【755】儿童先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质增生症儿科学主讲人:第一部分

病因和病理生理01一、疾病概况项目内容全称先天性肾上腺皮质增生症（CAH）遗传方式常染色体隐性遗传发病率新生儿1/20000～1/16000本质肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷部位位置占比主要合成激素球状带最外层5%～10%醛固酮（盐皮质激素）束状带中间层约75%皮质醇（糖皮质激素）网状带最内层-雄激素、少量雌激素二、肾上腺皮质结构与功能三、类固醇激素生物合成途径注：①类固醇生成急性调节蛋白（StAR）；②P450scc为胆固醇侧链裂解酶（CYP11A）；③3β-羟类固醇脱氢酶（3βHSD）；④17-α羟化酶（CYP17）；⑤17，20-碳裂解酶（CYP17）；⑥21-羟化酶（CYP21）；⑦11β-羟化酶（CYP11B2）；⑧11β-羟化酶（CYP11B1）；⑨18-羟化酶（CYP11B2）；⑩18-氧化酶（CYP11B2）；17β-羟类固醇脱氢酶（17βHSD）；P450芳香化酶。基因定位酶/蛋白作用StAR8p11.2类固醇生成急性调节蛋白将胆固醇从线粒体外膜转运至内膜CYP11A15q23-q24P450scc20α-羟化22α-羟化20,22裂解HS3B21p13.13β-HSD3β-羟类固醇脱氢HS3B1--Δ5→Δ4类固醇异构CYP1710q24.3P450c1717α-羟化17,20裂解CYP216p21.3P450c2121α-羟化CYP11B18q21P450c11β11β-羟化CYP11B28q21P450c11AS11β-羟化18-羟化18-脱氢HS17B117q12-q2117β-HSD17β-羟类固醇脱氢17-酮类固醇还原CYP1915q21.1P450arom类固醇A环芳香化参与肾上腺类固醇激素合成的酶四、核心病理生理（必背）1某种酶缺陷→皮质醇、醛固酮合成受阻2前体物质堆3皮质醇↓→负反馈减弱/消6醛固酮不足→失盐、肾素活性（PRA）增5雄激素合成↑→女性男性化等表4ACTH分泌↑→肾上腺皮质增酶缺陷英文/代号地位21‑羟化酶CYP21最常见11β‑羟化酶CYP11B1次常见17‑羟化酶CYP17-3β‑羟类固醇脱氢酶3β‑HSD-18‑羟化酶CYP11B2-五、常见酶缺陷类型原料：胆固醇合成三类激素：糖皮质激素、盐皮质激素、性激素除3β‑HSD外，均为细胞色素P450超家族五、激素合成特点第二部分

临床表现02女比例约1∶2，女孩多见。21‑羟化酶缺乏症（21‑OHD）最常见，占90%～95%。临床表现取决于酶缺陷部位及严重程度。基本特点基因：基因定位：6p21.3编码基因：CYP21B（CYP21）机制：CYP21突变→21‑羟化酶缺乏皮质醇不足→ACTH升高→肾上腺增生雄激素合成过多→男性化表现一、先天性肾上腺皮质增生症（21‑羟化酶缺乏症）类型酶缺乏程度核心特点单纯男性化型（SV）不完全缺乏有雄激素增高，无失盐失盐型（SW）完全缺乏雄激素增高+严重失盐，可危及生命非典型型（NC）轻微缺乏迟发、轻型，儿童/青春期才出现症状一、先天性肾上腺皮质增生症（21‑羟化酶缺乏症）项目内容酶缺陷21‑羟化酶不完全缺乏激素特点皮质醇、醛固酮少量可合成女孩假两性畸形：阴蒂肥大、大阴唇似阴囊、阴唇融合；内生殖器正常（卵巢、子宫、输卵管）；2～3岁出现阴毛腋毛；青春期无乳房发育、无月经男孩假性性早熟：出生多正常；6个月后出现性早熟；1～2岁外生殖器增大、阴囊大，但睾丸大小正常；早现阴毛、腋毛、喉结、痤疮共同表现生长过快、骨龄超前、骨骺早闭→终身高矮；皮肤黏膜色素沉着（皱褶处明显）1.单纯男性化型（simplevirilizing，SV）一、先天性肾上腺皮质增生症（21‑羟化酶缺乏症）2.失盐型（saltwasting，SW）：项目内容酶缺陷21‑羟化酶完全缺乏激素特点皮质醇、醛固酮严重不足水电解质排钠过多、排钾减少→低血钠、高血钾、代谢性酸中毒临床表现生后不久：拒食、呕吐、腹泻、脱水、体重不增/下降危险治疗不及时→循环衰竭、死亡易误诊男婴易误诊：幽门狭窄、婴儿腹泻性别女孩出生即畸形易诊；男孩极易漏诊一、先天性肾上腺皮质增生症（21‑羟化酶缺乏症）3.非典型型（nonclassic，NC）项目内容酶缺陷21‑羟化酶轻微缺乏发病儿童期或青春期才出现男孩阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前女孩月经初潮延迟、原发性闭经、多毛、不育特点症状轻、差异大二、11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD）占比：5%～8%01酶缺乏后果：雄激素增多11-脱氧皮质醇增02临床表现：男性化表现类似21-OHD，但程度较轻高血压、血钠潴留糖皮质激素治疗后血压下降，停药回03三、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3β-HS）罕见病因：3β-HSⅡ基因突变激素合成受阻：醛固酮皮质醇睾酮临床表现：男孩：假两性畸形，阴茎发育差、尿道下裂女孩：阴蒂肥大、轻度男性化醛固酮低下→新生儿期失盐、脱水，病情重010203四、17α-羟化酶缺乏症（17α-OHD）罕见激素变化：皮质醇、性激素合成受阻11-去氧皮质酮、皮质酮增多临床表现：低钾性碱中毒、高血压性激素缺乏：女孩：性征幼稚、原发性闭经男孩：男性假两性畸形，外生殖器女性化、乳房发育，可触及睾丸五、先天性类脂性肾上腺皮质增生症（CLAH）别名：StAR缺乏症关键：类固醇生成第一步障碍病因：StAR蛋白异常特点：胆固醇在肾上腺大量积聚→肾上腺明显增大所有类固醇激素均显著缺乏ACTH、肾素活性显著升高六、细胞色素P450氧化还原酶缺乏症（PORD）1罕见CAH类型2机制：P450氧化还原酶缺陷→类固醇合成障碍3临床表现：假两性畸形骨骼畸形第三部分

实验室检查03酶缺陷血液Na⁺血液K⁺血液PRA血液Aldo血液17-OHP血液DHEA血液DOC血液T尿液17-OHCS尿液17-KS尿液Preg21-羟化酶失盐型↓↑↑↑↓↓↑↑N↑N↓↑↑↓↑↑↑↑21-羟化酶单纯男性化型NN↑N↓↑↑N↑N↓↑↑↓↑↑↑↑11β-羟化酶↑↓↓↓↑N↑↑↑↑↑↑↑↑17α-羟化酶↑↓↓N↓↓↓↓↑↑↓↓↓↓3β-羟类固醇脱氢酶↓↑↑↓N↑↑N↓↓↓↑N↑StAR↓↑↑↓↓↓↓↓↓↑↓18-羟化酶↓↑↑↓NNNNNNN一、

生化检测各种类型CAH生化检查一、

生化检测1.尿液类固醇代谢产物测定17-酮类固醇（17-KS）：反映肾上腺皮质雄激素分泌，诊断价值优于17-OHCS，CAH患者明显升高。17-羟类固醇（17-OHCS）：反映皮质醇代谢，21-羟化酶缺乏时可降低。孕三醇（Preg）：21-羟化酶缺乏时显著升高，为重要诊断指标。一、

生化检测2.血液类固醇及相关激素测定17-羟孕酮（17-OHP）：21-OHD诊断核心指标，可升至正常的几十倍至几百倍，特异性高。肾素血管紧张素原（PRA）：失盐型、3β-HS、StAR缺乏时显著升高；11β-OHD、17α-OHD时降低。醛固酮（Aldo）：失盐型、3β-HS、StAR缺乏时显著降低；17α-OHD时正常或轻度降低。脱氢表雄酮（DHEA）：多数CAH类型（21-OHD、11β-OHD、3β-HS）升高，17α-OHD、StAR缺乏时降低。去氧皮质酮（DOC）：11β-OHD、17α-OHD时显著升高；21-OHD、3β-HS时正常或降低。睾酮（T）：21-OHD、11β-OHD时升高；17α-OHD、3β-HS、StAR缺乏时降低。一、

生化检测失盐型（21-OHD、3β-HS、StAR、18-羟化酶）：低钠血症、高钾血症。潴盐型（11β-OHD、17α-OHD）：高钠血症、低钾血症。3.血电解质测定皮质醇：失盐型CAH低于正常；单纯男性化型可正常或稍低；非典型者可正常。ACTH：因皮质醇负反馈减弱，多不同程度升高；非典型患者可正常。4.皮质醇与ACTH测定采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS），可检测20余种类固醇代谢产物（如皮质醇、17α-羟孕酮、雄烯二酮等）。应用：CAH的精准诊断、分型及治疗监测，尤其适用于非典型病例与鉴别诊断。5.类固醇代谢产物质谱分析第四部分

诊断和鉴别诊断0401无失盐及明显糖皮质激素缺乏表现雄激素增高症状：多毛、阴毛早现、声音变粗男孩：阴茎粗大，睾丸容积与年龄相称女孩：外生殖器男性化（假两性畸形）共同表现：生长加速、骨龄超前典型单纯男性化型02新生儿期即出现：呕吐、腹泻、脱水电解质紊乱：难以纠正的低血钠、高血钾、代谢性酸中毒重症：循环衰竭危象伴雄激素增高表现（同单纯男性化型）典型失盐型03儿童早期无明显症状后期就诊原因：多毛、痤疮、月经过少/闭经、生育障碍症状较轻，易漏诊非典型型一、临床诊断依据鉴别点CAH失盐型先天性肥厚性幽门狭窄肠炎呕吐伴脱水、电解质紊乱特征性喷射性呕吐腹泻为主，呕吐轻外生殖器男性化表现正常正常皮肤色素沉着（ACTH升高）无无特殊检查类固醇激素、电解质异常钡剂造影见狭窄幽门粪便常规/培养异常二、鉴别诊断1.先天性肥厚性幽门狭窄/肠炎(与失盐型鉴别)二、鉴别诊断2.真性性早熟/男性化肾上腺肿瘤(与单纯男性化型鉴别)鉴别点CAH单纯男性化型真性性早熟男性化肾上腺肿瘤睾丸容积与年龄相称明显增大正常/偏小尿17-KS显著升高增高，但不超成人水平显著升高地塞米松抑制试验可被小剂量显著抑制-不被抑制其他骨龄超前、雄激素增高表现有青春期完整发育序列可伴肾上腺占位影像三、早期诊断意义早期诊断+早期治疗可维持患儿正常生长发育0102避免因骨骺早闭导致成年身材矮小03预防失盐型患儿出现循环衰竭等危象第五部分

治

疗05一、治疗目的0102替代糖皮质激素、盐皮质激素不足，维持正常代谢。抑制ACTH→减少雄激素分泌→抑制男性化、延缓骨龄、保证正常生长。二、对症治疗（主要针对失盐型）01补液：生理盐水；代谢性酸中毒用0.45%氯化钠+碳酸氢钠。禁用含钾溶液。1.纠正水电解质紊乱02重症：氢化可的松25～100mg静滴。低钠难纠正：加用氟氢可的松0.05～0.1mg/d。2.激素急救03糖皮质激素改为口服长期维持。口服氯化钠2～4g/d。3.稳定后三、长期治疗1.糖皮质激素药物：醋酸氢化可的松。剂量：10～20mg/m²·d，分2～3次口服。作用：补充皮质醇不足抑制ACTH→减少雄激素监测指标：身高增长、雄烯二酮、DHEA、睾酮、骨龄、尿17-KS。注意：剂量过大：抑制生长。剂量不足：雄激素仍高，男性化、骨龄快。不常用17-OHP监测（波动大、受应激影响）。2.盐皮质激素药物：氟氢可的松0.05～0.1mg/d。作用：协同抑制ACTH。换算：0.1mg氟氢可的松≈1.5mg氢化可的松。注意：症状改善后逐渐减量停药，长期可致高血压。应激状态（感染、劳累、手术）：糖皮质激素剂量增至平时1.5～2倍。四、手术治疗不需手术。男性患儿：手术时机：6个月～1岁。术式：阴蒂部分切除术或外生殖器矫形术。女性假两性畸形：第六部分

预

防06一、新生儿筛查方法：干血滴纸片法，采集足跟血。时间：生后2～5天。检测指标：17-OHP（21-OHD筛查核心）。参考值：足月儿：经典型21-OHD＞30nmol/L早产儿/低体重儿（＜2500g）：＞50n