糖尿病肾病诊治进展摘要课件

糖尿病肾病诊治进展天津医大代谢病医院糖尿病肾病科

海浪白云WHOReport1997.WorldHealthOrganisation.Geneva1997Estimatedprevalence(millions)19952000202501020304050607080非洲美洲欧洲亚洲50100世界150200250300350糖尿病的流行病学特点中国糖尿病肾病流行病学特点糖尿病肾病在我国的流行趋势可概括为“三高二低”三高:患病率高、致残致死率高、治疗费用高二低：知晓率低、有效治疗率低微量白蛋白尿（MAU）组别例数例数患病率(%)糖耐量正常(NGT)1332745.6单纯空腹血糖受损(I-IFG)186105.8单纯糖耐量低减(I-IGT)4705011.7糖耐量低减合并空腹血糖受损(IGT/IFG)2363113.1新诊断2型糖尿病(T2DM)71013420.7DN的流行病学研究-国内Wangxl,etal.DiabetMed(2005)22,332–3352型糖尿病患者微量白蛋白尿的患病率和危险因素

——全球流行病学研究DevelopingEducationonMicroalbuminuriaforAwarenessofrenalandcardiovascularriskinDiabetesDEMANDDEMAND研究目的通过对微量白蛋白尿的流行病学调查，提高对糖尿病肾脏、心血管等并发症的认识方法多中心研究，对受试者进行单一、随机的白蛋白/肌苷比测定对象：32个国家、多种族、32,000余名2型糖尿病患者H-HParving,JBLewis.etal.KidneyInternational2006;69:2057–63.DEMAND研究——结果2型糖尿病患者白蛋白尿患病率约50％微量白蛋白尿39％大量蛋白尿10％55％的亚洲和西班牙患者的尿白蛋白/肌酐比升高，而白人患者最低为40.6%中国42个中心5000余例的结果与总体结果极为相似血压、种族、视网膜病变、糖尿病病程、体重、吸烟等是微量白蛋白尿的独立危险因素H-HParving,JBLewis.etal.KidneyInternational2006;69:2057–63.肾脏损害如果得不到干预……预测2030年全球T2DM人数将增长到3.6亿近40%发展成慢性肾病10－20%的糖尿病肾病者会发展成ESRDADANephropathyinDiabetes.Diabetescare,vol27,suppl1,Jan2004(2005ADR)糖尿病性终末期肾病的临床花费剧增AMIET.JOYCE,etal,DIABETESCARE,VOLUME27,NUMBER12,DECEMBER2004,2829-2835糖尿病患者如果出现终末期肾病，其临床花费比心血管并发症治疗费用增加10倍比其他相关并发症治疗费用增加15倍

DN与DKD概念的提出KDOQI《糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南》提出之前，DM患者出现的肾损害多被定义为DM肾病（DN）DN的诊断主要依靠临床表现1型DM患者，经肾活检，临床诊断的DN中有相当部分患者不符合典型的糖尿病肾病的肾损害，不同患者之间的变异很大这种状况在2型糖尿病患者中更常见DN是作为临床诊断，还是病理诊断？临床与病理表现的不相符，往往会造成DN诊断的混乱DKD的诊断☆2007年美国KDOQI指南将DKD作为糖尿病肾损害的临床诊断，糖尿病患者临床出现以下任何一条应考虑：①大量蛋白尿②微量白蛋白尿并发糖尿病视网膜病变或1型糖尿病病程超过10年者☆通过肾活检病理，明确肾损害由糖尿病本身导致则被定义为糖尿病肾小球病（Diabeticglomerulopathy，DG）☆2008年第41届美国肾脏病协会（ASN）年会正式应用DKD取代了DN，但我国目前仍然还在沿用糖尿病肾病（DN）这一概念糖尿病肾病的临床诊断

5～10年糖尿病史临床有蛋白尿、高血压、肾功能受损等特征性表现同时合并视网膜病变除外其它肾损害2型DM患者出现以下情况时应考虑并发

非DM肾病

无糖尿病视网膜病变肾小球滤过率迅速降低急剧增多的蛋白尿或肾病综合征顽固性高血压血尿其它系统性疾病的症状或体征ACEI或ARB开始治疗后2～3个月内肾小球滤过率下降超过30%

CKD的定义1.肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）≥3个月，可有或无GFR下降，可表现为下面任意一条：病理学检查异常肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常2.GFR＜60ml/min/1.73m2≥3个月，不管有无肾脏损伤证据

分期描述GFR(ml/min/1.73m2)1肾脏损伤，正常或GFR

≥902肾脏损伤有轻度GFR

60～893中度GFR

30～594重度GFR

15～295肾衰竭15或透析

CKD的分期慢性肾脏病临床行动计划（K/DOQI）分期临床情况GFR（ml/min/1.73m2)

采取措施

1肾损害≤90

诊断与治疗

GFR正常或升高合并症的治疗，延缓肾病进展，控制CVD

发生危险因素

2肾损害，GFR轻度↓60～89

估计肾病进展的快慢

3肾损害，GFR中度↓30～59

评估和治疗并发症

4

GFR严重下降15～29

为肾脏替代治疗作准备

5肾功能衰竭<15或透析如果存在尿毒症，则进行肾脏替代治疗糖尿病肾病的自然病程（1）早期肾病的特点为微量白蛋白尿（≥30mg/d或≥20μg/min）约80%微量白蛋白尿的1型糖尿病患者白蛋白排泄将以每年10～20%的速度增加，历经10～15年，发展到临床蛋白尿（≥300mg/d或≥200μg/min），同时伴有高血压的出现，该期为显性肾病。一旦发生显性肾病，若未予干预，肾小球滤过率在数年内将逐渐下降，下降速度因人而异（2～20ml/min/

year）。糖尿病肾病的自然病程（2）GFR一旦开始下降，下降速度在1型和2型糖尿病患者间没有显著差异。约50%显性肾病的1型糖尿病患者在10年内发展到ESRD，75%患者在20年内发展到ESRD。较高比例的2型糖尿病患者诊断糖尿病后不久即发现微量白蛋白尿和显性肾病，这与糖尿病在诊断之前多年就已存在有关。随着心血管疾病诊治水平的不断提高，越来越多的2型糖尿病由于生存期延长而发展到肾功能衰竭。02511-2313-2515-27开始出现糖尿病开始出现蛋白尿血肌酐升高ESRD早期肾病微量白蛋白尿血压升高高血压功能改变

↑GFR

可逆性白蛋白尿↑肾体积结构改变

↑肾小球基底膜厚度系膜扩张糖尿病肾病的自然病程（3）糖尿病肾病的发病机制多因素综合作用的结果☆糖代谢紊乱☆肾脏血流动力学的改变☆多种细胞因子☆遗传背景DN的致病途径-糖代谢异常多元醇（山梨醇）代谢通路的激活蛋白激酶C（PKC）糖基化终末产物（AGEs）葡萄糖转运蛋白（GLUT1）DN的致病途径-血流动力学改变全身高血压影响肾内血流动力学改变DN的致病途径-细胞因子的作用肾小球血流动力学胰岛素样生长因子（IGF-1）、血小板来源生长因子（PDGF）细胞肥大转化生长因子（TGF-β）、IGF-1细胞外基质代谢TGF-β、IGF-1、PDGF细胞增殖

PDGF、成纤维细胞生长因子（FGF）胰岛素信号传递肿瘤坏死因子（TNF-α）、IGF-1细胞凋亡

TNF-α、TGF-β1糖尿病肾病的发病机制高血糖糖化终末产物肾小球高滤过/肥厚氧化应激蛋白激酶C↑醛糖还原酶酶/山梨醇脂质转化生长因子βGH/IGF-1糖尿病肾病糖尿病肾脏局部活性因子↑血管紧张素Ⅱ血栓素内皮素PDGFPKC↑TGF-β↑ECM合成↑肾小球高滤过高血糖AGE↑ECM降解↓肾小球硬化肾小球肥大糖尿病肾病的分期（

Mogensen分期）糖尿病肾病的病理改变（1）☆光镜下：早期可只表现为肾小球肥大随着病情进展出现典型三大病理特征：①弥漫性系膜成分增多：以基质增加为主，1型糖尿病患者在糖尿病起病4～5年后即可出现，而在2型糖尿病患者则无法预估②肾小球基底膜增厚：在糖尿病发病1.5～2.5年内即可出现③渗出性病变：表现为包曼氏囊内的滴状物“肾小囊滴”或肾小球毛细血管周围半月形纤维素帽“纤维素冠”或小动脉玻璃样变。糖尿病肾病的病理改变（2）⊕特异性病理改变为肾小球硬化症，包括弥漫硬化型和结节硬化型，后者可见典型的KimmelstielWilson结节，常呈局灶性分布。随着病情进展可逐渐出现肾小管萎缩和间质纤维化。晚期可表现为硬化性肾炎。⊕电镜下可见基底膜弥漫性增厚，可达正常厚度的3倍，系膜基质明显增多。

影像学在糖尿病肾病的应用影像学是研究肾脏生理和病理生理的重要手段，越来越受到肾病学家的重视，包括：⊙形态影像学B超、X线检查、CT和MRI、DSA⊙功能影像学断层显像、灌注成像、光学成像⊙分子影像学糖尿病肾病的治疗（1）糖尿病肾病发病的独立危险因素遗传背景糖尿病病程高血糖高血压脂代谢紊乱蛋白尿吸烟糖尿病肾病的治疗（2）遗传因素及糖尿病病程是人为无法干预的。因此，对糖尿病肾病的治疗主要集中在对血糖、血压、血脂及蛋白尿的控制当然，生活方式的干预，包括低蛋白饮食及戒烟等也是不可忽视的重要环节。控制血糖（1）UKPDS、DCCT等证实，严格的血糖控制可以明显减少糖尿病肾病的发生，但是否有助于延缓糖尿病肾病的发展还缺乏足够的证据。多数指南均将HbA1c目标值定为6.5%以下，但2008年两大循症医学ADVANCE、ACCORD结果提示，将HbA1c控制在6.5%以下，可以减少DN的发生，但却不能减少心血管事件，反而可能增加患者的死亡率。

DCCT结果HbA1c(%)MBG(mg/dL)FBG(mg/dL)强化组常规组7.29.1155230126164强化组与常规组相比病变进展危险度微量白蛋白尿（>40mg/日）临床蛋白尿（>300mg/日）↓60%↓54%结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DM微血管并发症的发生和进展。控制血糖（2）因此，2008年美国肾脏病协会指出，无论是否并发DKD，糖尿病患者的HbA1c应控制在7.0%左右,不宜过低。另外，应用HbA1c作为血糖监测指标时，需要注意某些疾病状态对检测值的影响，例如贫血或其它红细胞寿命缩短疾病可导致HbA1c检测值偏低，而尿毒症（由于酸中毒及氨甲酰化的影响）能使检测值偏高。控制血压◎高血压不仅是糖尿病肾病的重要临床表现之一，而且又加重了肾脏的“高滤过、高灌注、高压力”状态，形成恶性循环。◎因此，严格的血压控制不仅可以有效预防糖尿病肾病的发生，而且可以延缓糖尿病肾病的发展。2型糖尿病患者高血压的患病率蛋白尿正常(UAE

30mg/天)微量白蛋白尿(UAE30-300mg/天)大量白蛋白尿(UAE

300mg/天)所有患者TarnowLetal.DiabetesCare1994;17:1247-1251.高血压定义为： 血压³140/90mmHg；UAE：尿白蛋白排泄率高血压患病率(%)05010071909380n=323n=151n=75n=549降压药物的选择降压药的选择：ACEI、ARB、非二氢吡啶类CCB、利尿剂、β受体阻断剂80年代末期，ACEI类药物的降压效果逐渐被认识1993年，临床实验证实：卡托普利可以有效延缓1型糖尿病肾病的发生、发展，这一结论被随后的实验进一步证实降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响降压药种类对血脂影响对血糖影响对血尿酸影响

利尿药

ACEI

ARB*β受体阻滞剂α受体阻滞剂

注

钙通道阻滞剂、血管扩张药及中枢降压药对上述代谢无影响?CKD应用ACEI/ARB的原则

早期

足量

长期

联合?服用ACEI或ARB的注意事项服用ACEI或ARB期间应密切监测SCr及血钾变化。用药头两月，宜1—2周检测一次；若无变化，以后酌情延长监测时间SCr<265µmol/L(3mg/dl)的肾功能不全患者，可以应用ACEI或ARB；但ACEI宜选用双通道（肾及肝）排泄药物，并据肾功能不全程度适当减量SCr>265µmol/L(3mg/dl)时应密切观察肾功能及血钾，并及时处理双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI或ARB；单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用ACEI或ARB，但需从小剂量用起，并应密切检测血压及SCr变化血压达标《中国糖尿病防治指南》:无肾损害及尿蛋白<1.0g/日者，血压应控制在130/80mmHg尿蛋白>1.0g/日者，血压应控制在125/75mmHg理想目标：SBP<125mmHg，DBP<75mmHgDBP不宜<70mmHg：低于70mmHg，心血管事件发生反而上升，每下降5mmHg，心血管事件增加11%调脂治疗

血脂异常是糖尿病肾病常见的并发症，它既是心血管疾病的独立危险因素，又是促进慢性肾脏病进展、影响其预后的重要指标。血脂异常对CKD患者肾脏病进展的影响直接加速慢性肾脏病进展的机制：☆促进肾脏内的动脉粥样硬化☆对肾脏细胞的直接毒性：肾小管上皮细胞对滤过的蛋白（白蛋白和载脂蛋白）中的脂肪酸、磷脂和胆固醇的重吸收能促进肾小管间质炎性反应、泡沫细胞形成和组织损伤；脂蛋白在肾小球系膜区的积聚能促进基质生成和肾小球硬化。高脂血症的治疗治疗高脂血症需药疗配合食疗高胆固醇血症为主者选用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，应将降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）作为首要目标，首选他汀类调脂药。高甘油三脂血症为主者选用纤维酸衍生物，如果甘油三脂（TG）水平超过4.5mmol/L,应首先使用降低TG的贝特类药物,以避免发生胰腺炎一旦LDL达标，如果TG超过1.5mmol/L或HDL低于1.1mmol/L,可考虑使用贝特类药物

调脂治疗的注意事项无肾功能不全患者，无需调整剂量伴有肾功能不全患者，注意药物的蓄积反应，警惕“肌毒性”和“肝毒性”降脂药物使用展望目前CKD患者的他汀类使用率较低，只有不到25%的患者接受了他汀类药物治疗对占全部肾损害患者的大多数的轻度或中度CKD患者应增加他汀的使用率然而，对那些有严重肾病的患者(GFR<30mL/min)则需要谨慎，而且他汀类药物对这类患者是否真正有益，尚需等待大样本多中心的随机研究加以证实。

调脂治疗的目标靶目标值如下：

TCHDL-CTGLDL-C理想

<4.5>1.1

<

1.5<2.5尚可≥4.51.1～0.9

<

2.2

2.5～4.5差≥6.0<0.9≥2.2

>4.5*单位：mmol/L

降低尿蛋白蛋白尿不仅是糖尿病肾病的主要临床特征之一，而且也是糖尿病肾病发生、发展的独立危险因素虽然我们强调控制血糖、血压、血脂，但其控制目标都有一个下限，并非越低越好，而是低些好些（thelower，thebetter）惟独对于尿蛋白的控制则是越低越好（thelowest，thebest）。常用的降低尿蛋白治疗药物ACEI/ARB是公认的降蛋白药物，但其降蛋白效果往往需要应用较大剂量CCB改善微循环药物：如胰激肽原酶等扩血管药物：如PGE1、几酮可可碱等中药：如肾炎康复片、金水宝等目前，我们开始尝试应用免疫抑制剂治疗大量蛋白尿，取得一定疗效，但尚处在临床摸索阶段饮食治疗循症医学证实：减少蛋白质的摄入能有效延缓糖尿病肾病的发展。肾功能正常的临床糖尿病肾病患者：蛋白0.8g/Kg/d，GFR

者：蛋白0.6g/Kg/d可同时服用

-酮酸保证每日30-35Kcal/Kg热量，防止营养不良食物摄入的选择*最好选择动物蛋白，尽量以鱼、鸡等白色肉代替猪、牛等红色肉。*盐应少于6g/d，出现肾功能不全