肺炎克雷伯菌对依拉环素的体外活性及危险因素分析

目录TOC\o"1-3"\h\u摘要 图1），根据FDA标准，替加环素的MIC值≤2μg/mL则视为敏感（S）。在所分离的158株KP中对其敏感的占77.84%，MIC50和MIC90分别为1μg/mL和8μg/mL，MIC值的范围为0.03125-＞128μg/mL。其中60株CRKP对其的敏感率为75%，MIC50和MIC90分别为2μg/mL和4μg/mL,MIC值的范围为0.25-＞128μg/mL;CTX-M+KP的菌株有45株其对于替加环素的MIC敏感率为68.89%，MIC50和MIC90分别为1μg/mL和8μg/mL,MIC值的范围为0.25-32μg/mL;53株CTX-M-KP的菌株替加环素的MIC敏感率为88.68%，MIC50和MIC90分别为0.5μg/mL和4μg/mL，MIC值范围为0.625μg/mL-8μg/mL。根据ECAST标准，依拉环素的MIC值≤1μg/mL，在所分离的158株KP中依拉环素的敏感率为84.17%，MIC50和MIC90分别为0.25μg/mL和2μg/mL，MIC值的范围为0.03125μg/mL-64μg/mL，其中60株CRKP对依拉环素的敏感率为78.33%，MIC50和MIC90分别为0.5μg/mL和2μg/mL，MIC值的范围为0.0625μg/mL-64μg/mL；blaKPC阳性KP有45株其对于依拉环素的MIC值80.0%，MIC50和MIC90分别为0.25μg/mL和4μg/mL，MIC值范围为0.0625μg/mL-8μg/mL；53株CTX-M-KP的菌株替加环素的MIC敏感率为92.45%，MIC50和MIC90分别为0.25μg/mL和1μg/mL，MIC值范围为0.03125μg/mL-2μg/mL。由以上图表分析可得：CRKP对于依拉环素的MIC值要低于替加环素。依拉环素和替加环素的药敏结果如REF_Ref251\h表3所示。表SEQ表\*ARABIC3KP对依拉环素和替加环素的体外抗菌活性Table3InvitroactivitiesoferavacyclineandTigecyclineagainstKPEravacyclineTigecyclineOrganism(s)(No.ofisolates)MIC(μg/ml)MIC(μg/ml)%S50%90%Range%S50%90%RangeKp(n=158)84.170.2520.03125-6477.84180.03125-＞128CRKp(n=60)78.330.520.0625-6475.0240.25-＞128CTX-M+Kp(n=45)80.00.2540.0625-868.89180.25-32CTX-M-Kp(n=53)92.450.2510.03125-288.680.540.0625-8 图SEQ图\*ARABIC1KP对依拉环素和替加环素的MIC分布3.3依拉环素耐药危险因素分析3.3.1分组结合本课题组前期实验，将158株KP中25株耐依拉环素KP患者定义为分病例组，参照年龄和性别按1：2纳入对照组（依拉环素敏感KP感染组）。3.3.2分析方法对实验组和病例组的病例进行二分类变量分析，并对以上两组患者的临床指标因素进行单因素分析，然后再把单因素分析中P<0.05的因素，纳入多因素分析。3.3.3单因素分析与对照组相比，病例组单因素分析结果显示，住院时间（天）（P=0.047；OR，1.293；95%CL，1.052-1.589），ECOG评分（分）（P=0.014；OR，1.867；95%CL，1.133-3.078），侵入性操作（P=0.023；OR，3.692；95%CL，1.197-11.386），气管插管（P=0.024；OR，3.273；95%CL，1.167-9.178），导尿管（P=0.003；OR，5.167；95%CL，1.753-15.229），胃管（P=0.014；OR,3.692；95%CL，1.296-10.518），鼻饲管（P=0.035;OR,4.947;95%CL1.121-21.838）,头孢哌酮/舒巴坦（P=0.028;OR,3.083;95%CL,1.126-8.444）,替加环素（P=0.015;OR,4.095;95%CL,1.322-12.686），多粘菌素（P=0.002;OR,7.071;95%CL2.097-23.846），布地奈德（P=0.039；OR,2.923;95%CL,1.056-8.092）P<0.05具有统计学意义。在性别，年龄，住院次数（>3次），引流管，存活高血压，糖尿病，手术史，固体肿瘤，营养不良症，心脏疾病，肝脏疾病，生殖泌尿道疾病，呼吸系统疾病，胃肠道道疾病，并发症，头孢他定，亚胺培南，美罗培南，左氧氟沙星，入住ICU情况、转归、使用史差异无统计学意义（P>0.05）。（具体详情见表4）表SEQ表\*ARABIC4依拉环素耐药单因素分析研究指标病例组对照组单因素分析n=25n=50OR(95%CL)P性别男18（72.0%）36（72.0%）1.000（0.343-2.913）1.000女7（28.0%）14（28.0%）年龄（岁）60.88±19.6360.42±18.581.001（0.976-1.027）0.920住院时间（天）36.00（28.00，61.00）20.00（14.00，35.00）1.293（1.052-1.589）0.014住院次数（次）2.00（1.00，6.00）2.00（1.00，4.00）0.923（0.565-1.506）0.747ECOG评分（分）3.52±0.962.78±1.221.867（1.133-3.078）0.014院内感染24（96.0%）38（76.0%）7.579（0.925-62.079）0.059转归（BSI后28天）续表SEQ表\*ARABIC4依拉环素耐药单因素分析研究指标病例组对照组单因素分析n=25n=50OR(95%CL)P危重出院或死亡12（48.0%）15（30.0%）2.154（0.800-5.801）0.129存活13（52.0%）35（70.0%）侵入性操作20（80.0%）26（52.0%）3.692（1.197-11.386）0.023气管插管12（48.0%）11（22.0%）3.273（1.167-9.178）0.024导尿管19（76.0%）19（38.0%）5.167（1.753-15.229）0.003胃管12（48.0%）10（20.0%）3.692（1.296-10.518）0.014引流管10（40.0%）11（22.0%）2.364（0.833-6.708）0.106鼻饲管6（24.0%）3（6.0%）4.947（1.121-21.838）0.035基础疾病高血压13（52.0%）20（40.0%）1.625（0.618-4.275）0.325糖尿病6（24.0%）9（18.0%）1.439（0.448-4.623）0.542固体肿瘤9（36.0%）20（40.0%）0.844（0.312-2.279）0.737手术史12（48.0%）16（32.0%）1.962（0.733-5.249）0.180营养不良症8（32.0%）15（30.0%）1.098（0.390-3.092）0.859心脏疾病9（36.0%）12（24.0%）1.781（0.628-5.055）0.278生殖泌尿道疾病11（44.0%）24（48.0%）0.851（0.324-2.234）0.744肝脏疾病8（32.0%）27（54.0%）0.401（0.146-1.098）0.075呼吸系统疾病8（32.0%）13（26.0%）1.339（0.468-3.833）0.586胃肠道道疾病5（20.0%）12（24.0%）0.792（0.244-2.565）0.697并发症脓毒血症10（40.0%）18（36.0%）1.185（0.442-3.179）0.736感染休克10（40.0%）15（30.0%）1.556（0.571-4.241）0.388使用药物头孢哌酮/舒巴坦13（52.0%）13（26.0%）3.083（1.126-8.444）0.028头孢他定7（28.0%）9（18.0%）1.772（0.571-5.498）0.322替加环素10（40.0%）7（14.0%）4.095（1.322-12.686）0.015多粘菌素11（44.0%）5（10.0%）7.071（2.097-23.843）0.002左氧氟沙星9（36.0%）12（24.0%）1.781（0.628-5.055）0.278布地奈德12（48.0%）12（24.0%）2.923（1.056-8.092）0.039碳青霉烯类12（48.0%）15（30.0%）2.154（0.800-5.801）0.129亚胺培南6（24.0%）13（26.0%）0.899（0.295-2.739）0.851美罗培南5（20.0%）4（8.0%）2.875（0.698-11.843）0.144替加环素10（40.0%）7（14.0%）4.095（1.322-12.686）0.015多粘菌素11（44.0%）5（10.0%）7.071（2.097-23.843）0.002左氧氟沙星9（36.0%）12（24.0%）1.781（0.628-5.055）0.278布地奈德12（48.0%）12（24.0%）2.923（1.056-8.092）0.039检验项目指标续表SEQ表\*ARABIC4依拉环素耐药单因素分析研究指标病例组对照组单因素分析n=25n=50OR(95%CL)PWBC10.36（7.93，16.33）8.22（4.01，12.69）1.305（0.932-1.827）0.122中性粒细胞百分比89.90（85.70，95.45）87.40（80.90，93.20）2.102（0.771-5.731）0.147血红蛋白70.00（61.00，87.00）82.50（62.00，110.00）0.788（0.589-1.053）0.108白蛋白31.60（28.60，35.80）34.10（27.00，36.40）0.845（0.502-1.425）0.528胆红素16.30（9.40，39.60）17.70（9.90，63.55）0.955（0.838-1.089）0.4953.3.4多因素分析分析结果显示：住院天数（天）（P=0.780;OR,0.955;95%CL,0.694-1.316）,ECOG评分（分）（P=0.508;OR,1.268;95%CL0.628-2.560）,侵入性操作（P=0.859;OR,1.157;95%CL0.230-5.811）,头孢哌酮/舒巴坦（P=0.183;OR,2.341;95%CL0.669-8.193）,替加环素（P=0.915;OR,0.919;95%CL0.193-4.378）,多粘菌素（P=0.050;OR,5.651;95%CL1.000-31.938）,,布地奈德（P=0.518;OR,1.612;95%CL.0.379-6.865）差异具有统计学意义。（结果见表5）表SEQ表\*ARABIC5依拉环素非敏感KP感染多因素分析研究指标多因素分析OR(95%CL)p住院时间（天）0.955（0.694-1.316）0.780ECOG评分（分）1.268（0.628-2.560）0.508侵入性操作1.157（0.230-5.811）0.859头孢哌酮/舒巴坦2.341（0.669-8.193）0.183替加环素0.919（0.193-4.378）0.915多粘菌素5.651（1.000-31.938）0.049布地奈德1.612（0.379-6.865）0.5183.3.5风险预测模型构建参考AtsushiTogawaREF_Ref11177\r\h[39]等学者的观点，将单因素分析有意义的7个危险因素（住院时间（天）、ECOG评分（分）、侵入性操作、头孢哌酮/舒巴坦、替加环素、多粘菌素、布地奈德）进行模型构建，每个因素记作1分，因此总分由0-7分，我们为此进行了ROC曲线绘制（见REF_Ref20597\h图2）。ROC下面积为0.783，说明有较高的精度。（各分数下的敏感度、特异性、约登指数见REF_Ref20676\h表6）。图SEQ图\*ARABIC2依拉环素耐药模型预测ROC曲线表SEQ表\*ARABIC6各分数下评分系统的准确性分数病例组对照敏感度特异度约登指数025501.0000123360.920.280.20222260.880.480.36320170.800.660.46418120.720.760.4851190.440.820.266730.280.940.227410.160.980.14讨论抗微生物药物耐药性加剧了治疗严重感染的挑战，导致发病率、死亡率和成本增加，并在全球抗微生物药物耐药性问题中发挥重要作用。ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Sara</Author><Year>2020</Year><RecNum>247</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[7]</style></DisplayText><record><rec-number>247</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="0v2afxr56wedsuevw0o5s558r92adexppatx"timestamp="1745335887">247</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Sara,Alosaimy</author><author>JacindaC,Abdul-Mutakabbir</author><author>Razie,Kebriaei</author><author>SarahCJ,Jorgensen</author><author>MichaelJ,Rybak</author></authors></contributors><titles><title>EvaluationofEravacycline:ANovelFluorocycline</title><secondary-title>Pharmacotherapy</secondary-title></titles><periodical><full-title>Pharmacotherapy</full-title></periodical><volume>40</volume><number>3</number><dates><year>2020</year></dates><accession-num>31944332</accession-num><label>3.473</label><urls></urls><electronic-resource-num>10.1002/phar.2366</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[7]2019年，全球约有291万人死于血液感染，其中51.1%是革兰氏阴性菌造成的。碳青霉烯耐药性细菌感染估计导致39.18万人死亡，占血液感染死亡总数的26.3%。ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Lei</Author><Year>2024</Year><RecNum>248</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[20]</style></DisplayText><record><rec-number>248</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="0v2afxr56wedsuevw0o5s558r92adexppatx"timestamp="1745336689">248</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Lei,Zha</author><author>Shirong,Li</author><author>Jun,Guo</author><author>Yixin,Hu</author><author>Lingling,Pan</author><author>Hanli,Wang</author><author>Yun,Zhou</author><author>Qiancheng,Xu</author><author>Zhiwei,Lu</author><author>Xiang,Kong</author><author>Xinzhao,Tong</author><author>Yusheng,Cheng</author></authors></contributors><titles><title>Globalandregionalburdenofbloodstreaminfectionscausedbycarbapenem-resistantGram-negativebacteriain2019:AsystematicanalysisfromtheMICROBEdatabase</title><secondary-title>IntJInfectDis</secondary-title></titles><periodical><full-title>IntJInfectDis</full-title></periodical><volume>153</volume><number>0</number><dates><year>2024</year></dates><accession-num>39725209</accession-num><label>3.202</label><urls></urls><electronic-resource-num>10.1016/j.ijid.2024.107769</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[20]KP被认为是一种机会性病原体，当患者处于免疫力低下时容易引起其感染，不仅是免疫力低下的患者在老年人和新生儿中也容易造成感染，并构成了持续的健康问题。根据2024年CHINET中国细菌耐药监测网的数据显示，KP在医院分离的病原菌中占比为14.2%，成为临床所分离出的仅次于大肠埃希菌的第二常见的细菌。在临床对于KP的抗菌治疗主要为亚胺培南、美罗培南、厄他培南，它们同属于碳青霉烯类抗生素，也同样属于β-内酰胺一类，所以它们对于大多数的产β-内酰胺酶的菌株有比较好的抑制作用同样也包括产β-内酰胺酶的微生物ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Bush</Author><Year>2010</Year><RecNum>11</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[21]</style></DisplayText><record><rec-number>11</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="00fwr9fr32wafaea0wex2xtwwx5ex2e2xfxe"timestamp="1745219761">11</key><keyapp="ENWeb"db-id="">0</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Bush,Karen</author><author>Jacoby,GeorgeA.</author></authors></contributors><titles><title>UpdatedFunctionalClassificationofβ-Lactamases</title><secondary-title>AntimicrobialAgentsandChemotherapy</secondary-title></titles><periodical><full-title>AntimicrobialAgentsandChemotherapy</full-title></periodical><pages>969-976</pages><volume>54</volume><number>3</number><section>969</section><dates><year>2010</year></dates><isbn>0066-4804 1098-6596</isbn><urls></urls><electronic-resource-num>10.1128/aac.01009-09</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[21]。所以碳青霉烯类药物也被临床认为是用于治疗由多重耐药菌感染的首用药物。随着抗生素的使用越来越广泛以及临床对于一线药物的不合理使用，导致开始检出越来越多的多重耐药菌，根据CHINET2023年细菌耐药监测网发布的数据显示，CRKP的检出率也从2014年的6.4％上升至2021年的11.3％ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>全国细菌耐药监测网</Author><Year>2023</Year><RecNum>35</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[3]</style></DisplayText><record><rec-number>35</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="00fwr9fr32wafaea0wex2xtwwx5ex2e2xfxe"timestamp="1745223394">35</key><keyapp="ENWeb"db-id="">0</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">全国细菌耐药监测网</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"size="100%">2021</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">年全国细菌耐药监测报告</style></title><secondary-title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">中华检验医学杂志</style></secondary-title></titles><periodical><full-title>中华检验医学杂志</full-title></periodical><dates><year>2023</year></dates><urls></urls><electronic-resource-num>10.3760/114452-20230119-00040</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[3]。这给临床的抗菌治疗带来了巨大的难题，因此研究新的抗菌药物来对CRKP进行抗菌治疗缓解抗生素不合理对的使用所引起的巨大难题迫在眉睫。依拉环素是一种氟化四环素，其结构与替加环素相当。在本研究中，我们对一种新型抗生素依拉瓦环素（eravacycline）与替加环素的作用进行了评估，并对临床分离株（包括具有特定耐药机制的分离株）显示了显著的体外活性。我们的数据显示，依拉瓦环素比替加环素体外有效2-4倍。这可能是由于依瓦环素和替加环素之间的微小差异，特别是C-7位置上的氟原子和C-9位置上的吡咯烷二乙酰氨基。ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Po-Yu</Author><Year>2024</Year><RecNum>249</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[6]</style></DisplayText><record><rec-number>249</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="0v2afxr56wedsuevw0o5s558r92adexppatx"timestamp="1745336872">249</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Po-Yu,Huang</author><author>Chi-Kuei,Hsu</author><author>Hung-Jen,Tang</author><author>Chih-Cheng,Lai</author></authors></contributors><titles><title>Eravacycline:acomprehensivereviewofinvitroactivity,clinicalefficacy,andreal-worldapplications</title><secondary-title>ExpertRevAntiInfectTher</secondary-title></titles><periodical><full-title>ExpertRevAntiInfectTher</full-title></periodical><volume>22</volume><number>6</number><dates><year>2024</year></dates><accession-num>38703093</accession-num><label>3.767</label><urls></urls><electronic-resource-num>10.1080/14787210.2024.2351552</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[6]进一步的原因可能是替加环素已在临床实践中使用多年，而依拉环素仍在中国审批中。具体分析发现，本次研究收集158株多重耐药的KP，其中CRKP有60株、CTX-M阳性KP45株、CTX-M阴性KP53株。分别测定它们关于依拉环素和替加环素的MIC值。替加环素（Tigecycline，TGC）是一种新型的广谱抗菌制剂，其化学结构虽与四环素类有所相似，通过D环上创新的甘氨酰环基团引入，创造出独特的空间位阻机制，从而克服细菌的外排机制及核糖体耐药基因，显著降低细菌耐药性的发生概率ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[22,23]。替加环素有着较大的副作用，往往需要与其他抗菌药物进行联用。但是这往往会加重患者的负担，也会很大的限制临床的用药选择ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>任艳丽</Author><Year>2021</Year><RecNum>33</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[24]</style></DisplayText><record><rec-number>33</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="00fwr9fr32wafaea0wex2xtwwx5ex2e2xfxe"timestamp="1745220023">33</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>任艳丽</author><author>王云英</author><author>蒋敏</author><author>张雨虹</author><author>王燕</author><author>孙滨</author></authors></contributors><auth-address>重庆医科大学附属第二医院检验科;</auth-address><titles><title>不同碳青霉烯酶酶型肠杆菌科细菌感染的治疗策略研究</title><secondary-title>中国抗生素杂志</secondary-title></titles><periodical><full-title>中国抗生素杂志</full-title></periodical><pages>339-345</pages><volume>46</volume><number>04</number><keywords><keyword>耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌</keyword><keyword>碳青霉烯酶</keyword><keyword>表型检测</keyword><keyword>联合药敏</keyword><keyword>治疗策略</keyword></keywords><dates><year>2021</year></dates><isbn>1001-8689</isbn><call-num>51-1126/R</call-num><urls><related-urls><url>/doi/10.13461/ki.cja.007129</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.13461/ki.cja.007129</electronic-resource-num><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[24]。依拉环素一种新型含氟四环素类广谱抗菌药物REF_Ref19112\r\h[23]。而且是首个全合成的氟代四环素衍生物，依拉环素抗菌谱依拉环素与传统四环素相比进行了分子结构改进，其抗菌谱更加广泛，可覆盖除铜绿假单胞菌的全部常见致病菌，且对具有某些四环素特异性获得四环素类药物外排泵（tetA、tetB和tetK）的过度表达和核糖体保护蛋白（tetM）的过量产生性耐药机制的革兰阳性和阴性菌株表现出强大的活性ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Gerges</Author><Year>2023</Year><RecNum>59</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[15]</style></DisplayText><record><rec-number>59</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="00fwr9fr32wafaea0wex2xtwwx5ex2e2xfxe"timestamp="1745226316">59</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Gerges,B.</author><author>Rolston,K.</author><author>Shelburne,S.A.</author><author>Rosenblatt,J.</author><author>Prince,R.</author><author>Raad,I.</author></authors></contributors><auth-address>DepartmentofInfectiousDiseases,InfectionControlandEmployeeHealthResearch,TheUniversityofTexasMDAndersonCancerCenter,1515HolcombBlvd,Houston,TX77030,USA. DepartmentofGenomicMedicine,TheUniversityofTexasMDAndersonCancerCenter,1515HolcombBlvd,Houston,TX77030,USA.</auth-address><titles><title>Theinvitroactivityofdelafloxacinandcomparatoragentsagainstbacterialpathogensisolatedfrompatientswithcancer</title><secondary-title>JACAntimicrobResist</secondary-title></titles><periodical><full-title>JACAntimicrobResist</full-title></periodical><pages>dlad034</pages><volume>5</volume><number>2</number><edition>20230327</edition><dates><year>2023</year><pub-dates><date>Apr</date></pub-dates></dates><isbn>2632-1823</isbn><accession-num>36994231</accession-num><urls></urls><custom2>PMC10041357</custom2><electronic-resource-num>10.1093/jacamr/dlad034</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[15]。目前为止对体外抗菌活性研究表明：依拉环素对临床常见的金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、表皮葡萄球菌(兼性厌氧菌)、腐生葡萄球菌(强制厌氧菌)结核分枝杆菌以及对头孢菌素类、大环内酯类和MDR如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌都具有较强体外抗菌活性ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[9,15-18,25]。根据实验数据可得依拉环素和替加环素都有很好的抗菌活性，依拉环素的MIC值在0.25μg/mL，替加环素的MIC值主要分布于0.5μg/mL，依拉环素的MIC50和MIC90分别为0.25μg/mL和2μg/mL，MIC值的范围为0.03125-64。替加环素的MIC50和MIC90分别为1μg/mL和8μg/mL，MIC值的范围为0.03125-＞128μg/mL。如REF_Ref22755\h图1可见，在Toal-KP中依拉环素的MIC值在0.25μg/mL，替加环素的MIC值主要分布于0.5μg/mL；CRKP中依拉环素和替加环素主要分布于0.5μg/mL；blaKPC阳性KP中依拉环素主要集中于0.25μg/mL、替加环素主要集中于0.5μg/mL；blaKPC阴性KP中依拉环素主要集中于0.25μg/mL、替加环素主要集中于0.5μg/mL。两者相比可发现依拉环素不管是在MIC值分布范围还是MIC50和MIC90的药物平均浓度都要高于替加环素大致2倍，虽然大致倍数较低，但也依旧与2013-2017年的一项研究一致REF_Ref17205\r\h[33]CRKP的耐药机制众多主要为：抗生素效力降低、膜孔蛋白基因缺失或突变、生物被膜形成、生物被膜形成等ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>颜琪</Author><Year>2025</Year><RecNum>30</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[26]</style></DisplayText><record><rec-number>30</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="00fwr9fr32wafaea0wex2xtwwx5ex2e2xfxe"timestamp="1745220023">30</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>颜琪</author><author>张萍淑</author><author>李雯</author><author>欧亚</author><author>龙清熙</author><author>吴琪</author><author>元小冬</author></authors></contributors><auth-address>华北理工大学附属开滦总医院神经内科;神经生物机能重点实验室;</auth-address><titles><title>肺炎克雷伯菌耐药机制、耐药基因及毒力因子的研究进展</title><secondary-title>实用心脑肺血管病杂志</secondary-title></titles><periodical><full-title>实用心脑肺血管病杂志</full-title></periodical><pages>133-140</pages><volume>33</volume><number>05</number><keywords><keyword>肺炎克雷伯菌</keyword><keyword>抗药性</keyword><keyword>细菌</keyword><keyword>抗菌药</keyword><keyword>耐药基因</keyword><keyword>毒力因子</keyword><keyword>综述</keyword></keywords><dates><year>2025</year></dates><isbn>1008-5971</isbn><call-num>13-1258/R</call-num><urls><related-urls><url>/urlid/13.1258.R.20250324.1346.022</url></related-urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[26]。本次研究中主要为KPC、CTXM-1、CTXM-9、CTXM-10、CTMX-14五种耐药基因型，分离物的数量为blaKPC（37.97%,60/158）、blaCTXM-10（41.77%,66/158）、blaCTXM-9（32.91%,52/158）、blaCTXM-1（32.28%,51/158）、blaCTXM-14（32.28%,51/158）。其中关于CTXM的基因占比较多，2000年，由于编码

blaCTM-X型ESBL的质粒和转座子的可用性，由于医源性的细菌感染暴发而引起了KP中ESBL的类型发生了较大的变化ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Calbo</Author><Year>2015</Year><RecNum>61</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[27]</style></DisplayText><record><rec-number>61</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="00fwr9fr32wafaea0wex2xtwwx5ex2e2xfxe"timestamp="1745226884">61</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Calbo,E.</author><author>Garau,J.</author></authors></contributors><auth-address>ServiceofInternalMedicine,InfectiousDiseaseUnit,HospitalUniversitariMútuadeTerrassa,PlazaDrRobert5,08221Terrassa,Barcelona,Spain.</auth-address><titles><title>ThechangingepidemiologyofhospitaloutbreaksduetoESBL-producingKlebsiellapneumoniae:theCTX-M-15typeconsolidation</title><secondary-title>FutureMicrobiol</secondary-title></titles><periodical><full-title>FutureMicrobiol</full-title></periodical><pages>1063-75</pages><volume>10</volume><number>6</number><keywords><keyword>Anti-BacterialAgents/therapeuticuse</keyword><keyword>CrossInfection/*epidemiology/microbiology/prevention&control</keyword><keyword>*DiseaseOutbreaks</keyword><keyword>DrugUtilization/standards</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>InfectionControl/methods</keyword><keyword>KlebsiellaInfections/*epidemiology/microbiology/prevention&control</keyword><keyword>Klebsiellapneumoniae/*enzymology/isolation&purification</keyword><keyword>Prevalence</keyword><keyword>beta-Lactamases/*metabolism</keyword><keyword>Klebsiellapneumoniae</keyword><keyword>extended-spectrumβ-lactamase</keyword><keyword>hospitaloutbreak</keyword><keyword>β-lactamaseCTX-M-15</keyword></keywords><dates><year>2015</year></dates><isbn>1746-0913</isbn><accession-num>26059626</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.2217/fmb.15.22</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[27]。研究发现β-内酰胺耐药可被

ramA

激活，然而KP中

ramA

的产生过多对改善获得性β-内酰胺酶介导的β-内酰胺耐药起重要作用。蛋白质组学分析还说明KP的这种增强主要是通过激活外排泵的产生来实现ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[28]。但其具体原因还需要进行更加详细和深入的研究。除了分析KP对依拉环素和替加环素的药物敏感性，我们还对筛选出来的对依拉环素不敏感的KP患者临床资料进行分析。结果显示较长的住院天数、侵入性操作（如气管插管、导尿管、胃管、鼻饲管）、抗菌药物暴露（如头孢哌酮舒巴坦、替加环素、多粘菌素）以及布地奈德暴露是依拉环素非敏感KP感染的危险因素。而多粘菌素B的使用是依拉环素非敏感KP感染的独立预测因子。侵入性操作会损害人体的正常屏障，导致细菌移位。而较长的住院天数，本研究通过分析为大于25.5天更易感染依拉环素非敏感KP，这可以解释为一般住院天数较长的患者，其病情也较重且免疫力低下，更易感染多重耐药菌。其次，暴露在头孢哌酮舒巴坦的患者更容易感染依拉环素非敏感KP，这与之前的研究结果有显示氟喹诺酮类抗菌药物暴露是感染替加环素不敏感CRKP的独立危险因素不同。ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Chih-Han</Author><Year>2016</Year><RecNum>251</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[29]</style></DisplayText><record><rec-number>251</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="0v2afxr56wedsuevw0o5s558r92adexppatx"timestamp="1745341311">251</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Chih-Han,Juan</author><author>Yi-Wei,Huang</author><author>Yi-Tsung,Lin</author><author>Tsuey-Ching,Yang</author><author>Fu-Der,Wang</author></authors></contributors><titles><title>RiskFactors,Outcomes,andMechanismsofTigecycline-NonsusceptibleKlebsiellapneumoniaeBacteremia</title><secondary-title>AntimicrobAgentsChemother</secondary-title></titles><periodical><full-title>AntimicrobAgentsChemother</full-title></periodical><volume>60</volume><number>12</number><dates><year>2016</year></dates><accession-num>27697759</accession-num><label>4.904</label><urls></urls><electronic-resource-num>10.1128/aac.01503-16</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[29]这或许与抗菌药物选择性压力有关。作为广谱抗菌药物，头孢哌酮舒巴坦被认为是医院获得性感染常用的抗菌药物。由于抗菌药物的压力，这可能导致耐药菌株的持续繁殖和耐药性的进展。ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>F</Author><Year>1998</Year><RecNum>250</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[30]</style></DisplayText><record><rec-number>250</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="0v2afxr56wedsuevw0o5s558r92adexppatx"timestamp="1745341199">250</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>F,Baquero</author><author>MC,Negri</author><author>MI,Morosini</author><author>J,Blázquez</author></authors></contributors><titles><title>Antibiotic-selectiveenvironments</title><secondary-title>ClinInfectDis</secondary-title></titles><periodical><full-title>ClinInfectDis</full-title></periodical><number>0</number><dates><year>1998</year></dates><accession-num>9710666</accession-num><label>8.313</label><urls></urls><electronic-resource-num>10.1086/514916</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[30]此外，本研究发现感染依拉环素非敏感KP前使用替加环素也是其危险因素之一。因为替加环素和依拉环素均属于四环素类抗菌药物，这或许与替加环素抗菌药物暴露给细菌造成了筛选压力，从而通过外排泵高表达来介导对其的不敏感性。有研究显示外排泵AcrAB、OqxAB和MacABgao表达，可导致KP对替加环素的敏感性降低。ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Zi-Ke</Author><Year>2014</Year><RecNum>252</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[31]</style></DisplayText><record><rec-number>252</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="0v2afxr56wedsuevw0o5s558r92adexppatx"timestamp="1745341810">252</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Zi-Ke,Sheng</author><author>Fupin,Hu</author><author>Weixia,Wang</author><author>Qinglan,Guo</author><author>Zhijun,Chen</author><author>Xiaogang,Xu</author><author>Demei,Zhu</author