿瘤分类中用“转移性PPGL（MPP）”替换了2004年定义的“恶性PPGL”，认为所有的PPGL都具有转移潜能，故建议将PPGL分类改为转移性和非转移性，而不再用恶性和良性分类。如果在非嗜铬组织如骨、肝、肺、淋巴结、脑或其他软组织中出现了转移病灶则称为MPP。MPP预后较差，未经治疗的患者5年生存率不足50%。目前国内尚无针对MPP的诊治规范。中华医学会内分泌学分会肾上腺学组组织相关领域专家以循证医学为基础，结合国内外最新研究以及我国临床实践证据，共同制订此共识，旨在帮助临床医师制订规范化的MPP诊疗策略。一、共识制订流程与方法学（一）专家共识发起机构与专家组成员中华医学会内分泌学分会肾上腺学组组织相关领域专家讨论了MPP目前诊治现状和难点，确定了共识拟解决的问题。基于此组建了共识制订工作组，专家组成员包含了内分泌学、肿瘤学、外科学、核医学、放疗科、病理学、检验科、介入治疗学等多学科专家。同时邀请共识制订方法学专家参与指导。专家共识制订工作于2025年2月启动，经过多次线上及线下讨论，于2025年5月定稿。（二）目标人群本共识适用于各级医疗机构开展MPP患者诊治工作，使用者包括内分泌科医师为核心的参与MPP诊疗的多学科医护人员，目标人群为MPP患者。（三）文献检索策略检索PubMed、Embase、CochraneLibrary、ClinicalTrials、中国知网、万方数据知识服务平台和中文维普数据库。检索关键词为“metastaticormalignantparagangliomaandpheochromocytoma”“转移性或恶性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤”，检索时间截止到2025年3月31日，并对获得的文献进行质量评价。文献纳入标准：MPP相关的研究。排除标准：（1）无法获取全文；（2）发表语言非中文或非英文；（3）与主题无关文献；（4）重复文献。（四）证据评级和推荐强度本共识依据2009年牛津循证医学中心证据分级方法将纳入的研究证据分为10个证据等级，并根据证据等级将推荐强度分为A、B、C、D共4级（表1）。编写组完成了共识初稿，经专家组讨论、修改和完善共识，最终形成共识终稿。推荐意见采用专家一致性原则，存在不同专家建议时，采用投票超过2/3的专家意见，直至达成推荐意见。部分措施虽缺乏高级别证据支持，但存在临床疗效。（五）共识的传播与更新本共识将通过学术会议、学术期刊、解读、宣讲、新媒体和推文等多种途径传播，促进本共识推广实施。计划在3~5年内，评估最新循证医学证据和临床应用情况，必要时进行更新。二、MPP流行病学PPGL为罕见肿瘤，发病率为每年2/100万~8/100万。其中15%~25%的PPGL会发生转移，转移发生率因患者遗传背景、肿瘤组织病理、肿瘤部位及大小而异，国外报道的PPGL转移发生率中PCC为10%~15%，PGL为35%~50%，其中头颈部PGL转移风险最低（2%~16%），国内报道PPGL手术后转移发生率为8.9%。转移多发生在40~50岁的患者，20%~51%可与原发灶同时发现或原发灶术后半年内发现，也可在术后数年，甚至20余年后出现，中位转移时间为原发灶诊断或术后5年，约20%的转移发生在术后10年以上。这也说明了终身随访在PPGL管理中的必要性。转移常同时累及全身多个系统（约80%），以骨转移（59%~64%）最常见，约20%患者初诊时表现为单纯骨转移，其次为淋巴结（40%~47%）、肺（29%~38%）及肝脏（26%~36%）转移等。患者病情进展存在异质性，少数患者病情进展迅速，在确诊后1~2年内死亡，而多数患者病情进展较慢，46%患者在诊断1年内维持疾病稳定（SD）状态。患者的总生存期个体差异较大，从7~25年不等。单纯骨转移患者相较于合并脏器转移的患者预后好，总生存期更长（12年比5年，P<0.01）。约30%~40%的PPGL患者携带有易感基因胚系突变，另有约40%的肿瘤存在致病性体系突变。目前已经明确了至少20种与PPGL发病相关的突变基因，不同遗传背景的肿瘤转移风险存在差异。SDHB（转移率35%~75%）、SDHA（26%~66%）、FH（20%）及EPAS1（>30%）突变者转移风险最高；SDHD（15%~29%）、SDHC（5%~23%）、NF1（12%）、MAX（10%）突变者转移风险中等；VHL（5%~8%）、RET（<5%）及TMEM127（<5%）突变者转移风险较低。国内研究中SDHB突变患者中转移发生率为54%。约50%的MPP存在胚系突变，最常见为SDHB突变。SDHB突变型转移患者比其他突变及散发性肿瘤患者的诊断年龄更小，同步转移率更高（44%比23%，P<0.05），中位无进展生存时间（PFS）更短（3年比5年，P<0.01）。因此，对于遗传检测明确的高危转移患者，初诊时就应筛查潜在的同步转移病灶，并在原发灶切除术后密切随访。三、MPP发病机制依据突变基因及转录组特征，PPGL可分为3种亚型，即假性缺氧型、激酶通路激活型及Wnt通路改变型。假性缺氧型PPGL主要由三羧酸循环过程关键酶编码基因（如SDHA/B/C/D/AF2、FH、SLC25A11、GOT2、MDH2等）及缺氧诱导因子（HIF）信号通路相关基因（如VHL、EPAS1、PHD1/2等）突变引起。其中，SDHB突变是目前最为明确的PPGL转移危险因素，其失活突变会导致琥珀酸脱氢酶（SDH）功能受损及致癌代谢物琥珀酸的堆积，进而抑制了α-酮戊二酸依赖性双加氧酶的活性，包括脯氨酸羟化酶（如PHD1/2）及DNA/组蛋白去甲基化酶（如TET1/2、KDMs）。前者在VHL介导的HIFα泛素化降解途径中发挥必要作用，其酶活性受抑制会导致HIFα稳定及其下游靶基因的转录激活，如VEGFA、GLUT1等，进而促进了血管生成和肿瘤侵袭。去甲基化酶抑制将引发肿瘤全基因组高甲基化，主要发生在CpG岛位点。经典抑癌基因的高甲基化模式与PPGL恶性行为相关（如p16、PTEN等）。其他引发假性缺氧和（或）高甲基化表型的基因突变也与转移风险增加相关，如FH、SLC25A11、EPAS1突变等。端粒酶激活及ATRX失活突变是MPP的重要特征之一，且被明确为转移的危险因素。TERT启动子区域突变、高甲基化、染色体重排或拷贝数目异常扩增导致TERT转录激活，而ATRX失活突变激活了端粒替代延长途径，两者通过不同的机制维持端粒长度，促进肿瘤细胞永生化。PPGL基因组普遍稳定，但转移性MPP表现出更高的肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性。其他转移相关的基因组特征包含MAML3体系融合突变、5号染色体扩增及体细胞拷贝数目变异增加等。此外，microRNA介导的转录后调控也在PPGL转移中发挥作用。四、PPGL转移的危险因素及预测PPGL转移的危险因素主要包括：（1）临床特征：原发肿瘤体积大、肾上腺外起源、患者多巴胺及其代谢产物3-甲氧基酪胺（3-MT）水平升高等；（2）病理学特征：肿瘤细胞低分化或局部侵袭性病理表现、支持细胞标志物S100或SOX10表达缺失、Ki-67增殖指数高等；（3）肿瘤分子特征：SDHB胚系突变、ATRX和TERT改变、MAML3体系融合突变、肿瘤突变负荷或微卫星不稳定性评分高等。单一危险因素不能准确预测转移，国内外学者尝试基于多种危险因素构建转移预测评分系统。PASS评分包含了12项肿瘤组织病理特征，GAPP评分在此基础上增加了Ki-67免疫组化结果及儿茶酚胺分泌类型；改良的GAPP及COPSS评分进一步纳入了SDHB免疫组化染色结果；ASES评分仅包含了患者年龄、肿瘤部位、大小及分泌类型；最近构建的GMS评分整合了假性缺氧型基因突变、3-MT水平及肿瘤大小。这些评分在临床应用尚有一定局限性：纳入的部分组织病理学特征缺乏明确可量化的标准，影响结果判读；虽然能较好地预测非转移患者，但对转移的预测能力欠佳；大多数评分未纳入肿瘤分子特征。国内一项研究通过整合患者SDHB突变、原发肿瘤大小、S100和ATRX免疫组化染色结果及Ki-67增殖指数5项指标，构建了MPP预测模型，具有良好的预测效能且易于在临床上开展。整合多组学特征的模型，在预测转移方面也显示出较好的效能。病理学检查是诊断PPGL的金标准且对转移有一定预测作用。需要规范地进行病理诊断，在病理报告上描述肿瘤的组织病理学特征，如侵袭性生长、包膜侵犯、脉管内瘤栓、坏死、肿瘤细胞多形性、核分裂相计数等。除了神经内分泌标记物（Syn、CgA、INSM-1）阳性外，GATA3阳性同时CK阴性对PPGL具有诊断价值。常规进行Ki-67、ATRX、S100、SOX10、SDHB等免疫组化染色利于预测患者转移风险及预后。另外，部分免疫组化染色可辅助预测某些分子改变，如FH表达缺失、2SC阳性提示FH突变相关性PPGL等。五、MPP临床表现MPP患者的临床表现主要包括3个方面：儿茶酚胺分泌增多的表现、肿瘤转移到相应部位所致的局部或系统症状、遗传综合征相关表现。（一）儿茶酚胺分泌增多相关症状MPP患者因儿茶酚胺分泌增多可出现多系统症状，包括头痛、心悸、大汗三联征，其他典型症状还包括头晕、面色苍白、腹痛等。儿茶酚胺分泌增多的症状在转移和非转移患者中类似。心血管系统：（1）高血压：90%以上的PPGL患者存在高血压，大多数为持续性高血压，部分患者存在阵发性高血压或在持续性高血压的基础上阵发性加重；另有少数患者血压可正常。部分患者同时合并体位性低血压。转移患者因血去甲肾上腺素水平更高，血压更难以控制。长期血压控制不佳可能导致心脏、脑血管、眼底及肾脏并发症。少数患者可出现PPGL危象。（2）儿茶酚胺心肌病：部分MPP患者存在儿茶酚胺心肌病。如患者有胸痛、心力衰竭症状和体征，心电图提示持续3个或3个以上导联T波低平或倒置、ST段改变或心律失常，心肌酶升高，超声心动图提示心肌肥厚、左室舒张功能减低、左室射血分数降低或室壁运动异常，并除外冠状动脉狭窄性疾病，可考虑儿茶酚胺心肌病的诊断。儿茶酚胺心肌病根据形态及功能表现的不同可分为Takotsubo心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病。Takotsubo心肌病被认为是一种急性的儿茶酚胺心肌病表现，临床表现及心电图与急性心肌梗死相似，造影显示室壁运动异常而无冠状动脉狭窄。2.内分泌代谢系统：PPGL患者可伴有糖脂代谢紊乱。PPGL患者中糖耐量受损或糖尿病的发生率为42%~70%，在转移和非转移患者中无明显差异。PPGL患者脂肪分解增加，导致游离脂肪酸水平升高。此外，患者也常有多汗、体重下降、基础代谢率增高等表现。3.消化系统：儿茶酚胺分泌增加可减少肠道蠕动和增加括约肌收缩，导致肠梗阻和便秘。4.神经精神系统：PPGL的神经精神系统症状可分为急性与慢性症状。急性症状包括剧烈阵发性头痛，可有癫痫、谵妄等表现，常伴PPGL危象，严重时可致脑卒中或意识障碍；慢性症状则包括头痛、头晕，以及紧张、焦虑、烦躁等表现。5.泌尿系统：可有蛋白尿、肾功能不全等表现，膀胱PGL常有血尿、排尿时血压升高表现。（二）肿瘤转移相关症状MPP可出现多系统、多发转移，肿瘤转移到相应部位可导致患者出现局部症状，晚期患者出现恶液质等系统症状。1.骨转移：多表现为溶骨性骨破坏，常见部位包括脊柱、肋骨、骨盆等。骨转移患者可出现严重骨痛、脊髓压迫、病理性骨折、高钙血症等，造成患者长期卧床、生活质量下降。2.肝转移：患者多无临床症状，严重者可表现为肝功能异常如转氨酶升高、低白蛋白血症、黄疸，占位较大者可存在肝大、肝区疼痛，少数病例可因肿瘤破裂导致腹腔出血。3.肺转移：临床表现隐匿，患者多无临床症状，病情严重者可表现为咳嗽、咳血、呼吸困难、胸腔积液等。4.淋巴结转移：MPP可存在局部淋巴结转移。对于肾上腺PCC和腹膜后PGL，常见的淋巴结转移部位包括腹膜后、盆腔等。患者多无明显临床症状，转移灶较大者也可存在局部压迫症状，如腹膜后淋巴结转移可能导致输尿管受压引起腰痛、泌尿系梗阻等表现。5.颅内转移：MPP颅内转移少见，可表现为头痛、头晕、失语、偏瘫、视力下降及认知功能下降等。（三）遗传综合征相关表现PPGL可为遗传综合征的表现之一。SDHx突变患者还可存在垂体瘤、肾细胞癌、胃肠间质瘤等。其他常见的与PPGL相关的遗传综合征还包括vonHippel-Lindau病、多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）、神经纤维瘤病1型等。六、MPP诊断（一）定性诊断1.儿茶酚胺及其代谢产物：儿茶酚胺及其中间和终末代谢产物浓度的测定是PPGL定性诊断的主要依据。甲氧基肾上腺素（MN）、甲氧基去甲肾上腺素（NMN）（合称为MNs）和3-MT分别是去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺的中间代谢产物，其半衰期较儿茶酚胺长，在血循环中更加稳定。血浆游离MNs诊断PPGL的灵敏度高于儿茶酚胺，达89.5%~100.0%，特异度79.4%~97.6%。MPP患者的儿茶酚胺及其代谢产物与非MPP患者相比具有以下特点：（1）MPP患者血及24h尿去甲肾上腺素及NMN水平更高，反映了更高的肿瘤负荷；（2）MPP患者血及24h尿多巴胺、3-MT水平高于非MPP患者，可作为MPP的生物标志物以及预测指标。研究显示66%的MPP患者存在血3-MT水平升高，而非转移患者仅有32%存在3-MT水平升高；血3-MT在MPP患者中的水平是非转移患者中的4.7倍。2.肿瘤标志物：除了血和尿儿茶酚胺及其代谢产物测定，血嗜铬粒蛋白A（CgA）以及神经元特异性烯醇化酶（NSE）也有助于MPP患者的疾病进展（PD）的评估。（1）CgA在MPP中明显升高，对于SDHB突变的MPP患者，CgA升高的比例可达72%。CgA可反映肿瘤负荷，并作为肿瘤标志物监测MPP的PD。对于MPP患者，尤其是无分泌功能的MPP患者，CgA检测可作为MNs的补充，用于病情评估和疗效监测。但CgA在其他疾病（如胃肠胰神经内分泌肿瘤、甲状腺髓样癌等）和药物应用（如质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂等）时可能出现假阳性结果，因此在检测CgA前，需停用质子泵抑制剂至少1周。（2）NSE与MPP的肿瘤负荷相关，在MPP患者中升高的比例明显高于非MPP。可用于监测MPP患者的PD。综上，PPGL患者的术后监测以及MPP患者的疗效监测以及随访，首选血或24h尿MNs，可同时检测24h尿儿茶酚胺。无分泌功能者检测血CgA及NSE。对于PPGL术后患者，建议术后每半年至1年进行上述生化指标的检测，以监测肿瘤有无复发或转移；如患者随访期间发现MNs或儿茶酚胺升高，则高度怀疑出现肿瘤复发或转移，建议行影像学检查明确。对于MPP患者，建议定期复查上述指标以评估肿瘤进展；如肿瘤无分泌功能，建议检测血CgA及NSE水平以监测病情。推荐意见1：血浆游离或24h尿MNs、3-MT是诊断MPP的首选生化标志物（证据等级1a，推荐强度A）。可同时检测血或24h尿儿茶酚胺，包括肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺，以帮助诊断、治疗监测及随访（证据等级2a，推荐强度B）。对于无分泌功能的MPP，可检测CgA以及NSE（证据等级4，推荐强度C）。（二）定位诊断MPP病灶常涉及多个系统，常规影像学和核医学分子影像检查对肿瘤病灶的诊断价值因转移病灶的部位、大小及患者的遗传背景等各有不同，需要联合多种影像学检查进行全面的病灶评估。1.CT和MRI检查：CT和MRI在MPP患者的诊断和疗效评估中发挥了重要作用。增强CT检查空间分辨率高，可显示胸、腹、盆腔病灶。CT和MRI对于MPP病灶检出的灵敏度为45%~85%。由于MPP患者常存在多系统转移，且部分转移病灶较小，CT和MRI可能存在假阴性。在转移病灶的评估方面，CT对肺转移的检测更优，而MRI对血管侵犯和肝转移、脑转移、骨转移检出的灵敏度优于CT。此外，MRI也更适用于CT造影剂过敏、儿童、孕妇及需减少辐射暴露的患者。2.单光子发射计算机断层成像（SPECT）：（1）间碘苄胍（MIBG）显像：MIBG结构与去甲肾上腺素相似，可通过细胞膜去甲肾上腺素转运体被肿瘤组织摄取并通过囊泡单胺转运蛋白储存于囊泡中，因此可富集于分泌儿茶酚胺的组织和肿瘤中。目前用于PPGL诊断的显像剂包括123I-MIBG及131I-MIBG。123I-MIBG显像成像质量高，辐射负荷低，但价格昂贵，目前国内很少应用。MIBG显像诊断PPGL的特异度接近100%，但对MPP病灶检出的灵敏度仅为45%~66%。MIBG显像对于头颈部、胸腔、膀胱PGL，SDHx突变相关PPGL，病变<7mm或伴有囊性变、坏死或出血的PPGL，低分泌功能或低分化PPGL可能出现假阴性结果。对于MPP患者，如病灶在MIBG显像中摄取良好，则可应用131I-MIBG治疗。（2）生长抑素受体（SSTR）显像：PPGL细胞膜上有SSTR表达，放射性核素标记的生长抑素类似物可与肿瘤表面的SSTR特异性结合从而显像。常用的显像剂包括99mTc-奥曲肽以及111In-喷曲肽。一项纳入36例MPP患者的研究显示，111In-喷曲肽显像对于病灶检出的灵敏度为69%。对于MPP患者，如转移病灶在SSTR显像中摄取好，则可行肽类受体介导的放射性核素治疗（PRRT）。（3）全身骨显像：99mTc标记的膦酸盐化合物（如99mTc-亚甲基二膦酸）可以与骨骼中的羟基磷灰石晶体结合。在成骨活跃区域，放射性药物摄取增多，在骨显像中显示为“热点”区域。骨显像对于MPP骨转移病灶的检出率较低，不推荐常规使用。3.PET-CT：（1）SSTRPET-CT：SSTR显像除了SPECT-CT外，还能用SSTRPET-CT进行检查。最常使用的示踪剂包括68Ga-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N-乙底酸-奥曲肽（68Ga-DOTATOC）、68Ga-1，4，7，10-四氮杂十二烷-N，N，N，N-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸-8-奥曲肽（68Ga-DOTATATE）、68Ga-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸-1-萘丙氨酸-奥曲肽（68Ga-DOTANOC）、18F-铝氟-1，4，7-三氮杂环壬烷-1，4，7-三乙酸-LM3肽（18F-AlF-NOTA-LM3）等。SSTRPET-CT是MPP患者首选的功能成像方式，诊断灵敏度高。68Ga-DOTATATEPET-CT对于MPP病灶检出的灵敏度高达92%~99%。SSTRPET-CT也可用于评估患者是否适合PRRT。（2）18F-二羟苯丙氨酸（18F-DOPA）PET-CT：DOPA是所有内源性儿茶酚胺的前体。PPGL可以通过氨基酸转运体摄取DOPA，并通过芳香族氨基酸脱羧酶将其转化为多巴胺后储存于囊泡中。因此，利用放射性核素标记的18F-DOPA，可以使肿瘤显像。18F-DOPAPET-CT对于MPP病灶的检出率由于患者不同的基因背景而差异较大，对于非SDHx突变的MPP病灶检出率（75%~93%）明显高于SDHx突变的MPP（20%~61%）。（3）18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET-CT：18F-FDG通过细胞膜上的葡萄糖转运体被肿瘤细胞摄取，累积于细胞内而显影。荟萃分析发现18F-FDGPET-CT对MPP诊断的灵敏度为85%。SDHx突变肿瘤因糖酵解代谢活跃，对18F-FDG摄取增加，18F-FDGPET-CT对于评估此类患者的肿瘤转移情况具有较好的效果，病灶检出率达86%~97%；而对于无SDHx突变的MPP，18F-FDGPET-CT的病灶检出率仅为49%~67%。（4）间氟苄胍（MFBG）PET-CT：MFBG是MIBG的类似物，相较于MIBG显像，18F-MFBGPET-CT的灵敏度和空间分辨率更高。18F-MFBGPET-CT对于MPP检出的特异性高，灵敏度不劣于SSTRPET-CT。一项研究纳入了28例MPP患者，18F-MFBGPET-CT基于病灶的检出率为97%，而68Ga-DOTATATEPET-CT为94%。对于MPP患者，如MFBGPET-CT显像阳性，可行131I-MIBG治疗。（5）18F-多巴胺（18F-DA）PET-CT：18F-DA通过去甲肾上腺素转运体被肿瘤细胞摄取并储存在囊泡中。在MPP中，18F-DAPET-CT基于病灶的检出率为52%~98%。不同正电子示踪剂对MPP患者的病灶检出的灵敏度与患者的遗传背景有关，建议根据遗传背景进行选择：（1）在散发性MPP患者中，SSTRPET-CT优于18F-DOPAPET-CT和18F-FDGPET-CT，三者病灶检出率分别为98%、75%和49%。（2）对于SDHx突变MPP病灶的检出，SSTRPET-CT最优，其次为18F-FDGPET-CT，而18F-DOPAPET/CT稍差，三者病灶检出率分别为99%、86%和61%。（3）18F-DOPAPET-CT对HIF2A、VHL、PHD1/2相关的PPGL具有高灵敏度。推荐意见2：胸腹盆增强CT或MRI可用于MPP定位诊断以及疗效评估。肺转移优选CT，肝转移、脑转移、骨转移优选MRI（证据等级4，推荐强度C）。推荐意见3：对于所有MPP患者，核医学分子影像首选SSTRPET-CT。SDHx突变患者如无法行SSTRPET-CT或18F-MFBGPET-CT，可选18F-FDGPET-CT；非SDHx突变患者如无法行SSTRPET-CT或18F-MFBGPET-CT，可选18F-DOPAPET-CT（证据等级3a，推荐强度B）。推荐意见4：对于拟行放射性核素药物靶向治疗的患者，推荐行MIBG显像或MFBG显像，评估能否进行131I-MIBG治疗；推荐行SSTRSPECT-CT或PET-CT，评估能否进行PRRT（证据等级5，推荐强度D）。（三）遗传诊断美国医学遗传学和基因组学学会、美国国家遗传咨询师协会、欧洲内分泌学会及中华医学会内分泌学分会均建议无论年龄大小及有无家族史，所有PPGL患者均应进行基因检测。对于检出胚系致病突变的患者，应对其一级亲属进行全面遗传学评估，以识别家族中的携带者。约50%~60%的MPP患者携带PPGL易感基因胚系突变，其中最主要的是SDHB突变，占所有转移患者的40%以上，而其他突变较少见（总和为12%~15%）。所有MPP患者均应进行基因检测，推荐进行PPGL易感基因二代测序或全外显子测序，如未找到致病性变异，可行SDHx基因的多重连接探针扩增技术（MLPA）检测，以排除SDHx基因拷贝数目变异的可能。推荐意见5：所有MPP患者均应到有条件的正规实验室进行基因检测，推荐进行PPGL易感基因二代测序或全外显子测序，如未找到致病性变异，可行SDHx基因MLPA检测（证据等级5，推荐强度D）。七MPP的治疗MPP治疗目标包括控制激素分泌相关症状及控制肿瘤进展，在延长患者生存期的同时，尽可能提高生活质量。MPP患者肿瘤进展速度、遗传背景、转移部位等各不相同，异质性大，无统一治疗方案，治疗方案的选择需要综合评估病情后进行个性化治疗。MPP的治疗涉及多个学科，应组建多学科协作团队，包括内分泌科、肿瘤科、外科、核医学科、放射治疗科、介入治疗科等，经多学科讨论，共同制订治疗方案。对于无症状、病情进展慢者可以随诊观察，对于有症状及病情进展快速者建议积极治疗。治疗包括控制儿茶酚胺相关症状、全身治疗及局部治疗，全身治疗主要包括化疗、靶向治疗、放射性药物靶向治疗等（表3）。局部治疗包括减瘤手术、消融治疗、介入治疗等。由于MPP为罕见疾病，目前的治疗方案主要来自单臂临床研究的结果，因此证据级别及推荐强度低，大部分治疗手段，如替莫唑胺、靶向药物以及放射性药物靶向治疗等均属于超说明书用药，临床应用前需充分告知患者。基于目前已有的临床证据，替莫唑胺、靶向药物以及放射性药物靶向治疗等方案均已被美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的PPGL临床实践指南所推荐。（一）症状管理α受体阻滞剂包括非选择性α受体阻滞剂以及选择性α1受体阻滞剂。酚苄明是非选择性α受体阻滞剂，从小剂量开始应用，逐渐增加剂量，常用终剂量20~80mg/d，具体剂量需要根据患者激素水平、血压等情况决定，用药后需注意鼻塞、心动过速、体位性低血压等不良反应。选择性α1受体阻滞剂包括多沙唑嗪及特拉唑嗪等，其阻断α受体、降压效果弱于酚苄明，但不良反应较少。使用α受体阻滞剂后，如患者发生心动过速（静息状态下>90次/min），则加用β受体阻滞剂，如美托洛尔，初始剂量为12.5mg2次/d，根据患者心率调整药物剂量，常用剂量为25~100mg/d。需注意不能在未用α受体阻滞剂之前先用β受体阻滞剂，以免发生急性心功能不全。如治疗后血压未能控制可加用钙通道阻滞剂及其他降压药物。此外，对于拟行减瘤手术、栓塞、射频消融等手术或操作时需提前应用α受体阻滞剂行术前准备，准备时间至少2周。MPP嗜铬危象及儿茶酚胺心肌病的治疗与非转移性PPGL一致，可参考《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识（2020版）》。推荐意见6：建议应用α受体阻滞剂控制患者血压及症状（证据等级1c，推荐强度A）。（二）化疗1.CVD方案：最常用的全身化疗方案是CVD（环磷酰胺750mg/m2第1天，长春新碱1.4mg/m2第1天，达卡巴嗪600mg/m2第1~2天，每28d为1个疗程）。一项荟萃分析总结了CVD方案对于MPP的疗效，4%的患者可达到完全缓解（CR），37%的患者部分缓解（PR），14%患者SD。不良反应主要是骨髓抑制、周围神经病变、胃肠道反应、肝功能异常、出血性膀胱炎等。研究指出，SDHB基因突变患者对CVD方案反应更佳。2.替莫唑胺：是一种新型化疗药物，作用机制是通过DNA鸟嘌呤的O6和N2位点上的烷基化而发挥细胞毒作用。替莫唑胺具体方案为每日150mg/m2第1~5天口服，每28天为1个疗程，第1个疗程若无明显不良反应，从第2个疗程起可加量至每日200mg/m2。替莫唑胺在MPP中的应用虽属于超适应证用药，但多项研究已证实其治疗MPP具有良好的疗效及安全性，已被NCCN指南推荐。一项研究观察替莫唑胺在15例MPP患者中的疗效，其中33%达到PR，47%患者SD，20%出现PD，中位PFS为13.3个月。另一项研究同样纳入15例患者，结果显示40%患者达到PR，27%为SD，33%为PD，中位PFS为26.4个月。Cui等研究显示，替莫唑胺治疗42例PD的MPP患者，其中24%患者达到PR，59%为SD，17%为PD，中位PFS为25.2个月。替莫唑胺耐受性及安全性良好，最常见不良反应为轻微恶心（75%），其次为骨髓抑制（15%），不良反应多为1~2级；此外，替莫唑胺具有潜在的遗传毒性，可能会影响日后生育能力。甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶启动子甲基化程度可帮助预测替莫唑胺的疗效。推荐意见7：建议对于进展较快的MPP考虑CVD化疗（证据等级4，推荐强度C）。推荐意见8：替莫唑胺治疗MPP具有良好的疗效及安全性，可用于MPP的治疗（证据等级4，推荐强度C）。（三）靶向药物治疗1.酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：PPGL的特征是肿瘤富血供及依赖受体酪氨酸激酶相关信号促进生长，因此TKI可用于MPP的治疗。一项荟萃分析显示，TKI治疗MPP的疗效，32%患者可达到PR，52%为SD，中位PFS为8.9个月。（1）舒尼替尼是多靶点TKI，也是最早开展的、证实对MPP有效的靶向药物。用法为37.5mg1次/d连续口服。一项研究纳入78例病情进展的患者，舒尼替尼组比安慰剂组的客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）更高（36%比8%，72%比44%），12个月无进展生存率更高（36%比19%），中位PFS更长（8.9个月比3.6个月），其中SDHB突变患者对治疗的反应更好。该研究是首个在MPP中完成的随机对照试验，为舒尼替尼的治疗提供了最高级别的证据，但舒尼替尼在MPP仍属于超适应证用药。（2）安罗替尼是中国自主研发的TKI，在MPP中属于超适应证用药。推荐剂量为10~12mg1次/d口服，连续服用2周，停药1周，每3周为1个疗程。两项研究发现其治疗MPP具有良好的疗效。一项纳入27例患者的研究显示，安罗替尼单药或联合PRRT治疗MPP的ORR为44%，DCR为96%，中位PFS为25.2个月。北京协和医院对22例进展期的MPP患者前瞻性研究显示，安罗替尼治疗MPP的ORR为32%，DCR为96%，中位PFS22.6个月（数据公开发表中）。应用TKI治疗过程中需要严密监测其不良反应。常见不良反应包括高血压、蛋白尿、手足综合征、出血、原发性甲状腺功能减退症、血脂异常等。2.RET抑制剂：PPGL可作为MEN2的表现之一，MEN2由RET原癌基因突变导致，塞普替尼是一种高选择性、强效的RET激酶抑制剂，理论上可用于治疗MEN2相关MPP。塞普替尼在中国获批适应证为治疗携带RET突变的非小细胞肺癌及甲状腺髓样癌。仅在6例RET突变的PPGL中观察了塞普替尼的疗效，4例达到PR，2例为SD，最常见的不良反应为高血压及肝功能异常。3.HIF-2α抑制剂：PPGL可作为vonHippel-Lindau病的组分，该病由VHL基因突变引起。VHL突变后无法降解HIF，后者在体内蓄积导致多种肿瘤发生，如PPGL、肾透明细胞癌、血管母细胞瘤及胰腺神经内分泌肿瘤等。HIF2α抑制剂可用于治疗vonHippel-Lindau病，贝组替凡是常见的HIF2α抑制剂，已在中国获批上市，用于vonHippel-Lindau病相关的肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤及胰腺神经内分泌肿瘤的治疗。其应用于MPP的临床试验正在开展。此外HIF-2α由EPAS1基因编码，EPAS1基因突变可导致包含PPGL的Pacak-Zhuang综合征，系列报道显示贝组替凡治疗EPAS1突变相关的PPGL取得满意疗效。4.其他靶向药物：小样本研究中显示，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司对MPP的疗效欠佳。研究显示，ONC201对MPP的疗效较好，但该药目前未在中国上市。目前正在开展的临床研究还包括替吡法尼、多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂联合替莫唑胺治疗等。MPP治疗相关研究不断深入，各种靶向药物不断被研发，建议患者行基因检测，明确分子分型，有符合条件者可应用相关靶向药物或参加相应临床试验。推荐意见9：TKI药物（包括舒尼替尼、安罗替尼等）可用于MPP治疗（证据等级1b，推荐强度A）。推荐意见10：建议患者行基因检测、明确分子分型，有符合条件者可应用相关靶向药物或参加相应临床试验（证据等级5，推荐强度D）。（四）放射性药物靶向治疗临床应用123I/131I-MIBGSPECT-CT或18F-MFBGPET-CT显像评估131I-MIBG治疗可能性，若显像提示病灶摄取好，可考虑应用131I-MIBG治疗。目前国内外对于131I-MIBG单次治疗剂量尚无统一标准，国内多采用低剂量（≤200mCi），常用剂量为200mCi；国外多采用中（201~500mCi）、高剂量（>500mCi）治疗，两次给药间隔3~6个月。131I-MIBG治疗MPP的ORR为30%（3%CR、27%PR），DCR为82%，51%患者肿瘤分泌功能下降，骨髓抑制是最常见的不良反应。目前国内使用的131I-MIBG为低比活度，国外还有用高比活度131I-MIBG进行治疗，后者更易进入肿瘤中发挥作用，不良反应少。建议临床应用SSTRSPECT-CT或SSTRPET-CT显像评估PRRT可能性，若SSTR显像提示病灶摄取好，可考虑应用PRRT。目前应用的放射性核素药物是177Lu-DOTATATE和90Y-DOTATOC，以前者最为常用，通常治疗剂量为200mCi，间隔8~12周治疗1次。PRRT治疗MPP的ORR为25%，DCR为84%，64%的肿瘤分泌功能下降。其不良反应包括骨髓抑制及肾毒性。应根据病灶对不同示踪剂的摄取情况选择合适的放射性药物靶向治疗。若123I/131I-MIBGSPECT-CT或18F-MFBGPET-CT显像显示病灶摄取好，可应用131I-MIBG治疗。若SSTRSPECT-CT或SSTRPET-CT显像提示病灶摄取好，可应用PRRT。推荐意见11∶123I/131I-MIBGSPECT-CT或18F-MFBGPET-CT显像提示病灶摄取好，可考虑应用131I-MIBG治疗。若SSTR显像提示病灶摄取好，可考虑应用PRRT（证据等级4，推荐强度C）。（五）免疫治疗细胞程序性死亡受体1及其配体1途径相关的免疫抑制作用在多种肿瘤的治疗中获得满意效果。派姆单抗治疗MPP的Ⅱ期临床试验显示，纳入的11例MPP患者中，1例患者达到PR，7例患者SD，3例患者PD。不良反应主要包括贫血、转氨酶升高、乏力、碱性磷酸酶升高等。免疫治疗的疗效还需要在更大样本量的研究中观察。双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞疗法治疗MPP有待探索。（六）生长抑素类似物治疗2024年的NCCN指南推荐用生长抑素类似物治疗SSTR显像阳性的MPP，但目前关于生长抑素类似物治疗MPP的临床研究较少，且结果显示其仅对少数患者有效。两项前瞻性研究分别观察短效生长抑素类似物治疗1d和长效生长抑素类似物治疗3个月的疗效，均显示患者的血压及激素水平在治疗后无明显改善。仅有个案报道显示生长抑素类似物可控制MPP症状及肿瘤生长。（七）骨吸收抑制剂对于骨转移进展迅速的患者，可考虑应用骨吸收抑制剂。在其他肿瘤骨转移中观察到骨吸收抑制剂可降低或延缓骨骼相关不良事件的发生，MPP中尚无相关数据支持。对于骨转移进展迅速的MPP患者，可考虑应用骨吸收抑制剂，主要包括双膦酸盐（唑来膦酸）和核因子κB受体活化因子配体抑制剂（地舒单抗），用法为唑来膦酸4mg每月1次静脉滴注或地舒单抗120mg每月1次皮下注射。在对其他肿瘤骨转移的治疗中的研究显示，每3个月给药非劣效于每月给药。用药后需警惕颌骨坏死、低钙血症等不良反应，治疗前需充分补充钙剂及普通维生素D。（八）减瘤手术治疗在局部肿瘤负荷大或肿瘤引起局部疼痛或压迫症状时可考虑进行减瘤手术治疗。减瘤手术治疗的风险、获益和替代治疗方案应与患者和多学科团队共同讨论决定。治疗前需要用α受体阻滞剂进行术前准备，以防止手术和操作引起血流动力学波动。减瘤手术可减少激素分泌，缓解患者儿茶酚胺相关症状，并可增强后续放射性药物靶向治疗的效果，可能延长患者的生存期。既往研究总结了113例MPP切除原发灶的临床获益，切除原发灶患者中位生存期明显高于未切除组（148个月比36个月，P<0.001）。同步转移患者中切除原发灶组中位生存期明显长于未切除组（85个月比36个月，P<0.001），且术后高血压等儿茶酚胺过量相关症状明显改善。此外对于孤立性转移瘤，如肺转移、肝转移等，在原发灶已经手术切除的基础上可考虑进行局部转移灶手术切除。此外，骨转移是MPP中最常见的转移部位之一，特别是脊椎及骨盆转移，可引发疼痛、病理性骨折、神经压迫等严重并发症。对于即将发生或存在病理性骨折、疼痛、神经功能损害的骨转移患者，建议评估手术指征、制订合适的手术方案，除手术外还可根据患者的病情选择消融治疗或放射治疗等。推荐意见12：对于原发灶负荷大的患者，可考虑行原发灶切除。对于孤立性转移病灶，如肺转移、肝转移等，在原发灶已经手术切除的基础上可考虑进行局部转移灶手术切除（证据等级4，推荐强度C）。（九）介入治疗1.消融治疗：其属于微创手术，通过物理或化学方法局部破坏病变组织以达到治疗目的，包括化学、射频、微波、冷冻、激光消融等，可用于肝转移、骨转移及肺转移病灶的治疗。既往研究总结了31例患者共123个病灶进行消融的疗效，中位随访时间60个月，86%病灶达到局部控制。92%的患者转移相关疼痛或儿茶酚胺过量症状达到改善。2.栓塞治疗：栓塞治疗是通过栓塞肿瘤的供血动脉阻断血供，可联合灌注化学药物直接作用于肿瘤区域以达到控制肿瘤生长的目的。目前无大样本临床研究观察栓塞治疗在MPP中的疗效，个案报道表明肝转移灶栓塞治疗可控制局部病灶。3.放射治疗：放疗在减轻疼痛、预防病理性骨折和脊髓压迫方面具