钠盐与心血管疾病

钠盐与心血管疾病【摘要】钠摄入量和血压之间存在因果关系。在降压治疗的基础上，减钠可以降低高血压患者和血压正常者的血压。方法可靠的研究和准确的钠摄入量评估结果表明，较低的钠摄入量与心血管疾病、全因死亡率的风险降低相关。减盐（减钠）计划具有成本效益，应该在所有国家实施或加快实施。该文综述了有关钠与健康相关研究的最新进展，特别关注血压和心血管疾病，以及潜在的机制。【关键词】心血管疾病；钠盐钠摄入是影响血压与心血管健康最重要且最可干预的膳食因素之一。现有研究总体支持：在多数人群中，减少膳食钠可降低血压，并有望减少高血压相关的心脑血管负担。但在心血管事件与死亡结局方面，低钠摄入是否存在“J型”或“U型”风险仍有争议，这与钠摄入评估方法差异、反向因果及人群选择偏倚等因素密切相关。除传统的容量负荷与神经体液调节外，近年来证据提示高钠还可能通过炎症免疫、氧化应激及肠道微生态等途径促进血管与心脏损伤。本文综述钠摄入量的评估方法、钠与血压及心血管结局的证据链、潜在机制，并总结可行的减钠策略，为临床管理与公共卫生干预提供参考。一、钠的生理作用及调控钠通常（>90%）以氯化钠（盐）的形式被消耗，钠的稳态受多种神经激素和生理机制的严格控制［12］。作为体内主要的细胞外阳离子，钠的作用之一是维持血管内容量，钠是调节血液渗透压的主要阳离子，正的钠平衡使血管紧张素或去甲肾上腺素的剂量反应曲线左移［2］，与其生理作用一致，钠摄入量的增加在大多数情况下与血压升高有关。此外，钠可能还具有免疫调节的作用［3］。钠是一种必需营养素，人体许多生理过程都需要钠，并受到体内多个系统（肾脏、内分泌系统、免疫系统和神经系统等）的严格调控，从而将血钠水平维持在正常范围内［1］。二、钠摄入量的评价手段尽管已有关于不同人群钠摄入量的报告，但由于膳食模式的高度变异性，很难精确量化人群的膳食钠摄入量。膳食评估工具包括食物频率问卷、24h膳食回顾记录等自我报告膳食的方法，虽然使用方便，但是比较耗时且难以准确量化，不利于在大型研究中应用［4］。目前已提出了一些基于公式来评价钠摄入量的方法，包括利用清晨空腹尿液和随机（或点）尿液来计算钠摄入量。在大型流行病学研究中，这些方法已被用于评估人群钠摄入水平，但是其不适用于精准评估个体水平的钠摄入量［5］。例如PURE研究采用了单次空腹尿液样本中的尿钠排泄量（作为摄入量的替代指标），该研究显示公式衍生的24h尿钠排泄估计值与实际24h尿钠的组内相关性较高。世界卫生组织认为，如果使用得当（例如采用川崎公式和清晨空腹样本），在人口研究中单次样本的点尿钠或空腹尿钠可用于评估人群水平的平均钠摄入量［6］。多次收集完整的24h尿液被认为是评估钠摄入量的“金标准”。与膳食回顾或食物频率问卷相比，24h尿钠能更客观地反映实际摄入，并可通过重复测量减少个体尿钠排泄的自然波动带来的误差，从而提高估计的准确性［7］。在测量人群的钠摄入量时，即使只采集1次完整的24h尿样本，也能可靠估计人群平均钠摄入量［8］。为便于临床与公共卫生研究结果的呈现与比较，钠摄入量常按低钠（<100mmol/d）、中等钠（100~200mmol/d）和高钠（>200mmol/d）分层。该分层依据分别对应现行推荐钠摄入水平、人群平均钠摄入水平及高于平均钠摄入水平。同时，各个钠摄入量分层还可与“食盐摄入量（以茶匙盐为单位）”进行近似换算对应，便于直观理解［4］。三、钠与心血管疾病1.钠与高血压：大量研究证据一致表明钠摄入量与血压之间存在因果关系［9］。虽然钠摄入量与血压的正相关性已得到广泛证据的支持，但一些研究提示这种关系仅在高血压患者中显著［10］。PURE研究报道了钠摄入量与血压之间呈正相关，这种正相关仅在钠摄入量超过3g/d的情况下表现显著，在钠摄入量超过5g/d时最明显［11］。UKBiobank研究也显示钠摄入量与血压呈正相关，其效应大小与先前的观察性研究结果大体一致［5］。INTERSALT研究使用标准化方法收集24h尿钠，其结果也证实了钠摄入量与血压之间存在直接关联［12］。INTERSALT研究还揭示了减钠不仅可以使血压短期下降，还可以减缓血压随年龄增长而上升的速度。多项荟萃分析显示减钠可使血压显著下降［1314］，尽管血压下降的程度各不相同，其原因可能主要是由于纳入标准的不同。另外，部分个体在钠摄入增加时血压升高更明显，这一表型称为盐敏感性［15］。与高血压及盐敏感性相关的基因多态性鉴定，是目前高血压的研究热点［16］。例如有研究显示，盐摄入与血管紧张素转换酶插入/缺失多态性之间存在基因—饮食交互作用，从而影响高血压的发生风险［17］。然而，由于盐敏感性的界定与识别方法尚未统一，其临床中意义及应用价值仍有待进一步明确。有学者提出，未来若能识别与盐敏感性相关的关键遗传变异，或可为制定个体化钠摄入建议提供依据。膳食钠摄入与血压升高之间可能存在多条机制通路，且仍有部分环节尚未完全阐明。现有证据较为一致地支持肾脏对体液容量的调控在其中发挥核心作用［18］。过量的钠摄入会抑制肾素血管紧张素醛固酮系统（reninangiotensinaldosteronesystem，RAAS），而RAAS高度依赖肾功能，肾功能随年龄增长逐渐下降，RAAS调节能力也可能随之减弱，进而促进水钠潴留［19］并增加外周血管阻力［20］。值得注意的是，即使钠摄入量仅出现轻度上升，也可能在部分人群中引起相对明显的血压增幅。血浆钠可通过影响细胞外液容量而调节血压；在血压正常者与高血压患者中，钠摄入的改变均可导致血浆钠水平出现相应的变化［21］。即便血浆钠仅有小幅升高，也可刺激口渴中枢，增加饮水量并促进精氨酸加压素分泌，从而加重水潴留［22］。此外，血浆钠亦可能通过不依赖细胞外液容量的途径直接影响血压［21］。其细微波动还可能通过炎症反应［23］与免疫调节［23］等机制参与血压调控。2.钠与肥胖：多项研究证明了钠摄入对肥胖的影响［2427］。观察性研究显示，饮食钠摄入量与体重指数呈正相关［24］。一项横断面研究表明，这种正相关性在亚洲和西方人群中是方向是一致的［25］。一项针对于中国成年人基于24h尿液样本的关于钠摄入量与肥胖风险之间的关系的研究显示，24h尿钠排泄与超重、肥胖风险之间存在显著的剂量反应关系，而且24h尿钠排泄量是肥胖风险的强有力的独立预测因子［28］。孟德尔随机研究观察到高体重指数与更高的尿钠有因果关系［29］。此外，钠摄入量还被证明与体型和身体成分相关，如腰围［26］、腰臀比［26］、体脂质量和瘦质量［27］。至于钠盐摄入量如何影响肥胖有几种可能的解释。更高的膳食钠摄入量会增加食欲，使甜味饮料［30］和食物卡路里摄入增加［24］，这些都有助于体重增加。更重要的是，高钠摄入量对脂肪堆积具有独立的生物学效应。Lanaspa等［31］研究证实，高钠摄入可激活肝脏和下丘脑中的醛糖还原酶果糖激酶途径，导致内源性果糖产生增加和瘦素抵抗进展，最终导致肥胖。Lee等［32］的研究显示，高钠摄入不仅会增加脂肪生成和脂肪生成基因（如PPARγ、SREBP1c、ACC和FAS）的表达，而且降低脂肪分解基因（如AMPK）的表达。此外，肥胖和钠摄入量之间的双向关联表明二者之间形成了恶性循环，即肥胖的人更容易摄入更多的钠盐，进而进一步加重肥胖［29］。3.钠与心血管事件和心血管风险：多项队列研究报告了钠摄入量与心血管疾病和（或）死亡风险之间的关系，荟萃分析结果显示两者之间存在直接的线性关系［33］。然而，最近几项队列研究和生态学研究引起了争议和困惑，研究人员报告称二者呈J型或U型关联，即低盐和高钠摄入量都与心血管风险增加有关［3435］。PURE研究［34］报告了钠排泄量与心血管事件发生率和死亡率之间呈J型关系，每日摄入3~5g钠的风险最低，这与先前的荟萃分析一致［36］。PURE研究报道，与高钠摄入相关的风险增加主要局限于高血压患者［34］，这一发现也得到了PREVEND研究的支持［37］。PURE研究还显示，来自社区层面的平均钠摄入量与心血管风险有关，其中只有高钠摄入量（>5g/d）的社区才出现相关的心血管风险增加［35］。UKBiobank研究报告钠摄入量与心血管事件没有显著关联，尽管钠摄入量与死亡率之间存在J型关联模式［5］。这促使包括世界心脏联合会在内的几个卫生组织建议，减盐应该仅限于盐摄入量超过12.5g/d（即钠摄入量>5g/d）的国家［38］，这实质上是对世界上绝大多数地区的减盐努力提出了质疑。这些J型或U型关联的发现不应该被用来质疑当前的公共卫生政策，因为它们在方法上存在严重的局限性［3940］。一个主要局限性是，部分研究纳入了既往已患心血管疾病或处于高风险的人群。此类人群可能因病情导致进食减少，或在诊疗过程中被建议限盐，因此其钠摄入水平往往偏低。由此容易产生反向因果：研究中观察到的“低钠摄入与更高心血管风险相关”，未必意味着低钠增加了心血管风险；更可能是受试者原本健康状况较差或已存在（潜在）心血管疾病，被动减少了钠摄入，从而扭曲了钠摄入与结局之间的真实关联［41］。另一个主要限制是，部分研究采用可能引入偏倚的方法估算个体日常钠摄入量，例如用单次点尿样本推算。总体而言，从公共卫生政策角度，高钠摄入量（>4.6g/d）与更高死亡率和心血管风险相关［4］，这与现有前瞻性队列研究的总体结果基本一致。钠对心血管系统的损害主要是通过血压升高，但也通过激素和炎症机制，以及更新的途径如免疫反应和肠道微生物组，所有的途径都是相互关联的［41］。高水平的醛固酮可介导钠对左心室肥厚的影响。研究表明，在高血压或原发性醛固酮增多症患者和普通人群中，左心室肥厚与尿钠和醛固酮排泄以及血浆醛固酮排泄有关［42］。炎症机制在介导钠对肾脏［43］和内皮［44］损伤中的作用已被认识到。人体研究显示，高钠摄入量可能会促进促炎和促纤维化状态［45］。高钠摄入量会促进具有促炎功能的巨噬细胞和T细胞的发育，从而破坏免疫反应的过程和平衡［46］，诱导致病性白细胞介素17的产生。白细胞介素17可使生物可利用的一氧化氮减少、血管舒张功能损伤和血管僵硬度增加，进而导致内皮功能障碍和系统血管阻力升高［23］。钠还可能通过氧化应激损伤内皮，服用抗氧化剂已被证明可以逆转这种损伤［4748］。钠盐负荷增加了氧自由基的产生，增强了促氧化酶的表达［49］，并导致肾脏血流动力学变化［50］，进而影响心脏功能。近年肠道微生物组被认为是钠对中间机制（例如炎症）和健康结果影响的关键调节剂［51］。据报道，高钠摄入量改变了肠道细菌的组成，使动物和人类的T辅助细胞17增加和血压升高［51］。在动物研究中，高钠摄入会增加血浆三甲胺氮氧化物浓度［52］，这是一种公认的心血管疾病微生物组启动剂［53］。代谢组学分析已经确定多种微生物群与钠摄入量相关［5457］，尽管大多数证据仅限于动物研究或钠摄入量短期变化的小规模人体实验。四、减钠对心血管系统的影响减少钠摄入量已被确定为改善健康状况最具成本效益的措施之一［58］。多项研究一致报告了减钠在降低血压及心血管风险方面的获益。随机对照干预研究及荟萃分析显示，适度减少钠盐摄入后，无论高血压患者还是血压正常者，其血压水平均可下降［14］，且钠摄入减少的幅度与血压下降的幅度呈明显的剂量反应关系［10］，在人群层面，即使血压仅小幅下降，也可能转化为可观的公共卫生收益。更重要的是，对血压正常个体而言，减少钠摄入可能有助于降低未来发生高血压的风险或延缓其进展［12］。需要指出的是，短期内骤然、大幅限钠可触发代偿反应，例如血浆肾素活性和血管紧张素Ⅱ升高、交感神经激活以及血浆容量下降，并可能伴随血脂浓度升高［41］。但这类“短期极端限钠”的代谢研究结果，并不应被用来否定长期、适度减钠的公共卫生建议［41］。事实上，证据表明适度减钠可使高血压与血压正常人群的血压下降，对血脂或儿茶酚胺无不利影响，仅引起血浆肾素活性和醛固酮的轻度升高［14，59］。从公共卫生的角度来看，整体人群即使小幅减钠，也能降低人群平均血压；芬兰和英国等国家通过减少膳食盐摄入已在实践中证实这一观点［6061］。在降压策略中，减钠既可作为药物治疗的补充，也可与其他生活方式干预协同。DASH钠试验显示，低钠摄入与DASH饮食联合可获得更显著的降压效果［62］。TONE研究亦报道，在老年人、肥胖者和高血压患者停止降压治疗后，减钠联合减肥比任何一种单独的干预方式更有效地控制血压［63］。据基于严重心力衰竭患者开展的随机试验报道，减钠不仅没有益处，而且可能会增加死亡率或再住院率［41］。然而，这些患者正在接受多种药物治疗（包括利尿剂，或同时联合血管紧张素转换酶抑制剂等），体内水和钠大量减少，并且所服用的利尿剂剂量没有根据患者自身不同的钠摄入量进行调整。在心力衰竭患者中，尽管缺乏高质量的研究，但很显然高钠摄入会导致水钠潴留，从而加剧疾病的症状和进展。较低的钠摄入量在心力衰竭的管理中起着重要作用［64］。五、减钠的策略全人群减少钠摄入量可降低人群整体血压水平并减轻心血管疾病的负担，应加强全球减钠工作。减钠的重点并不是关注是否应该减少钠的摄入量，而是应该关注哪些人群应该减少钠的摄入量、减少到什么水平，以及可行的减钠策略。一些高血压指南建议整体人群低钠摄入（即钠<2.3g/d，盐<5.8g/d），前提是无论钠摄入量如何，减少钠摄入量都会降低血压，进而减少心血管疾病的发生［4］。全球平均钠摄入量估计为4.77g/d［35］，因此，要达到目前建议的低钠摄入量水平，需要对饮食模式进行重大的改变，这在正常饮食的个体中是很难实现的。这些指南的制定没有考虑使用有效的干预措施来实现个体的持续低钠摄入量，也没有高质量的确凿证据表明低钠摄入量（与中等钠摄入量相比）能减少心血管事件［4］。关于普通（健康）人群低钠摄入量（<2.3g/d）的长期可行性、耐受性、对健康影响或对其他营养物质的净影响的数据非常有限，在减少心血管疾病方面的有效性也未经证实，因此针对个人的特定低钠摄入目标（例如<2.3g/d）可能行不通。尽管存在方法学上的局限性，但目前的证据表明，世界上大多数人的膳食钠摄入量适中（2.3~4.6g/d），适量的钠摄入不会增加心血管风险，而当钠摄入量超过5g/d时，心血管疾病风险增加［4］。虽然目前的证据存在局限性，对现有证据的解释也存在不同意见，但根据观察研究，在平均钠摄入量>5g/d的人群中，建议人群水平的平均目标值在高收入国家，饮食中大约80%的钠盐来自加工食品、餐馆饮食和快餐［41］。减钠策略的重点为说服所有食品制造商和零售商以持续和渐进的方式减少其产品中添加的钠含量。具体可以通过设置食品类别来实现，将具体的钠盐目标逐步降低，并为相关行业明确实现减钠目标的时间框架，另外还需要相关监管机构独立和透明的监测［41］。在大多数中低收入国家，尽管钠摄入量非常高［65］，且这些国家也承担了全球80%以上与盐相关的疾病负担［66］，但减钠却仍然滞后。在这些环境中，大部分钠盐来自消费者在烹饪或酱汁中添加的盐［67］。因此，进行减钠教育尤为重要，鼓励个人减少在家中烹饪食物时所添加的钠盐含量。行为改变可能非常困难，但目前新的且较有前景的方法已经在开发中，如中国北方的一项研究表明，在帮助整个家庭减少钠摄入量方面，儿童发挥着关键作用［68］。用盐替代品取代普通盐，这些替代品含有较少的钠和更多的钾，可以降低血压和心血管疾病的死亡率［69］。综上，较高的钠摄入与肥胖、心血管疾病及全因死亡风险升高相关；在现有证据框架下，降低人群钠摄入仍是兼具明确健康获益与成本效益的公共卫生策略。对于结论存在分歧的研究，应充分考虑钠摄入评估误差、反向因果及人群选择偏倚等方法学因素，避免据此削弱长期、适度减钠的总体证据基础。实现可持续减钠不能仅依赖个体层面的健康教育，更需要通过改善食品环境与“源头减盐”协同推进：推动加工食品和调味品逐步下调钠含量，完善并强化营养标识与前包装提示，并在餐饮及集体供餐体系中落实标准化减盐措施。总体钠摄入的持续下降至关重要，即便仅实现适度减钠，也可能推动人群血压分布下移并降低心血管疾病负担。未来研究应进一步推进钠摄入评估的标准化，明确适宜阈值与易感亚群，并验证综合干预的有效性与可持续性，以支持各国实现世界卫生组织提出的减钠目标。参考文献[1]WilckN,BaloghA,MarkóL,etal.Theroleofsodiuminmodulatingimmunecellfunction[J].NatRevNephrol,2019,15(9):546-558.DOI:10.1038/s41581-019-0167-y.[2]WeismanNW.Theneuroscienceofdrivesforfood,water,andsalt[J].NEnglJMed,2019,380(18):e33.DOI:10.1056/NEJMc1902946.[3]HeaneyRP.Sodium:howandhownottosetanutrientintakerecommendation[J].AmJHypertens,2013,26(10):1194-1197.DOI:10.1093/ajh/hpt130.[4]O′DonnellM,MenteA,AldermanMH,etal.Saltandcardiovasculardisease:insufficientevidencetorecommendlowsodiumintake[J].EurHeartJ,2020,41(35):3363-3373.DOI:10.1093/eurheartj/ehaa586.[5]WelshCE,WelshP,JhundP,etal.Urinarysodiumexcretion,bloodpressure,andriskoffuturecardiovasculardiseaseandmortalityinsubjectswithoutpriorcardiovasculardisease[J].Hypertension,2019,73(6):1202-1209.DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.12726.[6]WorldHealthOrganization.Strategiestomonitorandevaluatepopulationsodiumconsumptionandsourcesofsodiuminthediet :reportofajointtechnicalmeetingconvenedbyWHOandtheGovernmentofCanada[OL/R].[2023-01-18]./items/b9adc884-5ccd-4f51-85df-3f15b722fe20.[7]LiY,ZhangP,WuJ,etal.Twenty-four-hoururinarysodiumandpotassiumexcretionandtheirassociationswithbloodpressureamongadultsinChina:baselinesurveyofactiononsaltChina[J].Hypertension,2020,76(5):1580-1588.DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15238.[8]CampbellN,HeFJ,TanM,etal.Theinternationalconsortiumforqualityresearchondietarysodium/salt(TRUE)positionstatementontheuseof24-hour,spot,andshortduration(<24hours)timedurinecollectionstoassessdietarysodiumintake[J].JClinHypertens(Greenwich),2019,21(6):700-709.DOI:10.1111/jch.13551.[9]HeFJ,MacGregorGA.Reducingpopulationsaltintakeworldwide:fromevidencetoimplementation[J].ProgCardiovascDis,2010,52(5):363-382.DOI:10.1016/j.pcad.2009.12.006.[10]HuangL,TrieuK,YoshimuraS,etal.Effectofdoseanddurationofreductionindietarysodiumonbloodpressurelevels:systematicreviewandmeta-analysisofrandomisedtrials[J].BMJ,2020,368:m315.DOI:10.1136/bmj.m315.[11]MenteA,O′DonnellMJ,RangarajanS,etal.Associationofurinarysodiumandpotassiumexcretionwithbloodpressure[J].NEnglJMed,2014,371(7):601-611.DOI:10.1056/NEJMoa1311989.[12]Intersalt:aninternationalstudyofelectrolyteexcretionandbloodpressure.Resultsfor24hoururinarysodiumandpotassiumexcretion.IntersaltCooperativeResearchGroup[J].BMJ,1988,297(6644):319-328.DOI:10.1136/bmj.297.6644.319.[13]GraudalNA,Hubeck-GraudalT,JurgensG.Effectsoflowsodiumdietversushighsodiumdietonbloodpressure,renin,aldosterone,catecholamines,cholesterol,andtriglyceride[J].CochraneDatabaseSystRev,2020,12(12):CD004022.DOI:10.1002/14651858.CD004022.pub5.[14]HeFJ,LiJ,MacgregorGA.Effectoflongertermmodestsaltreductiononbloodpressure:cochranesystematicreviewandmeta-analysisofrandomisedtrials[J].BMJ,2013,346:f1325.DOI:10.1136/bmj.f1325.[15]MishraS,IngoleS,JainR.Saltsensitivityanditsimplicationinclinicalpractice[J].IndianHeartJ,2018,70(4):556-564.DOI:10.1016/j.ihj.2017.10.006.[16]FengW,Dell′ItaliaLJ,SandersPW.Novelparadigmsofsaltandhypertension[J].JAmSocNephrol,2017,28(5):1362-1369.DOI:10.1681/ASN.2016080927.[17]ZhangL,MiyakiK,ArakiJ,etal.InteractionofangiotensinI-convertingenzymeinsertion-deletionpolymorphismanddailysaltintakeinfluenceshypertensioninJapanesemen[J].HypertensRes,2006,29(10):751-758.DOI:10.1291/hypres.29.751.[18]DahlLK,HeineM,ThompsonK.Geneticinfluenceofre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