主动脉瘤的早期干预及转化研究

主动脉瘤的早期干预及转化研究【摘要】主动脉瘤是一种严重威胁人类生命健康的主动脉疾病，如不及时干预，可能导致主动脉破裂，引起大出血甚至死亡。目前，临床上还缺乏治疗主动脉瘤的有效药物，手术干预是主要的治疗方法。因此，明确发病机制、注重早期干预及转化研究、寻找新的诊断和治疗靶点是主动脉瘤的重要研究方向。该文对主动脉瘤的早期干预及转化研究进行综述，为未来主动脉瘤的预防及诊断治疗等提供了可靠的思路和方向。【关键词】主动脉瘤；早期干预；转化研究主动脉瘤是指主动脉血管局部异常扩张，其直径超过正常直径的1.5倍，形状可呈梭形或囊状。主动脉瘤若未能得到及时治疗，可能导致主动脉破裂，引起大出血甚至死亡，其死亡率较高［1］。因此，针对主动脉瘤的早期诊断和及时治疗对于改善患者的预后至关重要［2］。本综述结合现有资料，对目前主动脉瘤的早期干预和转化研究进行分析，旨在为研究者提供参考。一、主动脉瘤的早期干预的潜在细胞靶点与机制近年来针对动脉瘤展开了大量的基础研究，以期阐明其发病机制，并找到关键靶点进行早期的干预和转化研究。在主动脉瘤的发病过程中，内皮细胞的功能障碍、血管平滑肌细胞（vascularsmoothmusclecell，VSMC）的表型转化及死亡、免疫细胞的大量浸润均发挥了重要的调控作用。而针对以上不同病理生理学过程的干预也为主动脉瘤的治疗提供了新的靶点。1.内皮细胞：内皮细胞及其衍生因子在调节VSMC功能、维持血管屏障功能以及预防炎症和血栓形成方面发挥着至关重要的作用，完整的内皮功能对于预防主动脉瘤的形成具有关键作用。Pan等［3］发现内皮细胞中的塑蛋白3发生巯基亚硝基化修饰后，其与网蛋白和丝切蛋白的结合增强，形成塑蛋白3/网蛋白/丝切蛋白复合物，抑制了内皮细胞间连接的形成，增加了内皮细胞通透性，促进了主动脉瘤/夹层的发生。而诱导型一氧化氮合酶的抑制剂1400w可以通过降低塑蛋白3的巯基亚硝基化修饰水平，减轻主动脉瘤/夹层病变。Luo等［4］发现，内皮细胞中的锌指E盒结合同源盒蛋白2组蛋白去乙酰化酶1核小体重塑与去乙酰化酶复合体通过抑制胱硫醚γ裂解酶的转录，降低硫化氢的表达，从而降低蛋白质二硫键异构酶的巯基硫化修饰水平，加重内质网应激，导致主动脉瘤/夹层病变。给予小鼠硫化氢供体GYY413或组蛋白去乙酰化酶1的抑制剂恩替诺特，可以减轻主动脉瘤/夹层病变。血小板因子4通过与硫酸肝素蛋白聚糖结合阻断成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子受体结合，抑制其下游的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、Ras/Raf丝裂原活化蛋白激酶激酶丝裂原活化蛋白激酶和信号转导及转录激活蛋白信号通路，从而抑制内皮细胞迁移、增殖以及血管新生，维持内皮细胞完整性并改善内皮细胞功能，有效减轻胸主动脉瘤的病变。通过构建脂质体血小板因子4纳米颗粒，降低其在小鼠体内降解率，能够更有效抑制胸主动脉瘤的形成［5］。Yang等［6］的研究揭示了乙醛脱氢酶2与LIN28同源物B发生相互作用，进而阻止了LIN28同源物B与ETS结构域蛋白的mRNA相结合，致使ETS结构域蛋白的mRNA稳定性显著降低，抑制了ETS结构域蛋白的表达，破坏了血管内皮细胞的屏障功能，加重了主动脉瘤病变。基于以上发现，特异性地对内皮细胞中的乙醛脱氢酶2进行干预，有可能成为治疗主动脉瘤的潜在关键靶点，为主动脉瘤的治疗策略提供新的思路与方向。Yang等［7］的研究显示蛋白激酶受体2抑制剂AT1001能够对内皮细胞的紧密连接起到封闭作用，有效缓解内皮细胞紧密连接的受损，减轻炎症反应和水肿，显著降低胸主动脉瘤的发病风险。Zhao等［8］的研究发现川芎的活性代谢物洋川芎内酯Ⅰ通过抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/核因子κB信号通路，抑制氧化应激反应、炎症反应以及内皮细胞凋亡，恢复血管内皮细胞功能，抑制主动脉瘤形成。Wang等［9］的研究揭示了吲哚3丙酸通过促进AKT磷酸化，减轻内皮细胞凋亡和抑制活性氧产生和炎症反应，进而有效维护内皮细胞的紧密连接，最终降低主动脉瘤的发病风险。Teng等［10］发现钙蛋白酶2抑制剂钙抑肽通过减少整合素αV亚基、纽蛋白和踝蛋白1的异常表达，减轻内皮黏着斑损伤、维持内皮的完整性和通透性，有效延缓胸主动脉瘤的发展。Yesitayi等［11］发现脂多糖结合蛋白抑制剂LBPK95A可抑制由于肠道菌群失调引起的脂多糖脂多糖结合蛋白复合物的形成，进而阻止Toll样受体4信号通路介导的内皮细胞焦亡，降低主动脉瘤/夹层的发病风险。Yu等［12］发现亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变致同型半胱氨酸代谢异常，干扰线粒体自噬通量，破坏线粒体结构，引发内皮细胞凋亡和屏障功能损伤。靶向干预线粒体质量（如使用山柰酚）可有效减轻同型半胱氨酸诱导的内皮细胞毒性，抑制胸主动脉瘤/夹层的形成。以上这些研究证实了通过相应的药物或干预手段减轻血管内皮细胞的损伤，维持内皮细胞完整性及其血管屏障功能，减轻内皮介导的炎症反应以及内皮凋亡，可以有效减轻主动脉瘤病变。2.VSMC：VSMC在主动脉瘤病变中起着核心作用。VSMC负责动脉的正常收缩及细胞外基质生成，参与维持血管壁完整性并调节血管张力，具有高度可逆的表型可塑性，在病理性损伤中重塑基因表达模式，并通过此方式获得新的表型［13］。在主动脉瘤血管组织中，VSMC数量减少，其收缩表型不能维持，明显向合成型转化，分泌大量胶原和基质金属蛋白酶，导致胶原沉积、细胞外基质构成异常和细胞外弹性纤维层降解［14］。谱系示踪技术进一步在动物模型中证实了VSMC表型转化参与了血管紧张素Ⅱ诱导的主动脉瘤的发展［15］。因此，明确主动脉瘤病变中参与VSMC表型转化的关键因子及调控机制，对于改善VSMC功能、延缓甚至逆转主动脉瘤的发生具有重要意义。Song等［16］发现SLC44A2（一种溶质载体家族44成员）作为支架蛋白，通过组装整合素β3和神经纤毛蛋白1，形成神经纤毛蛋白1SLC44A2整合素β3三分子复合物，随后激活转化生长因子β/SMAD信号通路，从而维持血管平滑肌的收缩表型，减轻血管紧张素Ⅱ诱导的小鼠主动脉瘤。RUNX1可结合SLC44A2基因启动子激活其转录，而临床药物来那度胺可上调RUNX1以增加SLC44A2的表达，从而抑制血管平滑肌表型转化，降低主动脉瘤发生风险。Zhang等［17］发现降糖药物利拉鲁肽可借助胰高血糖素样肽1受体的激活作用，有效抑制M1型巨噬细胞极化，进而阻止血管平滑肌表型转化，缓解主动脉瘤的形成。这一成果表明利拉鲁肽在主动脉瘤的治疗方面具有潜在的应用价值。Zhang等［18］发现血管平滑肌中Best3的缺失引发丝裂原活化蛋白激酶2/3的磷酸化，从而抑制其自身的泛素化进程，造成丝裂原活化蛋白激酶2/3表达上调，激活下游的丝裂原活化蛋白激酶级联信号通路，致使平滑肌纤维样细胞数量减少，触发了主动脉瘤的形成。采用普纳替尼抑制丝裂原活化蛋白激酶2/3或提高平滑肌细胞Best3水平有望成为治疗主动脉瘤的新策略。Zhang等［19］阐明积雪草酸能够阻断核因子κB的核转位来下调趋化因子（CX3C基序）配体1的表达，抑制血管平滑肌表型转化，以及抑制M1型巨噬细胞极化和细胞外基质降解，从而减轻血管重塑和主动脉瘤病变。Kalyanarama等［20］发现在马方综合征小鼠模型（Fbn1C1041G/+）中，钴啉醇酰胺通过降低DNA、脂质和蛋白质氧化，并抑制一氧化氮/环磷酸鸟苷/蛋白激酶G信号通路，从而减少弹性纤维的退化，减少胶原沉积和平滑肌细胞凋亡，抑制主动脉瘤的发展。VSMC数量的减少是导致血管壁薄弱的关键因素之一。该现象进一步导致细胞外基质的减少。随着研究的不断深入，VSMC的凋亡、焦亡和铁死亡在主动脉瘤形成过程中的关键作用均被发现。有研究显示转录因子EB可以抑制主动脉瘤中的VSMC凋亡［21］。在小鼠的主动脉瘤模型中，2羟丙基β环糊精可激活转录因子EB并抑制主动脉瘤，其被认为是一种潜在的临床治疗主动脉瘤的药物。凋亡抑制剂，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8的抑制剂ZVADFMK已被证实可以预防主动脉瘤小鼠血管中膜的退化，减轻主动脉瘤病变［22］。Liu等［23］发现miR165p拮抗剂通过增加YTH结构域蛋白1表达，使NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3介导的平滑肌细胞焦亡减少，增加平滑肌的增殖能力和细胞活力，减轻主动脉瘤病变。香烟提取物通过诱导VSMC的铁死亡并上调其他细胞因子，促进了主动脉瘤的形成［24］。此外，组蛋白甲基转移酶抑制剂BRD4770对VSMC中的铁死亡具有保护作用，能减轻小鼠的主动脉瘤病变［25］。Li等［26］发现E3泛素连接酶March2缺失抑制丙酮酸激酶M2由二聚体向四聚体的转换，导致平滑肌细胞内乳酸积累，增加组蛋白乳酸化，加剧平滑肌细胞凋亡，促进主动脉瘤/夹层的发生。而丙酮酸激酶M2特异性激活剂TEPP46可激活丙酮酸激酶M2四聚体的形成、降低乳酸水平、抑制组蛋白乳酸化，减轻主动脉瘤/夹层病变。Wang等［27］采用紫外光交联和3D打印技术，将间充质干细胞来源的外泌体嵌入到甲基丙烯酰化明胶水凝胶中，通过水凝胶的可控降解，实现外泌体的持续释放，有效修复主动脉中膜退化病变，抑制血管平滑肌铁死亡及表型转化，从而降低主动脉瘤/夹层的发生风险。Leng等［28］发现血清和糖皮质激素调节激酶能磷酸化沉默信息调节因子6，促使其泛素化降解。沉默信息调节因子6可通过表观遗传修饰的方式，在转录水平上抑制基质金属蛋白酶9的表达，而其发生泛素化降解，会直接阻碍其上述抑制作用的发挥。糖皮质激素调节激酶抑制剂可阻断糖皮质激素调节激酶沉默信息调节因子6基质金属蛋白酶9轴，抑制细胞外基质降解和血管平滑肌表型转化，为胸主动脉瘤/夹层防治提供新的干预思路。Ye等［29］发现二氢杨梅素一方面通过促进缺氧诱导因子1α的核转位，增强其与血红素加氧酶1启动子结合以提升血红素加氧酶1转录水平，另一方面，二氢杨梅素与血红素加氧酶1的赖氨酸243位点结合，抑制其泛素化降解，提高血红素加氧酶1表达水平，减轻VSMC的炎症反应、氧化应激和表型转化，减少细胞外基质降解，缓解腹主动脉瘤进展。以上的研究提示通过抑制血管平滑肌表型转化，减轻VSMC的凋亡，减少血管壁中细胞外基质的降解，可有效减轻主动脉瘤的发展。一些“老药新用”可以为临床上主动脉瘤的药物治疗提供新的选择。3.免疫细胞：在主动脉瘤的中膜及外膜组织中，存在多种免疫细胞，包括巨噬细胞、淋巴细胞、肥大细胞和中性粒细胞等。由免疫细胞所分泌的多种炎症介质，如趋化因子家族序列相似成员D、血清淀粉样蛋白A、CD40L、白细胞介素1β（Interleukin1β，IL1β）和肿瘤坏死因子α，被证实与主动脉炎症及主动脉瘤的发展密切相关［30］。这些炎症介质在主动脉瘤组织中的表达上调，其在小鼠模型中的缺失可有效预防主动脉瘤的发生。如IL1β通过诱导中性粒细胞胞外陷阱的形成来促进主动脉瘤的发展［31］。一些抗炎介质如IL10、IL12p40和IL33亦被证实对主动脉瘤的形成具有保护作用。在小鼠模型中，IL10或IL33的治疗可减少主动脉瘤的形成，而IL12p40的缺失则会加剧主动脉扩张［32］。Zhang等［33］发现巨噬细胞中的Septin2发生巯基亚硝基化修饰后通过调节T淋巴瘤侵袭转移诱导蛋白1Ras相关C3肉毒毒素底物1轴并激活核因子κB信号通路，促进炎症反应和细胞外基质降解，驱动主动脉瘤的发展。R酮咯酸被证实可通过抑制Ras相关C3肉毒毒素底物1来减轻血管炎症和细胞外基质的降解，从而抑制主动脉瘤的发生。中性粒细胞在受到IL1β等因子刺激后进入死亡程序，核膜破裂，核内容物被释放到细胞质中，称为中性粒细胞胞外陷阱。中性粒细胞胞外陷阱可激活巨噬细胞中的NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症小体，进一步释放IL1β和IL18，加重主动脉的炎症反应，加剧主动脉瘤的发展［31］。Gao等［34］的研究揭示，金属内肽酶的抑制剂actinonin可有效抑制肥大细胞中肿瘤坏死因子α的分泌，减少VSMC凋亡，显著抑制主动脉瘤的形成。Zhang等［35］发现髓系细胞触发受体2激动剂COG1410通过调控髓系细胞触发受体2/TYRO蛋白酪氨酸激酶结合蛋白信号轴，抑制Toll样受体4信号通路介导的巨噬细胞过度活化，减轻主动脉瘤/夹层的病变。Chen等［36］发现SUMO2/3特异性蛋白酶介导胱硫醚γ裂解酶的去SUMO化并促进其蛋白酶体依赖性降解，进而减少硫化氢生成，加剧巨噬细胞铁死亡和炎症反应，促进腹主动脉瘤的发生，而给予小鼠硫化氢供体ATB346可显著抑制腹主动脉瘤的发展。以上的研究提示通过抑制免疫细胞所分泌的各种炎症介质和细胞因子，减轻血管炎症反应，可有效缓解主动脉瘤病变。上述研究成果中所使用到的一些化合物以及抑制剂，为主动脉瘤的药物研发提供了潜在的新选择。综上所述，为了对主动脉瘤进行早期的干预和治疗，应加强临床医学与基础医学的结合，深入探索明确主动脉瘤的发病机制，对临床患者样本进行多组学分析，寻找新的药物干预靶点，积极投入到临床新药的研究和开发中。参考文献[1]SchanzerA,OderichGS.Managementofabdominalaorticaneurysms[J].NEnglJMed,2021,385(18):1690-1698.DOI:10.1056/NEJMcp2108504.[2]吴智楠,张文程,张运,等.中国心血管基础研究年度进展2024[J].中华心血管病杂志,2025,53(4):429-436.DOI:10.3760/112148-20250103-00009.[3]PanL,LinZ,TangX,etal.S-nitrosylationofplastin-3exacerbatesthoracicaorticdissectionformationviaendothelialbarrierdysfunction[J].ArteriosclerThrombVascBiol,2020,40(1):175-188.DOI:10.1161/ATVBAHA.119.313440.[4]LuoS,KongC,ZhaoS,etal.EndothelialHDAC1-ZEB2-NuRDcomplexdrivesaorticaneurysmanddissectionthroughregulationofproteins-sulfhydration[J].Circulation,2023,147(18):1382-1403.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062743.[5]WangJ,HeC,ChenY,etal.PlateletfactorsamelioratethoracicaorticaneurysmanddissectionbyinhibitingtheFGF-FGFRcascadeactivationinaortic-endothelialcell[J].iScience,2024,27(10):110953.DOI:10.1016/j.isci.2024.110953.[6]YangK,CuiS,WangJ,etal.EarlyprogressionofabdominalaorticaneurysmisdeceleratedbyimprovedendothelialbarrierfunctionviaALDH2-LIN28B-ELK3signaling[J].AdvSci(Weinh),2023,10(32):e2302231.DOI:10.1002/advs.202302231.[7]YangX,XuC,YaoF,etal.Targetingendothelialtightjunctionstopredictandprotectthoracicaorticaneurysmanddissection[J].EurHeartJ,2023,44(14):1248-1261.DOI:10.1093/eurheartj/ehac823.[8]ZhaoK,ZhuH,HeX,etal.SenkyunolideIamelioratesthoracicaorticaneurysmanddissectioninmiceviainhibitingtheoxidativestressandapoptosisofendothelialcells[J].BiochimBiophysActaMolBasisDis,2023,1869(7):166819.DOI:10.1016/j.bbadis.2023.166819.[9]WangQ,LvH,AiniwanM,etal.Untargetedmetabolomicsidentifiesindole-3-propionicacidtorelieveAngⅡ-inducedendothelialdysfunctioninaorticdissection[J].MolCellBiochem,2024,479(7):1767-1786.DOI:10.1007/s11010-024-04961-x.[10]TengX,WangY,HuangH,etal.Calpain-2-mediatedendothelialfocaladhesiondisruptioninthoracicaorticdissection[J].AdvSci(Weinh),2025,12(25):e2501112.DOI:10.1002/advs.202501112.[11]YesitayiG,WangQ,WangM,etal.LPS-LBPcomplexinducedendothelialcellpyroptosisinaorticdissectionisassociatedwithgutdysbiosis[J].MicrobesInfect,2025,27(2):105406.DOI:10.1016/j.micinf.2024.105406.[12]YuY,ShaoL,ZhangM,etal.MTHFRvariantlinkshomocysteinemetabolismandendothelialcelldysfunctionbytargetingmitophagyinhumanthoracicaorticdissectionpatientinducedpluripotentstemcell(iPSC)models[J].JAdvRes,2025,78:409-421.DOI:10.1016/j.jare.2025.02.032.[13]周泽鑫,王琪,夏木塞亚·亚尔买买提,等.血管周围脂肪组织与主动脉夹层及主动脉瘤的研究进展[J].中华心血管病杂志,2025,53(2):187-191.DOI:10.3760/112148-20241014-00605.[14]RomboutsKB,vanMerrienboerT,KetJ,etal.Theroleofvascularsmoothmusclecellsinthedevelopmentofaorticaneurysmsanddissections[J].EurJClinInvest,2022,52(4):e13697.DOI:10.1111/eci.13697.[15]ChakrabortyA,LiY,ZhangC,etal.Epigeneticinductionofsmoothmusclecellphenotypicalterationsinaorticaneurysmsanddissections[J].Circulation,2023,148(12):959-977.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.123.063332.[16]SongT,ZhaoS,LuoS,etal.SLC44A2regulatesvascularsmoothmusclecellphenotypicswitchingandaorticaneurysm[J].JClinInvest,2024,134(16):e173690.DOI:10.1172/JCI173690.[17]ZhangK,LiR,MatniyazY,etal.LiraglutideattenuatesangiotensinⅡ-inducedaorticdissectionandaorticaneurysmviainhibitingM1macrophagepolarizationinAPOE-/-mice[J].BiochemPharmacol,2024,223:116170.DOI:10.1016/j.bcp.2024.116170.[18]ZhangT,LeiQ,HeJ,etal.Bestrophin3deficiencyinvascularsmoothmusclecellsactivatesMEKK2/3-MAPKsignalingtotriggerspontaneousaorticdissection[J].Circulation,2023,148(7):589-606.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.063029.[19]ZhangH,LiY,LiuM,etal.AsiaticacidalleviatesvascularremodelinginBAPN-inducedaorticdissectionthroughinhibitingNF-κBp65/CX3CL1signaling[J].FASEBJ,2024,38(9):e23645.DOI:10.1096/fj.202302327R.[20]KalyanaramanH,CasteelDE,CabrialesJA,etal.Theantioxidant/nitricoxide-quenchingagentcobinamidepreventsaorticdiseaseinamousemodelofmarfansyndrome[J].JACCBasicTranslSci,2024,9(1):46-62.DOI:10.1016/j.jacbts.2023.07.014.[21]LuH,SunJ,LiangW,etal.CyclodextrinpreventsabdominalaorticaneurysmviaactivationofvascularsmoothmusclecelltranscriptionfactorEB[J].Circulation,2020,142(5):483-498.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044803.[22]QiuC,ZhengH,TaoH,etal.VitaminK2inhibitsratvascularsmoothmusclecellcalcificationbyrestoringtheGas6/Axl/Aktanti-apoptoticpathway[J].MolCellBiochem,2017,433(1-2):149-159.DOI:10.1007/s11010-017-3023-z.[23]LiuK,LiY,YinF,etal.Elucidatingthoracicaorticdissectionpathogenesis:theinterplayofm1A-relatedgeneexpressionsandmiR-16-5p/YTHDC1AxisinNLRP3-dependentpyroptosis[J].IntJBiolMacromol,2024,274(Pt2):133293.DOI:10.1016/j.ijbiomac.2024.133293.[24]SampilvanjilA,KarasawaT,YamadaN,etal.Cigarettesmokeextractinducesferroptosisinvascularsmoothmusclecells[J].AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2020,318(3):H508-H518.DOI:10.1152/ajpheart.00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