自由基和炎症衰老专家讲座

第五章自由基与炎症1第1页炎症：是机体受到有害刺激时所表现一系列局部和全身防御性应答反应。2第2页下面一些事实说明自由基在炎症发生过程中有一定作用：1.多形核白细胞在吞噬时，能释放O2-·等氧代谢物,引发周围组织炎症。2.SOD主要在细胞内，细胞外液极少，细胞外O2-·得不到及时去除造成周围组织损伤。3.SOD含有抗炎作用,治疗类风湿性关节炎有显著疗效3第3页试验：1.SOD治疗角叉菜胶诱导胸膜炎，可降低胸腔积液和白细胞聚集。2.SOD还能够使角叉菜胶诱导脚掌炎症好转，抑制关节炎，降低lgG在肾小球沉淀，干扰白细胞在肾小球炎症部位积累。4第4页3.肺急性炎症损伤模型说明了SOD抗炎作用第一个模型中，将黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶注入大鼠气管内，造成气管通透性改变和急性损伤，用SOD能够抑制这一损伤。第二个模型是用免疫复合物损伤肺，SOD对损伤有部分地抑制作用，显著降低白细胞聚集5第5页4.将H202注入大鼠气管出现炎症损伤、气管通透性改变，肺泡水肿、纤维蛋白沉淀和白细胞浸入。用过氧化氢酶能够抑制这种损伤，而SOD则无此作用。所以，说明H202，是损伤直接原因。6第6页5.H202毒性还与肾炎相关。将PMA注射进大鼠肾主动脉，PMA能够活化巨噬细胞产生大量氧自由基，引发急性肾损伤，尿蛋白和肾小球内皮细胞严重损伤。加入过氧化氢酶能够完全抑制与白细胞相关肾小球损伤。说明H202直接或间接引发急性肾小球损伤。7第7页6.用铁螯合剂去铁敏或HO·自由基去除剂二甲基亚矾能显著保护免疫复合物引发肺组织损伤，表明HO·自由基产生，在炎症反应组织损伤时发挥一定作用。以上试验证实在炎症发生过程中有ROS参加8第8页一、在炎症反应中，自由基使细胞及组织损伤机制1.吞噬细胞释放O2-·等氧代谢物,直接作用周围组织细胞使之受到损伤被激活吞噬细胞H2O2、HO·、1O2、O2-·、HOCI、靶细胞①直接损伤细胞膜②O2-·

靶细胞内③H2O2阴离子通道扩散（红细胞）靶细胞损伤9第9页2.吞噬细胞释放自由基可使蛋白水解酶抑制剂失活，从而提升蛋白水解酶活性，水解组织蛋白，使组织成份受到破坏。10第10页二、自由基与炎症介质形成1.自由基与花生四烯酸代谢

花生四烯酸环氧化酶Lpo（+）PGG2PGH2PGE2白三烯11第11页2.自由基与趋化因子形成血浆中前趋化因子趋化因子试验：在血浆中加入黄嘌呤+黄嘌呤氧化酶大量趋化因子如再加入SOD，血浆中趋化因子降低O2-·

12第12页3.自由基与溶酶体酶释放活性氧溶酶体膜损伤释放溶酶体酶组织细胞损伤可从去除或抑制自由基方面研究抗炎药品作用机制，寻找新抗炎药品。如SOD13第13页第六章自由基与衰老14第14页衰老：在生命过程中，伴随年纪增加，整个生物体形态、结构和功效逐步衰退，有机体死亡可能性增大，这一现象称为衰老。15第15页衰老是一个正常而又十分复杂生物学现象，为了说明衰老本质，揭示内在规律，人们进行了长久研究，提出种种学说约300各种来说明衰老。

如：有害物质累积学说，内分泌功效减退学说，器官功效减退学说，免疫衰老学说、大分子交联学说、衰老基因学说，微量元素学说、程序衰老学说、错误成灾学说、神经-内分泌功效减退学说、端粒学说、细胞凋亡学说、白由基衰老学说等等。16第16页衰老特征人体衰老特征包含形体和生理功效两个方面改变⒈形体特征全身逐步展现衰颓萎缩现象⑴皮肤松弛皱褶：机体衰老皮肤水分降低皮下脂肪逐步消失皮肤弹性降低皮肤松弛和干瘪皮肤胶原蛋白交联增加结缔组织收缩皮肤发皱17第17页⑵毛发灰白与稀疏：毛囊组织萎缩毛发得不到足够营养毛发色素降低毛发灰白和脱发⑶出现老年斑：老年斑是一个称为脂褐素色素物质沉积在皮下而形成。脂褐素是丙二醛与蛋白质、核酸等起交联反应而形成复合物，而丙二醛是多不饱和脂肪酸过氧化产物。脂褐素为褐色脂溶性物质，细胞不能排除，随年纪增加而不停积累，造成细胞衰老。18第18页

⑷牙齿与骨质变质：人到中年以后，因为牙根和牙龈组织萎缩，牙齿就会松动，脱落。进入老年期，骨质疏松变脆，易于发生骨折。软骨变硬，失去弹性，使关节灵活性降低，脊柱弯曲，以致70岁时身高较青壮年时期降低6～10厘米，不少老年人还会出现驼背弓腰。19第19页⑸性腺及肌肉萎缩：40岁以后，内分泌腺(尤其是性腺)开始逐步退化，发生“更年期”各种症状。50岁后肌纤维逐步萎缩，肌肉变硬，肌力衰退，易疲劳和发生腰酸腿痛、腹肌变厚、腰围变大、动作逐步变得拙笨迟缓等。男性在60岁以后前列腺增大，易引发排尿困难和膀胱病变。20第20页⑹血管硬化：组成血管组织胶原蛋白交联增加而变性，血管变硬，弹性降低，管腔变窄。⑺肺和气管：因为呼吸系统弹性组织萎缩，老年人肺泡轻易萎缩或消失，形成肺气肿；支气管组织萎缩，弹力减弱，轻易遭细菌感染而发生支气管炎21第21页⑻细胞结构：衰老细胞细胞质基质均一性下降，线粒体损伤且数目降低，细胞膜酶活力下降。⑼核酸分子：染色体DNA交联，端粒DNA变短，一些基因甲基化水平降低；线粒体DNA突变。22第22页⒉功效特征形态改变必定造成对应功效改变，表现为器官机能下降，精神面貌萎靡，反应能力迟缓等。⑴视力、听力降低：眼和耳功效伴随全身衰老而下降，其下降速度随年纪及个体差异略有不一样。普通人在50岁左右感到“眼花”，需配戴花镜，有人在70～80岁后眼球玻璃体(晶体)变浑浊，发生白内障。23第23页⑵记忆力、思维能力逐步下降：大多数人记忆力在70岁以后大大下降，对新近事物轻易忘记。这主要是因为衰老过程中大脑细胞大量死亡，有些人预计成人天天可能有10万个大脑细胞死亡。人约有140～150亿个大脑细胞，足够享用一生。研究指出，惯用脑人记忆力和思维能力衰老都比不惯用脑人慢。24第24页⑶反应迟钝、行动迟缓和适应能力低：衰老致使肌肉萎缩和神经衰弱，出现行动迟缓、反应不灵，对环境适应能力也降低。⑷心、肺功效下降：血管硬化及其它心脏疾病造成心功效逐步降低。肺泡萎缩或肺气肿造成肺功效下降。25第25页⑸代谢功效失调：衰老器官功效下降，代谢出现失衡。酶和激素活力下降，致使代谢功效下降，并趋于紊乱。所以，不能很好地完成对机体修补和更新过程，在一些条件下还会引发各种代谢病。26第26页⑹免疫力下降：免疫力下降易受病原体侵袭，有还会产生本身免疫现象，伤害本身组织细胞。⑺出现老年性疾病：老年人会逐步出现老年病，如高血压、心脑血管病、肺气肿、支气管炎、糖尿病、肿瘤、前列腺肥大和老年精神病(失眠、抑郁)等。27第27页

人类和动物可能寿命(年)生物种类成长久最大寿命生物种类成长久最大寿命蜉蝣—朝生暮死猫1.58狗2.010～15牛4.020～28马5.020～30骆驼8.040乌鸦70鹦鹉117鹞鹰100～120鲤鱼150龟175象150～200鳄300鲸300～400人20～25100～150（125）28第28页人类最高寿命能到达100～150岁。不过因为受各种原因影响，极少数人能活到最高寿命。实际上，当前能活到100岁人也为数不多。依据1993年WHO公布调查结果，日本人平均寿命最长，男性为76.5岁，女性为83岁。中国人在1980年平均寿命，男性为69岁，女性为71岁。

最长寿者122岁法国人29第29页一、衰老自由基学说1954年HarmaD提出衰老自由基理论，55年写出试验汇报，56年在老年医学杂志上发表试验：小鼠寿命24.5±6.8月食物中加入0.5%2-巯基乙胺小鼠寿命27.6±4.1月加入1%2-巯基乙胺小鼠寿命31.6±6.8月30第30页测定不一样年纪大鼠以下物质：随年纪增加大鼠心肌线粒体O2-·、LpO增高血清丙二醛增高呼出气乙烯、乙烷、丙烷增高胞浆中SOD活性降低测定12种灵长类动物SOD活性，寿命越长，SOD活性越高测定谷胱甘肽过氧化物酶活性，随年纪增加而降低测定血浆、白细胞中Vc、VE随增龄而降低由此可见随增龄去除自由基物质在降低，去除ROS能力降低，ROS增多，故认为衰老与自由基相关31第31页二、自由基与脂褐素（脂褐质、老年色素）形成脂褐素：为褐色、脂溶性、颗粒状物质，细胞不能排除，随年纪增加而不停积累，造成细胞衰老。1.脂褐素形成包括到脂质过氧化物

⑴脂质过氧化物可与蛋白质、磷脂、核酸反应形成与脂褐素相同产物试验：脂质过氧化物+磷脂（蛋白、核酸）脂褐素类似物32第32页⑵增加食物中不饱和脂肪酸量，降低VE含量造成脂褐素增加⑶动物饲料中加入VE，脂褐素降低2.脂褐素形成机制⑴不饱和脂肪酸脂质过氧化物⑵蛋白质+丙二醛交联聚合物ROSO2丙二醛33第33页蛋白质不饱和脂肪酸ROS自由基O2酶脂质过氧化物丙二醛+蛋白质聚合物初级溶酶体次级溶酶体脂褐素34第34页三、自由基与免疫功效降低、老年病发生1.自由基与免疫功效降低测不一样年纪小鼠免疫功效随增龄而降低体液免疫老年小鼠只是青年小鼠10%细胞免疫老年小鼠只是青年小鼠25%认为免疫力下降与自由基相关，故在食物中加入自由基去除剂，观察是否能阻止免疫力下降

35第35页试验：饲料中加入0.25%左旋咪唑免疫力VE

2-巯基乙胺丁羟基甲苯自由基对免疫系统作用机制

⑴自由基可抑制免疫细胞分裂⑵自由基可修饰免疫细胞表面受体⑶自由基可修饰淋巴因子免疫力36第36页2.自由基与老年病关系自由基与各种老年病发生相关，如肿瘤、动脉硬化、糖尿病、白内障、高血压、老年性痴呆等等。老年细胞可出现淀粉样沉淀，认为是自由基作用于蛋白质形成，如用羟基茴香醚、二甲基亚砜均可抑制淀粉样蛋白沉积。37第37页四、自由基与药品、饮食对动物寿命影响动物界:♀比♂寿命长约11.5%人类:女性比男性寿命长约3-5岁1.自由基与药品对动物寿命影响试验:小鼠从配种到断奶饲料中加入2-巯基乙胺

♀♂小鼠寿命一样长,而且均延长.体外培养人体肺细胞普通分裂50次均衰老死亡如加入VE可分裂120次由此可见,去除自由基药品可延长寿命38第38页2.自由基与饮食对动物寿命影响

⑴限食可延长寿命试验证实降低热量摄入增加大、小鼠平均寿命和最高受限并降低肿瘤发生率。39第39页试验动物：BIOC3F1和C57BL/6J系雄性小鼠方法：断奶后自由摄食12~13月龄开始试验，设试验和对照两组，试验组热量摄入为对照组60%~70%结果：BIOC3F1小鼠平均寿命：对照组：33.0±0.1个月试验组：36.9±0.7个月最长寿命：对照组：40.6±0.5个月