投镇痛药d专业知识讲座

疼痛作用于身体伤害性刺激,在脑内反应保护性警觉机能许多疾病常见症状猛烈疼痛使病人感觉痛苦引发血压降低，呼吸衰竭，甚至造成休克而危及生命1投镇痛药d专业知识讲座第1页镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除药品不影响意识不干扰神经冲动传导不影响触觉及听觉等2投镇痛药d专业知识讲座第2页

麻醉性镇痛药（NarcoticAnalgesics)麻醉作用及成瘾性联合国国际麻醉药品管理局列为管制药品毒品（吗啡、可卡因、大麻）3投镇痛药d专业知识讲座第3页珍爱生命，远离毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉用药后极短时间，可产生“毒瘾”大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引发呼吸衰竭而死亡4投镇痛药d专业知识讲座第4页镇痛药分类（按起源分）吗啡生物碱吗啡半合成镇痛药二氢埃托啡，丁丙诺啡哌啶类哌替啶，芬太尼氨基酮类（开链）美沙酮，右丙氧芬吗啡烃类布托啡诺苯吗喃类喷他佐辛其它布桂嗪，曲马多内源性镇痛物质脑啡肽，内啡肽

全合成镇痛药5投镇痛药d专业知识讲座第5页一、吗啡及其衍生物

经典药品结构改造及衍生物构效关系6投镇痛药d专业知识讲座第6页（一）经典药品

吗啡Morphine7投镇痛药d专业知识讲座第7页1、结构特点1)母核为多氢菲；2)由五个环组成；3)两个羟基；4)有五个手性碳；（5，6，9，13，14）,天然品为左旋；5)5，6，14上氢与乙胺链成顺式4,5上氧桥与乙胺链呈反式；6)B/C顺式、C/D反式、C/E顺式；8投镇痛药d专业知识讲座第8页几何异构C-5、6、14上氢与乙胺链呈顺式

C-4，5氧桥与乙胺链为反式

乙胺链9投镇痛药d专业知识讲座第9页环并合

B/C环顺式C/D环反式C/E环顺式10投镇痛药d专业知识讲座第10页2、起源及发展罂粟科（papaveraccae）植物罂粟

未成熟果浆汁阿片中最少含有25种生物碱Morphine含量最高主要镇痛成份11投镇痛药d专业知识讲座第11页12投镇痛药d专业知识讲座第12页阿片成份吗啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罂粟碱 1.0%

那可丁 6.0%13投镇痛药d专业知识讲座第13页发展-Timeline19001804从阿片中提取分离得到纯品Morphine1847确定分子式为C17H19NO31927说明化学结构1952全合成成功1968证实绝对构型14投镇痛药d专业知识讲座第14页工艺过程阿片滤液提取液碱液粗品精品加热过滤溶剂提取碱化分层盐析过滤精制成盐水生石灰15投镇痛药d专业知识讲座第15页3、理化性质酸碱性还原性（氧化反应）脱水及分子重排判别反应16投镇痛药d专业知识讲座第16页1）酸碱性Morphine为两性物质叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0

能与酸生成稳定盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上惯用盐酸盐3位酚羟基显弱酸性

pKa9.9可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解17投镇痛药d专业知识讲座第17页2）氧化反应含酚及氮杂环易被氧化吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色

生成毒性较大伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡

空气中氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应

18投镇痛药d专业知识讲座第18页氧化产物双吗啡（伪吗啡）N-氧化吗啡19投镇痛药d专业知识讲座第19页3）脱水及分子重排酸性溶液中脱水重排，生成阿朴吗啡

对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂

20投镇痛药d专业知识讲座第20页阿朴吗啡性质

具邻苯二酚(儿茶酚)结构，易被氧化可被稀硝酸氧化为邻醌呈红色21投镇痛药d专业知识讲座第21页4）吗啡判别反应a.与中性三氯化铁试液呈蓝色

酚羟基反应，用于区分吗啡和可待因b.与甲醛硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）c.与钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最终变为绿色（Fröhde反应）22投镇痛药d专业知识讲座第22页4、代谢N脱甲基变为去甲基吗啡

去甲基吗啡活性低、毒性大20%为游离型主要经肾脏排出23投镇痛药d专业知识讲座第23页5、作用作用阿片受体而发挥镇痛、镇咳和镇静作用；用于抑制猛烈疼痛及麻醉前给药；缺点：中枢抑制，成瘾性，耐受性；

24投镇痛药d专业知识讲座第24页作用机制中枢阿片受体激动剂阿片受体分为

、

、

和σ四种亚型不一样受体兴奋产生各自生物效应

25投镇痛药d专业知识讲座第25页Morphine机制Morphine是

、

、

三种受体亚型激动剂作用强度

>

>

26投镇痛药d专业知识讲座第26页阿片受体兴奋效应

脊髓以上水平 ++ 缩小 降低 ++ ++ ++

脊髓水平 ++ 缩小 降低 ++ ++ ++

脊髓水平 + - - - +

- - 散大 - - 致幻

呼吸抑制镇痛瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇静欣快受体分型27投镇痛药d专业知识讲座第27页（二）结构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用28投镇痛药d专业知识讲座第28页1）羟基改造

C3OH甲基化可待因

镇痛作用弱，临床最有效镇咳药之一，轻度成瘾性；

C3、C6OH乙酰化海洛因镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；

2)C7、C8双键还原

氢吗啡酮镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；可待因氢吗啡酮海洛因29投镇痛药d专业知识讲座第29页3）氮上甲基被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取代，拮抗活性增加；（3-5碳取代基）纳洛啡（烯丙吗啡），双重作用，镇痛作用较弱，主要用于解救吗啡中毒；纳洛酮，阿片受体纯拮抗剂，用于麻醉药过量解毒；纳洛啡纳洛酮30投镇痛药d专业知识讲座第30页4）C6、C14之间引入桥基作用增强埃托啡、二氢埃托啡镇痛作用增强；丁丙诺啡（叔丁啡）长期有效拮抗性镇痛药，无成瘾性和显著副作用二丙诺啡（二甲啡）纯拮抗剂；二氢埃托啡丁丙诺啡31投镇痛药d专业知识讲座第31页总结：激动剂：有镇痛作用，有成瘾性；镇痛药

吗啡、海洛因、埃托啡；拮抗剂：无镇痛作用，无成瘾性；解救吗啡类中毒

纳洛酮、二丙诺啡；双重作用药品（拮抗性镇痛药，部分激动剂,混合型激动-拮抗剂）：有镇痛作用，成瘾性无或很低；非成瘾性镇痛药

烯丙吗啡、丁丙诺啡；

32投镇痛药d专业知识讲座第32页（三）镇痛药结构特征（构效）分子中有一平坦芳环；有一碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面上；有哌啶或类似于哌啶空间结构烃基突出于平面前方。33投镇痛药d专业知识讲座第33页镇痛药构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮34投镇痛药d专业知识讲座第34页三点结合受体图象

受体平坦结构

镇痛药平坦芳环

阴离子部位

方向适当空穴，与哌啶环相适应

碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳离子，

有哌啶或类似于哌啶空间结构。而烃基突出于平面前方35投镇痛药d专业知识讲座第35页36投镇痛药d专业知识讲座第36页假说缺点埃托啡与Morphine结构相同，但埃托啡镇痛活性却比Morphine高万倍激动剂与拮抗剂作用37投镇痛药d专业知识讲座第37页38投镇痛药d专业知识讲座第38页二、合成镇痛药

分类

哌啶类哌替啶，芬太尼氨基酮类（开链）美沙酮，右丙氧芬吗啡烃类布托啡诺苯吗喃类喷他佐辛其它布桂嗪，曲马多39投镇痛药d专业知识讲座第39页开链苯基吡啶吗啡烃苯吗喃40投镇痛药d专业知识讲座第40页（一）哌啶类

盐酸哌替啶（杜冷丁）

PethidineHydrochloride41投镇痛药d专业知识讲座第41页1、结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride42投镇痛药d专业知识讲座第42页结构特点相当于MorphineA、D环类似物

43投镇痛药d专业知识讲座第43页水解性（酯）酸催化下易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏2、理化性质44投镇痛药d专业知识讲座第44页3、代谢N去甲基，酯水解主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸去甲哌替啶镇痛活性是为哌替啶二分之一，惊厥作用较大45投镇痛药d专业知识讲座第45页4、作用本品为

阿片受体激动剂用于各种猛烈疼痛止痛，镇痛活性仅为Morphine1/10成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短口服效果较Morphine好

具解痉作用46投镇痛药d专业知识讲座第46页5、同类药品氮原子上基团改变酯基改变环上取代基引入等阿尼利定安那度尔芬太尼47投镇痛药d专业知识讲座第47页（二）氨基酮类

盐酸美沙酮Methadonehydrochloride盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮48投镇痛药d专业知识讲座第48页1、结构命名4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐49投镇痛药d专业知识讲座第49页结构特点开链化合物具与Morphine哌啶环(D)相同构象羰基碳带部分正电荷与氮上独电子对有亲核性50投镇痛药d专业知识讲座第50页2、旋光性一个手性碳镇痛活性：左旋体（[

]-145°）>右旋体用外消旋体51投镇痛药d专业知识讲座第51页3、判别反应与生物碱判别试剂反应与苦味酸产生沉淀；与甲基橙试液生成黄色沉淀；52投镇痛药d专业知识讲座第52页4、作用为阿片受体激动剂镇痛效果比Morphine、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适合用于各种猛烈疼痛显著镇咳作用作用特点：毒性较大有效剂量与中毒剂量比较靠近，安全度小

成瘾性较小临床上主要用于海洛因成瘾戒除治疗（脱瘾疗法）53投镇痛药d专业知识讲座第53页5、代谢N-氧化N-去甲基化苯环羟化羰基氧化、还原54投镇痛药d专业知识讲座第54页5、同类药品(开链)

盐酸右丙氧芬酒石酸右吗酰胺55投镇痛药d专业知识讲座第55页（三）吗啡烃类结构特点：保留吗啡A,B,C,D环左啡诺布托啡诺左啡诺（左啡烷）镇痛作用强于吗啡；布托啡诺(丁啡喃)第二代混合型激动拮抗剂；

56投镇痛药d专业知识讲座第56页(四)苯吗喃类

喷他佐辛Pentazocine镇痛新57投镇痛药d专业知识讲座第57页母环3-苯并吖辛因58投镇痛药d专业知识讲座第58页1、结构特点保留吗啡结构中A，B，D三环环上6，11位甲基呈顺式构型59投镇痛药d专业知识讲座第59页2、光学活性三个手性碳，具旋光性，左旋体镇痛活性比右旋体强20倍用消旋体60投镇痛药d专业知识讲座第60页3、理化性质与三氯化铁反应呈黄色（酚羟基）；可使高锰酸钾溶液退色（烯键）；61投镇痛药d专业知识讲座第61页4、作用阿片受体部分激动剂大剂量时有轻度拮抗Morphine作用用于镇痛

镇痛效力为Morphine三分之一，为Pethidine三倍副作用小，成瘾性小第一个用于临床非成瘾性阿片类合成镇痛药

62投镇痛药d专业知识讲座第62页5、结构改造变换氮原子上取代基63投镇痛药d专业知识讲座第63页其它苯吗喃类药品非那佐辛氟镇痛新64投镇痛药d专业知识讲座第64页三、内源性镇痛性物质阿片受体发觉提醒脑内可能存在着内源性镇痛性物质65投镇痛药d专业知识讲座第65页脑啡肽1974年从哺乳动物脑内发觉了二个脑啡肽（Enkephalins）亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）66投镇痛药d专业知识讲座第66页脑啡肽

在脑内分布与阿片受体分布相同与阿片受体结合后产生Morphine样作用

67投镇痛药d专业知识讲座第67页内啡肽（Endorphins）拮抗剂Nalox