淋巴管网在心肌梗死后心脏修复中的作用

淋巴管网在心肌梗死后心脏修复中的作用【摘要】心肌梗死后心脏修复是一个十分复杂的病理过程，其中淋巴系统参与了心肌梗死后心肌组织炎症期、增殖期及成熟期的修复过程。该文对淋巴管网在心肌梗死后心脏修复中的作用及刺激淋巴管网生成在心脏修复中的应用作一综述。【关键词】心肌梗死；心脏修复；纤维化；淋巴管网心肌梗死是由于各种病理因素导致冠状动脉阻塞后，心肌细胞出现缺血、缺氧和坏死而引起的。成年哺乳动物的心肌细胞几乎没有再生能力，梗死后心肌组织的主要愈合形式是疤痕修复，该过程包括3个阶段：炎症期、增殖期和成熟期［1］。心肌细胞的死亡迅速激活心脏先天固有免疫，引发强烈但短暂的炎症反应。这种炎症反应可以清除梗死区的坏死细胞和细胞外基质碎片，然后快速过渡到增殖期。在增殖期，单核细胞和巨噬细胞亚群分泌生长因子，招募和激活间充质修复细胞（主要是肌成纤维细胞和血管内皮细胞）。肌成纤维细胞分泌大量的细胞外基质蛋白，以保证心脏结构的完整性，防止心脏破裂。大多数修复细胞的凋亡标志着增殖期的结束。在成熟期，心肌细胞外基质蛋白相互交联，修复细胞失活或凋亡，肌成纤维细胞密度降低，最终在梗死区域形成由交联胶原蛋白组成的疤痕［2］。淋巴系统作为免疫应答的主要参与者，在减轻组织水肿、炎症细胞浸润及清除坏死细胞碎片等方面具有非常重要的作用［34］。心脏的淋巴管网十分丰富，它伴随心脏血管网分布于整个心脏，成年大鼠心脏淋巴管数量约为血管数量的1/10［3］。毛细淋巴管由很薄的内皮细胞构成，基膜不完整，内皮细胞间隙较大，内皮细胞外有纤维细丝牵拉，使毛细淋巴管处于扩张状态，因此，毛细淋巴管的通透性较大。当心脏收缩时，一部分组织间液及免疫细胞等从心内膜及肌层毛细淋巴管回流至心外膜集合淋巴管，集合淋巴管腔内有单向开放的瓣膜，这就使淋巴液可以继续由心外膜集合淋巴管通过纵隔淋巴结汇聚到淋巴干直至胸导管和右淋巴管，最终在左右锁骨下静脉与颈内静脉之间的交界处注入静脉角［5］。淋巴系统参与心脏许多生理和病理调节过程，如炎症反应［6］、组织液平衡［7］、胆固醇逆向转运［8］、动脉粥样硬化［9］及心肌纤维化［5，10］等，并最终影响心脏功能。淋巴管内皮细胞的迁移、增殖和分化的主要驱动因素是血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）家族成员VEGFC和VEGFD，通过结合并激活由淋巴管内皮细胞选择性表达的血管内皮生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR）3发挥作用，它们的蛋白水解产物也可以激活由血管内皮细胞、淋巴管内皮细胞和一些其他细胞类型表达的非选择性受体VEGFR2［11］。Sun等［12］在大鼠急性心肌梗死模型中观察发现，心肌梗死后7d梗死区有少量淋巴管和毛细淋巴管，梗死边缘区毛细淋巴管膨胀增粗；心肌梗死后14d梗死区几乎未见到淋巴管，梗死边缘区淋巴管和毛细淋巴管数量增多；心肌梗死后21d梗死区开始出现少量淋巴管和毛细淋巴管，梗死边缘区毛细淋巴管较密集且开始向梗死区蔓延；心肌梗死后28d梗死区面积减小，淋巴管和毛细淋巴管数量明显增多，梗死边缘区淋巴管数量趋于正常。Ishikawa等［13］在40例急性心肌梗死或陈旧性心肌梗死患者尸检组织中观察发现，在心肌梗死炎症期，梗死区域淋巴管逐渐减少直至消失；至心肌梗死增殖期，梗死边缘区淋巴管逐渐增多、扩张；至心肌梗死成熟期，梗死区内逐渐可见零星淋巴管。由此可见心脏淋巴管参与心肌梗死后心脏修复的整个过程。一、淋巴管网在心肌梗死后炎症期的作用人体的免疫系统由先天性的固有免疫和获得性的适应性免疫组成。在心脏中，由常驻的巨噬细胞和少量的单核细胞、树突状细胞、肥大细胞、B细胞和调节性T细胞亚群构成了心脏的先天性固有免疫［14］。冠状动脉阻塞后心肌细胞出现持续性缺血，心肌细胞和间质细胞程序性死亡被迅速激活，大量细胞出现坏死、凋亡并被巨噬细胞清除，同时濒死的心肌细胞和其他受损细胞会释放大量的内源性物质预警组织受伤。这些内源性物质被称为损伤相关分子模式，它们通过与幸存的免疫细胞和间质细胞上的模式识别受体结合来启动固有免疫反应。在先天性的固有免疫被激活后不久，缺血的心脏会进一步向受损部位募集更多的适应性免疫细胞（主要是CD4+T细胞、CD8+T细胞、自然杀伤细胞），同时血管内皮细胞被激活以削弱它们的紧密连接并开始表达黏附分子，心肌细胞、心脏成纤维细胞和原驻巨噬细胞等开始分泌炎性细胞因子及趋化因子［1516］，最终在心肌梗死区域汇聚大量的免疫细胞。其中炎症早期以中性粒细胞和单核细胞浸润为主，它们早期的主要功能是清除坏死的细胞及碎片。在心肌梗死后1~4d单核细胞占主导地位，它们可以分化为具有蛋白水解和吞噬活性的巨噬细胞［1718］。在心肌梗死后第4~7d，炎症型巨噬细胞的特征转变为抗炎表型，此时炎症介质表达减少的抗炎型巨噬细胞产生白细胞介素10、转化生长因子β和VEGF，从而促进纤维化和血管生成，同时心脏原驻的巨噬细胞也有助于抑制炎症并通过限制心肌梗死后单核细胞募集来改善不良重塑［19］。此外T淋巴细胞、B淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及先天性淋巴样细胞等免疫细胞均不同程度参与心肌梗死后心脏炎症及修复过程［2023］。淋巴管网在心肌梗死后通过调节免疫细胞向淋巴结的运输、清除组织间质中存在的细胞因子和抗原、表达免疫调节分子来影响心肌梗死后炎症反应进程和程度［24］，这种调控功能取决于局部淋巴管网的密度、淋巴引流能力和微环境控制。发生心肌梗死后，淋巴管网会对各种趋化因子和细胞表面受体的变化做出反应。淋巴管内皮细胞透明质酸受体1在初始淋巴管表面高度表达，它可以特异性结合白细胞、树突状细胞等炎症细胞表面的透明质酸，从而促进这些炎症细胞迁移到淋巴管［2526］。Houssari等［3］的研究显示，VEGFC通过刺激趋化因子CCL21在心脏淋巴组织表达，指导CCR7+的免疫细胞（包括树突状细胞和T淋巴细胞）向淋巴组织募集。改变淋巴管内皮细胞黏附分子的表达也可能调节免疫细胞运输。Arasa等［27］的研究显示，真皮中活化的淋巴集合管中血管细胞黏附分子1的上调有助于树突状细胞快速归巢至淋巴结。但是心脏淋巴管内淋巴液的引流方式不同于其他组织，它主要依赖于周围不断收缩的心肌细胞和脉动的冠状动脉壁促进淋巴回流。由于强有力且快速的心脏收缩产生的淋巴管内压力梯度较高，这使得被动的淋巴管腔内免疫细胞输出可能为主导机制，而非依赖血管细胞黏附分子1及整合素引导的免疫细胞主动爬行。而且心肌梗死炎症后期时，免疫细胞从心脏组织中消退是发生在集合淋巴管中还是毛细淋巴管中，仍有待研究确定。此外，免疫细胞衍生的促炎表型在炎症反应急性期释放大量细胞因子（包括肿瘤坏死因子、白细胞介素1β、干扰素γ和一氧化氮等），可导致淋巴运输功能障碍［28］。心脏淋巴管的回流不足不仅导致心肌水肿，还会进一步加重炎症。在成年狗的健康心脏中，组织间液增加速度与心脏淋巴液回流速度处于动态平衡中，为2.7~3.2ml/h，在狗的急性心肌缺血模型中，由于心脏微血管通透性增高，此时虽然心脏淋巴流速较正常心脏加倍［29］，但仍低于毛细血管的渗出速度，故心肌梗死后仍可见心肌水肿，表明在心肌梗死的病理条件下心脏淋巴引流代偿能力仍然不足［30］。心肌梗死也会迅速导致心脏集合淋巴管变薄和稀疏，这两者都可能与心肌梗死后心脏急性炎症反应程度有关［31］。此外，心肌梗死小鼠模型显示，心脏树突状细胞亚群对诱导心脏引流淋巴结中自身反应性T细胞的扩增起决定性作用［32］，提示心肌梗死后早期心脏淋巴引流功能障碍延迟心脏树突状细胞清退，可能有利于限制T细胞介导的心肌细胞自身损伤，但这种作用可能会增加心脏局部炎症和水肿。除了影响淋巴管网运输功能外，免疫细胞还可以分泌细胞因子来参与淋巴管生成。B淋巴细胞和骨髓细胞都是VEGFC的丰富来源，有研究显示啮齿类动物心肌梗死后，心脏巨噬细胞中也表达VEGFC［33］。近期一项研究表明，巨噬细胞亚型之一常驻心脏的CD206+LYVE1+不仅表达VEGFC和低水平的VEGFD，还表达其他淋巴管生成生长因子（如Igf1和Fgf2）［34］，此外，研究显示巨噬细胞在新生小鼠的心脏再生中对血管的生成有着直接或间接的作用［35］，所以巨噬细胞也可能影响淋巴管的生成。心肌梗死小鼠模型研究显示，心脏组织中浸润的T淋巴细胞（包括CD4+和CD8+）能够明显抑制内源性淋巴管的生成，从而进一步加重心肌梗死后毛细淋巴管和集合管的稀疏［3］，这些研究都提示心肌梗死后免疫细胞可能部分通过调控心脏淋巴管生成发挥作用。二、淋巴管网在心肌梗死后增殖期及成熟期的作用随着坏死心肌细胞及碎片被逐渐清除，促炎因子减少，中性粒细胞快速死亡，巨噬细胞也逐渐转变成抗炎修复表型，心肌成纤维细胞、血管内皮细胞被激活，心脏修复逐渐过渡到增殖期［1］。增殖期以心肌成纤维细胞活化为主要病理改变，这是一个非常复杂的病理过程，包括细胞内骨膜蛋白表达的增加、广泛的内质网形成，部分心肌成纤维细胞分化成肌成纤维细胞。在心肌梗死后早期炎症阶段，心脏成纤维细胞可以感知损伤相关分子模式，激活促炎反应，并分泌细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶；到了增殖阶段，成纤维细胞开始扩增并转变成细胞外基质合成细胞；最后，在成熟期，成纤维细胞有助于瘢痕的成熟，并表达胶原交联酶（如赖氨酰氧化酶）［36］。心肌损伤后，肌成纤维细胞的另一个来源是循环和常驻的成纤维细胞祖细胞，包括造血系统来源的纤维细胞样细胞、心外膜上皮细胞和成纤维细胞［37］。人体尸检研究表明，在不同的心脏病理情况下，淋巴组织的重塑和扩张伴随着慢性炎症和间质纤维化［38］。相似地，Kong等［39］的研究也显示，结扎心脏淋巴管引起的心肌水肿迅速增加了心脏Ⅰ和Ⅲ型胶原蛋白的产生。如前文所述，心肌梗死后心脏淋巴管的功能障碍可能通过延迟免疫反应的消退和激活白细胞触发的促纤维化机制，进一步加重心肌间质纤维化。纤维化反过来也会影响淋巴组织功能，对继发性淋巴水肿的研究表明，慢性水肿和炎症引发的纤维化可能通过直接阻塞毛细淋巴管进一步加重淋巴功能障碍［40］，同时心肌纤维化导致心功能降低也可进一步增加淋巴回流的流动阻力，从而加重心肌水肿和炎症。对心肌梗死后小鼠和大鼠心脏组织的研究显示，在心脏组织的梗死区和非梗死区均可发现明显的淋巴管生成［4142］。内源性淋巴管生成反应主要是由心肌梗死后心肌组织VEGFC和VEGFD的表达增加驱动的，主要特征为心肌梗死成熟期梗死区可见新生毛细淋巴管的扩张［42］。大多数以心肌梗死动物模型为基础的临床前研究表明，梗死区的淋巴管在心肌梗死增殖期和成熟期存在明显的重构现象，梗死区毛细淋巴管从无到有的过程可能主要由有心肌存活的梗死边缘区的淋巴管缓慢增殖延伸而来［3，13，4145］。此外，淋巴管慢性阻塞的动物模型研究显示，淋巴管网功能障碍也可能与心脏胶原蛋白沉积增加有关系，心肌水肿和炎症都有助于激活心脏成纤维细胞［39，46］。三、刺激淋巴管网生成在心脏疾病临床诊治中的应用探索鉴于淋巴管网在心肌损伤修复中的重要作用，近些年心血管领域的研究人员尝试应用多种策略来刺激心脏淋巴管网生成。生物聚合物递送系统的研发，使分子药物的靶向组织递送成为可能［47］。通过靶向递送VEGFC至心脏组织，能够选择性地刺激心脏淋巴管生成，减轻大鼠心肌梗死后的心肌水肿、炎症和纤维化［42］。一项对于30例不适合冠状动脉旁路移植手术的冠心病患者的研究采用心电解剖标测注射导管引导的心肌内腺病毒递送VEGFD来刺激患者血管和淋巴管生成，结果显示患者在12个月时心肌的灌注储备显著增加［48］。也有研究显示，采用VEGFR3阻断抗体或可溶性VEGFR3可以抑制心脏中的淋巴管生成［3，49］。此外，遗传小鼠模型研究也显示，过表达Apelin或肾上腺髓质素，能够诱导心肌梗死后心脏淋巴再生增强，从而减少心肌水肿和心功能障碍［43，45］。这些研究表明，VEGFC/VEGFDVEGFR3轴仍然是心脏淋巴管发育和重塑的最主要途径，Apelin、肾上腺髓质素等其他因素也可能有重要贡献。尽管实验研究已经证明增加心肌梗死后淋巴管生成对心肌损伤修复有很大益处，但其分子机制仍然存在一些不确定性。因为VEGFC/VEGFD、Apelin和肾上腺髓质素等的细胞作用靶点不仅在淋巴管内皮细胞表达，在其他血管和免疫细胞同样也有表达。如树突状细胞同时表达VEGFR2和VEGFR3，而VEGFC已被证明可以促进树突状细胞的成熟［50］。相反，用可溶性VEGFR3治疗可显著延缓小鼠心肌梗死后心脏树突状细胞的成熟［3］。因此，除了刺激淋巴扩张外，VEGFC疗法可能部分通过刺激树突状细胞成熟来限制心脏中促炎免疫细胞的活性。综上，心肌梗死后心脏修复的病理过程是一个复杂、连续的动态变化过程。在心肌梗死后的心脏修复中，心脏淋巴管网明显重塑，淋巴管功能或生成不足导致心肌梗死区域液体积聚和水肿发展，并加重炎症反应。目前已有相关研究证实，刺激心脏淋巴管生成能够改善心脏功能并减少心肌纤维化的进展，这为心肌梗死后心脏修复提供了新的治疗思路，但其背后相关机制及特异性更好的刺激因子仍有待进一步探索和发掘。参考文献[1]PrabhuSD,FrangogiannisNG.Thebiologicalbasisforcardiacrepairaftermyocardialinfarction:frominflammationtofibrosis[J].CircRes,2016,119(1):91-112.DOI:10.1161/CIRCRESAHA.116.303577.[2]FrangogiannisNG.Theinflammatoryresponseinmyocardialinjury,repair,andremodelling[J].NatRevCardiol,2014,11(5):255-265.DOI:10.1038/nrcardio.2014.28.[3]HoussariM,DumesnilA,TardifV,etal.Lymphaticandimmunecellcross-talkregulatescardiacrecoveryafterexperimentalmyocardialinfarction[J].ArteriosclerThrombVascBiol,2020,40(7):1722-1737.DOI:10.1161/ATVBAHA.120.314370.[4]JacksonDG.Leucocytetraffickingviathelymphaticvasculature-mechanismsandconsequences[J].FrontImmunol,2019,10:471.DOI:10.3389/fimmu.2019.00471.[5]HeronC,RatajskaA,BrakenhielmE.Cardiaclymphatics:stateoftheart[J].CurrOpinHematol,2022,29(3):156-165.DOI:10.1097/MOH.0000000000000713.[6]BauerA,TatliadimH,HalinC.Leukocytetraffickinginlymphaticvessels[J].ColdSpringHarbPerspectMed,2022,12(10):a041186.DOI:10.1101/cshperspect.a041186.[7]OliverG,KipnisJ,RandolphGJ,etal.Thelymphaticvasculatureinthe21stcentury:novelfunctionalrolesinhomeostasisanddisease[J].Cell,2020,182(2):270-296.DOI:10.1016/j.cell.2020.06.039.[8]OnuferEJ,CzepielewskiRS,HanY,etal.Lipidabsorptionandoverallintestinallymphatictransportareimpairedfollowingpartialsmallbowelresectioninmice[J].SciRep,2022,12(1):11527.DOI:10.1038/s41598-022-15848-6.[9]CsányiG,SinglaB.Arteriallymphaticsinatherosclerosis:oldquestions,newinsights,andremainingchallenges[J].JClinMed,2019,8(4):495.DOI:10.3390/jcm8040495.[10]BrakenhielmE,GonzálezA,DíezJ.Roleofcardiaclymphaticsinmyocardialedemaandfibrosis:JACCreviewtopicoftheweek[J].JAmCollCardiol,2020,76(6):735-744.DOI:10.1016/j.jacc.2020.05.076.[11]SeckerGA,HarveyNL.RegulationofVEGFRsignallinginlymphaticvasculardevelopmentanddisease:anupdate[J].IntJMolSci,2021,22(14):7760.DOI:10.3390/ijms22147760.[12]SunQN,WangYF,GuoZK.Reconstitutionofmyocardiallymphaticvesselsafteracuteinfarctionofratheart[J].Lymphology,2012,45(2):80-86.[13]IshikawaY,Akishima-FukasawaY,ItoK,etal.Lymphangiogenesisinmyocardialremodellingafterinfarction[J].Histopathology,2007,51(3):345-353.DOI:10.1111/j.1365-2559.2007.02785.x.[14]卢文超,冯颖青,朱亦橙.固有淋巴细胞与心血管疾病的研究进展[J].中华心血管病杂志,2022,50(10):1029-1033.DOI:10.3760/112148-20211019-00898.[15]AdamoL,Rocha-ResendeC,PrabhuSD,etal.Reappraisingtheroleofinflammationinheartfailure[J].NatRevCardiol,2020,17(5):269-285.DOI:10.1038/s41569-019-0315-x.[16]孙小淋,鲁敏,楚英杰.巨噬细胞的异质性与动脉粥样硬化[J].中华心血管病杂志,2019,47(8):660-663.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2019.08.014.[17]SwirskiFK,NahrendorfM.Cardioimmunology:theimmunesystemincardiachomeostasisanddisease[J].NatRevImmunol,2018,18(12):733-744.DOI:10.1038/s41577-018-0065-8.[18]NahrendorfM.Myeloidcellcontributionstocardiovascularhealthanddisease[J].NatMed,2018,24(6):711-720.DOI:10.1038/s41591-018-0064-0.[19]DickSA,MacklinJA,NejatS,etal.Self-renewingresidentcardiacmacrophageslimitadverseremodelingfollowingmyocardialinfarction[J].NatImmunol,2019,20(1):29-39.DOI:10.1038/s41590-018-0272-2.[20]Santos-ZasI,LemariéJ,ZlatanovaI,etal.CytotoxicCD8+TcellspromotegranzymeB-dependentadversepost-ischemiccardiacremodeling[J].NatCommun,2021,12(1):1483.DOI:10.1038/s41467-021-21737-9.[21]SunY,PintoC,CamusS,etal.SplenicmarginalzoneBlymphocytesregulatecardiacremodelingafteracutemyocardialinfarctioninmice[J].JAmCollCardiol,2022,79(7):632-647.DOI:10.1016/j.jacc.2021.11.051.[22]LiuJ,YangC,LiuT,etal.Eosinophilsimprovecardiacfunctionaftermyocardialinfarction[J].NatCommun,2020,11(1):6396.DOI:10.1038/s41467-020-19297-5.[23]SicklingerF,MeyerIS,LiX,etal.BasophilsbalancehealingaftermyocardialinfarctionviaIL-4/IL-13[J].JClinInvest,2021,131(13):e136778.DOI:10.1172/JCI136778.[24]YeoKP,AngeliV.BidirectionalcrosstalkbetweenlymphaticendothelialcellandTcellanditsimplicationsintumorimmunity[J].FrontImmunol,2017,8:83.DOI:10.3389/fimmu.2017.00083.[25]JacksonDG.Hyaluronaninthelymphatics:thekeyroleofthehyaluronanreceptorLYVE-1inleucocytetrafficking[J].MatrixBiol,2019,78-79∶219-235.DOI:10.1016/j.matbio.2018.02.001.[26]JohnsonLA,BanerjiS,LagerholmBC,etal.DendriticcellentrytolymphaticcapillariesisorchestratedbyCD44andthehyaluronanglycocalyx[J].LifeSciAlliance,2021,4(5):e202000908.DOI:10.26508/lsa.202000908.[27]ArasaJ,Collado-DiazV,KritikosI,etal.UpregulationofVCAM-1inlymphaticcollectorssupportsdendriticcellentryandrapidmigrationtolymphnodesininflammation[J].JExpMed,2021,218(7):e20201413.DOI:10.1084/jem.20201413.[28]BoutaEM,KuzinI,deMesyBentleyK,etal.Briefreport:treatmentoftumornecrosisfactor-transgenicmicewithanti-tumornecrosisfactorrestoreslymphaticcontractions,repairslymphatic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