临床射血分数降低心力衰竭现代管理策略与未来展望

临床射血分数降低心力衰竭现代管理策略与未来展望心力衰竭是一种复杂的临床综合征，影响全球约7000万人。其中，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）占所有心衰患者的48%-66%。目前指南指导的药物治疗（GDMT）已显著改善HFrEF患者的生存期和生活质量。心衰仍然是心血管疾病（CVD）发病和死亡的主要原因。分类目前，心衰根据左心室射血分数（LVEF）测定的收缩功能障碍与否进行分类：LVEF≤40%，为射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)；LVEF41%-49%，为射血分数轻度降低的心力衰竭

(HFmrEF)；lLVEF≥50%，为射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)。一些定义还包括射血分数改善的心力衰竭(HFimpEF)，即基线LVEF≤40%的患者随访期间LVEF提升≥10%且绝对值≥40%。心衰也可根据其严重程度进行分类。应用最广泛的症状分级是纽约心脏病协会(NYHA)分级，其范围从I级（普通运动时无症状）到IV级（静息状态下有症状）。美国指南进一步描述了心衰从A期（有风险）到D期（晚期心衰）的疾病进展轨迹。但上述分类主要聚焦症状，未考虑心脏结构异常的差异。体征与症状HFrEF的临床表现存在异质性，核心表现为容量超负荷和/或心内压升高相关的症状与体征。典型症状包括：静息或劳力性呼吸困难、端坐呼吸（平卧时气促）、夜间阵发性呼吸困难（夜间突发气促）以及弯腰呼吸困难（前倾时气促）。其他症状如运动耐量下降、乏力、早饱感、夜尿增多及肌力减弱，则反映心输出量受损及全身低灌注状态。心衰体征多由液体潴留和充盈压升高所致，包括肺部湿啰音、外周水肿、颈静脉压升高、腹水及心尖搏动点侧移。无症状左心室收缩功能障碍作为临床HFrEF的前期表现，在高血压、心肌病或IHD患者尤为常见。对遗传性心肌病患者亲属而言，筛查无症状左心室收缩功能障碍可能有益于早期诊断与干预。诊断

图1HFrEF与HFmrEF诊疗流程图注：绿色=Ⅰ类推荐，橙色=Ⅱ类推荐。ICD=植入式心律转复除颤器；ISMN=单硝酸异山梨酯。*超声心动图或心脏磁共振成像对存在心衰提示性症状和/或体征的患者，初始检查应包括：12导联心电图、血浆利钠肽检测、以及胸部X线检查。确诊需通过经胸超声心动图等证实心脏结构和/或功能异常。通过二维（2D）或三维（3D）方法测定LVEF仍是心衰分型的核心依据。组织多普勒成像与斑点追踪应变分析等先进超声技术，通过评估心肌形变可更早发现亚临床收缩功能障碍，其敏感性常优于单纯LVEF检测。当超声心动图评估结果不确定或技术受限时，可采用心脏磁共振（CMR）等先进成像技术。CMR除可更精准评估LVEF外，还能实现心肌组织的详细表征，有助于探究HFrEF潜在病因。心脏CT与单光子发射计算机断层扫描（SPECT）也可提供冠状动脉解剖、心室容积、心功能及心肌缺血信息。常规有创检查非心衰诊断必需，但可用于探查心功能障碍的潜在病因。接受最佳药物治疗后仍持续心绞痛、复发性室性心律失常，或冠心病验前概率中高危患者，可考虑冠脉造影。病情快速进展的心衰患者应考虑心内膜心肌活检，以确诊需特定治疗的炎症性或浸润性疾病。心肺运动试验、6分钟步行试验、24小时动态心电图及右心导管检查可为特定患者提供补充诊断信息，但非常规心衰诊断所需。所有患者均应接受常规血液检测，包括血常规、肝肾功能、甲状腺功能及糖化血红蛋白（HbA1c）。治疗心衰管理需采取双重互补策略：心衰综合征的一般性治疗与潜在病因的针对性治疗。对HFrEF患者而言，一般性治疗以药物治疗为主，部分患者辅以器械介入治疗。表1HFrEF的推荐药物治疗01利尿剂最常用的利尿剂为袢利尿剂，如呋塞米、托拉塞米、布美他尼。心衰患者常出现利尿剂抵抗，需联用其他利尿剂以实现充分排钠与缓解淤血。该策略称为序贯肾单位阻断，通常将袢利尿剂与作用于不同肾单位节段的药物联用，如作用于近端小管的SGLT2i或乙酰唑胺，作用于远端小管的噻嗪类利尿剂或MRA，或作用于集合管的血管加压素受体拮抗剂（如托伐普坦）阻断抗利尿激素（ADH）效应。利尿治疗可能加剧肾功能恶化与电解质紊乱，序贯肾单位阻断更易加重此类副作用。临床实践中，尤其对HFrEF患者，建议采用维持淤血缓解所需的最低有效利尿剂剂量，以最小化不良反应。表2利尿剂治疗HFrEF02适用于所有HFrEF患者的疾病修饰药物治疗（1）ACEI疾病修饰药物的首个循证证据源自CONSENSUS试验：在253例NYHAIV级心衰患者中，依那普利较安慰剂使6个月全因死亡率降低约40%。继CONSENSUS后，其他临床试验也证实不同ACEI均可降低HFrEF患者死亡率。除依那普利之外，但雷米普利（目标剂量5mg，每日两次）也被广泛应用。（2）ARB因咳嗽或血管性水肿无法耐受ACEI者，ARB可作为有效替代选择；但因沙库巴曲缬沙坦疗效优异，目前，ARB应用已非常有限。因缺乏额外心血管获益且增加心衰患者不良事件风险，故不推荐ACEI与ARB联用。（3）ARNIPARADIGM-HF试验证实，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦使心血管死亡或心衰住院风险降低20%。鉴于其预后获益，国际指南均推荐：对经ACEI治疗后仍有症状的HFrEF患者，应启动并上调RASi或ARNI剂量，以降低死亡及心衰住院风险。基于小样本研究的支持，未使用过ACEI的患者也可直接使用沙库巴曲缬沙坦。（4）β受体阻滞剂β受体阻滞剂通过阻滞交感神经系统发挥作用，曾因担忧其负性肌力作用而禁用于心衰患者。然而，自1990年代末，多项临床试验证实β受体阻滞剂对中度症状性心衰患者有效。CIBIS-II试验中，比索洛尔（目标剂量10mg，每日一次）较安慰剂可使死亡率降低44%，并降低心脏性猝死风险；MERIT-HF试验中，美托洛尔较安慰剂使1年全因死亡率降低44%。（5）MRA相较于安慰剂，非选择性MRA螺内酯使HFrEF患者全因死亡率降低30%。在EPHESUS与EMPHASIS-HF试验中，依普利酮较安慰剂降低全因死亡风险。尽管两者对HFrEF疗效相当，但为减轻螺内酯相关性激素不良反应（如男性乳房发育），可考虑优先选择依普利酮。（6）SGLT2iSGLT2i现被推荐作为HFrEF患者最佳药物治疗方案组成部分。与安慰剂相比，SGLT2抑制剂治疗可改善HFrEF患者临床结局、减少住院并提升生活质量。心衰治疗的目标是改善预后、提高生活质量、减少住院。对因心衰住院患者，采取快速滴定剂量递增与优化药物治疗的策略可降低全因死亡率或心衰再住院风险。无论GDMT药物启用顺序如何，所有HFrEF患者均应早期启动"四联疗法"，并尽快增至最大耐受剂量。03适用于特定HFrEF患者的药物治疗对于经基础四联药物治疗后仍有症状的HFrEF患者，可考虑以下附加药物方案：（1）伊伐布雷定对于β受体阻滞剂已达最大耐受剂量仍有症状且静息心率≥70次/分的HFrEF患者，可考虑使用伊伐布雷定。（2）维立西呱可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂维立西呱也适用于GDMT治疗后仍有症状的HFrEF患者。（3）肼屈嗪与硝酸异山梨酯对自我认定的黑人HFrEF患者，可考虑联用肼屈嗪与硝酸异山梨酯，以降低死亡及心衰住院风险。但该方案通常仅适用于因肾功能障碍无法使用ACEI/ARNI者，或自我认定的黑人患者。（4）洋地黄类药物鉴于地高辛治疗窗窄及毒性风险（尤其窦性心律患者），临床使用需谨慎。在经现代GDMT充分治疗、合并窦性心律与房颤的HFrEF人群中，洋地黄毒苷使全因死亡与心衰住院复合终点风险降低18%，且未增加死亡率。该结果可能推动洋地黄苷类药物在优化治疗后仍有症状的HFrEF患者中重获关注。（5）新型药物尽管选择性心肌肌球蛋白激活剂omecamtivmecarbil尚未获批用于HFrEF患者，但在GALACTIC-HF试验中，该药物相较于安慰剂可降低心血管死亡或心衰事件主要终点事件风险，但在心血管死亡与全因死亡方面未观察到统计学显著差异。目前验证性研究的COMET-HF试验（NCT06736574）正在进行中。（6）器械治疗植入式心律转复除颤器（ICD）适用于缺血性心脏病（IHD）且经GDMT治疗后LVEF≤35%的患者，以预防心脏性猝死，非缺血性HFrEF且LVEF≤35%者也可考虑使用。对于体表心电图存在传导延迟（QRS≥130ms）或因传导异常需右心室起搏治疗的症状性HFrEF患者，均推荐心脏再同步化治疗（CRT），无论是否联合ICD。04HFmrEF治疗因现有证据强度不足，HFmrEF的最佳治疗仍存不确定性。HFmrEF治疗常基于HFrEF或HFpEF的证据制定。多数针对HFpEF患者的试验采用LVEF≥40%或≥45%的界值，该范围亦涵盖HFmrEF患者。现有观点认为，无论从流行病学特征还是药物治疗反应看，HFmrEF更接近HFrEF表型。国际指南建议，对于HFmrEF患者使用利尿剂以缓解心衰体征与症状，应用SGLT2i以降低心衰住院风险；也可考虑RASi/ARNI、β受体阻滞剂及MRA，治疗策略与HFrEF相似。鉴于HFmrEF与HFrEF的临床特征及治疗反应相似，未来可能将其归入HFrEF类别，通过更高的LVEF界值重新定义左室收缩功能减低。这一改变可能带来心衰表型的重新分类：HFrEF仍代表射血分数降低的心力衰竭，并新增射血分数正常的心力衰竭（HFnEF）类别，LVEF界值或设为50%，从而使治疗策略的区分更加清晰。05HFrEF的合并症、潜在病因和GDMT不良反应的针对性治疗（1）铁缺乏铁缺乏是HFrEF患者的常见合并症。约40%慢性心衰患者存在铁缺乏。目前，静脉补铁用于接受最佳药物治疗后仍有症状的HFrEF/HFmrEF患者，以改善症状。（2）慢性肾脏病（CKD）CKD影响约30%的HFrEF患者，且与预后更差相关。病情稳定的HFrEF患者出现eGFR下降时，不应直接停用GDMT。eGFR轻度下降（通常较基线下降<30%）通常可接受，尤其在持续治疗后趋于稳定时。对HFrEF患者而言，心衰管理获益超过CKD带来的风险，故建议尽可能维持GDMT。（3）高钾血症高钾血症患者需调整GDMT以维持血钾正常。但对于持续性高钾血症者，在排除外源性因素后，可考虑应用钾结合剂（如帕替罗默或环硅酸锆钠）降低血钾水平，从而启动并优化GDMT。（4）低钾血症低钾血症由袢利尿剂与噻嗪类利尿剂诱发，因增加肾脏排钾所致，需密切监测。与标准治疗相比，将血钾维持在4.5–5mmol/L可显著降低持续性室速或适当ICD治疗、因心律失常或心衰的非计划住院及全因死亡风险。该结果强调维持适宜血钾水平的重要性，尤其在接受利尿剂治疗者中。（5）低血压低血压在HFrEF患者中较为常见，可影响GDMT实施甚至导致治疗中断。若患者无症状应维持GDMT，除非收缩压极低（<80mmHg）。症状性低血压与体位性低血压可通过患者教育等保守方式处理，无需减量或停用GDMT。（6）心动过缓心动过缓也是潜在不良反应，主要由β受体阻滞剂引起。心率<50次/分或出现心动过缓症状时，需下调β受体阻滞剂剂量。（7）冠心病心衰患者需接受全面冠心病征象评估，包括详细临床与家族史、体格检查、心电图及适宜影像学检查。因患者运动耐量降低且左室舒张末压升高，可能降低负荷试验敏感性，因此判定是否合并心肌缺血颇具挑战。此时可考虑冠脉造影或冠脉CTA评估冠脉解剖结构，明确是否存在阻塞性冠心病。（8）IHD对于IHD所致的HFrEF患者，经皮或外科血运重建在降低死亡或住院风险方面不优于药物治疗，故对稳定期患者不应优先选择有创操作，而应以药物治疗为一线治疗方案。未来展望尽管近年来在心衰（尤其是HFrEF）治疗方面取得了显著进展，仍有相当比例患者面临心血管不良事件风险。GDMT在临床实践中的实施仍不理想。明确GRMT实施障碍、减少临床惰性、提升治疗依从性与可及性，可为HFrEF患者带来显著预后获益。表3HFrEF最相关的随机临床试验图2HFrEF患者死亡率随时间降低新型试验设计（如伞状试验、篮式试验及平台试验）为纳入更广泛真实世界心衰患者及探索新疗法提供了前景广阔的替代方案。在精准医学时代，心衰管理应由专科团队根据患者个体特征定制方案。深度表