原发性免疫缺陷病

PrimaryImmunodeficiencyDiseases,PID

儿科学PEDIATRICS

原发性免疫缺陷病定义:由于免疫细胞(淋巴细胞、吞噬细胞、中性粒细胞)或免疫分子（可溶性因子白细胞介素、补体、免疫球蛋白和细胞膜表面分子）缺陷而致免疫功能缺陷的一组临床综合征。

基因突变:原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiency,PID)

环境因素相关（感染、营养、某些疾病）:继发性免疫缺陷病（Secondaryimmunodeficiency，SID)或

免疫功能低下（immunocompromise）

获得性免疫缺陷综合征（Acquired

immunodeficiencysyndrome，AIDS)免疫缺陷病(ID)原发性免疫缺陷病—概述PID发病率已发现有100种总发病率估计为1:10000

我国累计病例：3～6万例3原发性免疫缺陷病—概述定义由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫活性细胞和免疫活性分子等构成成分发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。4原发性免疫缺陷病病因PID病因不明，可能是多因素所致：遗传因素宫内因素风疹病毒——低Ig血症伴高IgMCMV——严重联合免疫缺陷(SCID)5原发性免疫缺陷病分类按免疫功能缺陷分类特异性免疫功能缺陷抗体缺陷病：细胞免疫缺陷抗体和细胞免疫联合缺陷伴有其他特征的免疫缺陷病非特异性免疫功能缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷6免疫系统发育异常和免疫缺陷病------髓样细胞系和淋巴样细胞系是免疫系统两大重要的细胞系，免疫缺陷大多由它们缺陷引起。淋巴样细胞受损会导致T细胞、B细胞或联合免疫缺陷，髓样细胞受损会致巨噬细胞功能障碍。干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞前B细胞成熟B细胞浆细胞前T细胞成熟T细胞效应T细胞网状组织发育不全重症联合免疫缺陷Wiskott-Aldrlch综合征WASDiGeorge综合征CD3r链缺乏IL-2R缺乏X性联高IgM血症选择性高IgM血症X性联无丙种球蛋白血症白细胞粘附缺陷慢性肉芽肿病Chediak-Higashi综合征髓过氧化酶缺陷抗体缺陷为主的免疫缺陷病抗体缺陷可能是B细胞先天性发育不全，或由于B细胞不能接受T细胞传递的信号，而导致抗体产生减少的一类疾病。特征：以体内Ig水平降低或缺失为特征，患者外周血B细胞减少或缺失，T细胞数目正常。主要临床表现化脓性感染、对某些病毒，如脊髓灰质炎病毒易感性增加。包括：X连锁无丙种球蛋白血症、选择性IgG类缺陷、IgA缺陷、婴儿暂时性低IgG血症等。联合免疫缺陷病源自骨髓干细胞的T、B细胞均明显缺陷，包括常染色体隐性遗传和X连锁隐性。临床表现婴儿致死性感染，细胞免疫和抗体反应均缺陷，外周血淋巴细胞减少，以T细胞为著。包括：严重联合免疫缺陷病、高IgM综合征T淋巴细胞缺陷为主的免疫缺陷病新近发现，分子遗传学、病因尚不清楚，包括CD4、CD7、IL-5、IL-2及T细胞信息传递障碍和钙内流机制失调。伴有其他特征的免疫缺陷病除免疫缺陷外，尚有其他突出的临床表现湿疹伴血小板减少免疫缺陷病、共济失调毛细血管扩张症、胸腺发育不全。吞噬细胞缺陷易患反复迁延的化脓性疾病严重先天性中性粒细胞减少症(SCN)严重肉芽肿病（CGD）补体缺陷补体C1-C9,5个调节蛋白（C1移植物、C4结合蛋白、备解素、H因子、I因子）反复感染奈瑟菌感染、SLE、其他化脓性感染，C3缺陷与抗体缺陷相似C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎C1抑制物缺乏者伴有遗传性血管性水肿。PID的构成比:抗体和细胞免疫联合缺陷

补体缺陷吞噬细胞缺陷

细胞免疫缺陷

2%50%20%10%

18%抗体缺陷原发性免疫缺陷病分类

疾病

功能缺陷可能病损环节一、抗体缺陷病（50%）X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton病）抗体原B细胞常见变异型免疫缺陷病

抗体 B细胞,T细胞异常婴儿暂时性低丙球血症IgG↓未知选择性IgA缺陷IgA↓B细胞，Th2调控选择性IgM缺陷IgM↓T辅助细胞选择性IgG亚类缺陷IgG亚类↓转换T细胞？B细胞？15原发性免疫缺陷病分类

疾病

功能缺陷可能病损环节二、细胞免疫缺陷病（10%）DiGeorge综合征T细胞；抗体第34咽囊发育不良Nezelof综合征T细胞；抗体未知，胸腺？三、抗体和细胞免疫联合缺陷症（20%）

严重联合免疫缺陷病（SCID）抗体和T细胞未知，代谢缺陷

湿疹，血小板减少伴免疫缺陷综合征(WAS)抗体、T细胞未知共济失调-毛细血管扩张症抗体、T细胞T辅助细胞、B细胞四、非特异性免疫缺陷病（20%）原发性免疫缺陷病的临床表现共同临床表现反复感染自身免疫疾病易患肿瘤17原发性免疫缺陷病的临床表现共同临床表现

—

反复感染：反复、严重、持久部位：呼吸道最常见，其次为胃肠道、皮肤、全身。病原体抗体缺陷——化脓性感染T细胞缺陷——病毒、霉菌和原虫补体成分缺陷——奈瑟菌属中性粒细胞功能缺陷——金葡球菌感染过程：反复、迁延、杀菌剂18原发性免疫缺陷病的临床表现共同临床表现自身免疫性疾病溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、SLE、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、关节炎等肿瘤淋巴系统肿瘤，以B细胞淋巴瘤最常见19几种常见的免疫缺陷病

—抗体缺陷病X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton病）

最早发现的PID见于男孩(Xq12.3-22,Btk)B细胞浆内的酪氨酸激酶基因）以抗体缺陷为主的免疫缺陷前B细胞不能发育为成熟B细胞20临床特点男孩发病生后4～12个月开始出现反复、严重的细菌感染口服脊灰活疫苗可引起瘫痪易发生过敏性和自身免疫性疾病扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及实验室检查外周血成熟B细胞（CD19、CD20）缺如血清总Ig<2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低同族血凝素缺如不能产生特异性抗体几种常见的免疫缺陷病

—抗体缺陷病婴儿暂时性低丙种球蛋白血症自限性疾病（2～4岁），男女都可发病，机制不明。临床表现

易发生细菌性皮肤、呼吸道、脑膜感染实验室检查

产生Ig的功能延迟血清Ig总量<4g/L，IgG<2.5g/L

低水平的血型物质抗体和抗毒素可找到浆细胞22

选择性IgA缺乏症（抗体缺陷）发病率：我国0.24‰、常显/常隐遗传、男女都可发生B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA及分泌型IgA临床表现可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍输全血、血液制品、IVIG出现过敏50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病预后大多较好实验室检查

IgA↓

（<0.05g/L)和/或SIgA↓联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病（SCID）AR/X连锁遗传发病早，病情重，常于1～2岁内死亡临床表现频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMV感染可发生致死性疫苗病处于GVH高危状态全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小实验室检查外周血T、B细胞数量均显著降低血清Ig水平低或缺如几乎全无细胞免疫功能几种常见的免疫缺陷病

—抗体和细胞免疫联合缺陷病湿疹血小板减少伴免疫缺陷（WAS）X-连锁隐性遗传（Xq11.22)发病率：1/10万~1/20万临床表现出血倾向、湿疹、感染常伴自身免疫性疾病和肿瘤发病于婴幼儿期实验室检查IgM↓,同族血凝素↓,IgA和IgE升高,IgG正常缺乏皮肤迟发性超敏反应血小板减少,体积小

25几种常见的免疫缺陷病

—细胞免疫缺陷病胸腺发育不全(DiGeorge综合征)多为散发，可呈AD遗传(22q11-ter)持续基因缺失引起心脏畸形、面部发育异常、腭裂和低钙血症。临床表现低毒力、机会性病原体感染低钙血症：顽固性低钙抽搐易发生GVHR（移植物抗宿主反应）

多发畸形实验室检查胸腺发育不全

T细胞减少，增殖反应缺如或降低，Ig正常26胸腺发育不全—特殊面容面部较长球形鼻尖颧骨扁平腭裂耳廓发育不全几种常见的免疫缺陷病

—非特异性免疫缺陷病吞噬细胞缺陷易患反复迁延的化脓性疾病严重先天性中性粒细胞减少症（SCN）慢性肉芽肿病（CGD）28几种常见的免疫缺陷病

—非特异性免疫缺陷病补体缺陷：临床表现反复感染易患风湿性疾病C3缺陷与抗体缺陷相似C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎29原发性免疫缺陷病的诊断诊断步骤

-

是否存在免疫缺陷

-

原发(PID)或继发(SID)

-

缺陷的类型和程度病史及体检实验室检查30病史感染史发病年龄过去史：疫苗病,严重的麻疹、水痘病程提示细胞免疫缺陷。脐带脱落延迟-LAD1(白细胞粘附分子缺陷CD18)GVHR其他临床特征家族史：家谱调查体检和X线

发育、营养状况皮肤：色泽、疤痕、湿疹、毛细血管扩张淋巴结、扁桃体、肝脾毛细血管扩张先天畸形X线：胸腺、咽部腺样体原发性免疫缺陷病-诊断32原发性免疫缺陷病的诊断实验室检查：确诊需要相应的实验室检查依据，明确免疫缺陷病的性质。可分为初筛试验、进一步检查、特殊或研究性实验3个层次进行，初筛试验在疾病的初期筛查过程中尤为重要T细胞检测外周血象和淋巴细胞计数*<1.2X109/L提示T细胞缺陷，正常2-6X109/L皮肤迟发超敏反应*代表TH1细胞功能应同时进行5种以上抗原皮试T细胞及其亚群数量检测。T细胞功能检测1.淋巴细胞转化试验2.细胞因子水平测定3.Th/Ts功能，是免疫调节的枢纽：用协同培养的方法测定。Th功能增强，可以引起自身免疫性疾病，如SLE；TS功能增强可以导致抗体少，免疫抑制33原发性免疫缺陷病的诊断实验室检查*B细胞检测血清Ig量测定：最常用的试验，正常：年长儿、成人总Ig大于6g/L，如＜4g/L,或IgG＜2g/L，提示抗体缺陷，总Ig为4-6g/L，或IgG2-4g/L,为可疑抗体缺陷。抗体检测*天然抗体：血型抗体ASOB细胞计数其他特殊检查，直肠粘膜活检、淋巴结活检、骨髓涂片等检测B细胞。34原发性免疫缺陷病的诊断实验室检查*吞噬作用检测外周血中性粒细胞计数*<1.0X109/L四唑氮蓝还原试验(NBT)*补体检测总补体CH50、C3测定*351.一般治疗原发性免疫缺陷病-治疗

预防和治疗感染保护性隔离预防用药用杀菌剂,疗程和剂量大心理学支持鼓励正常的学习和生活严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗防止GVH选择性IgA缺乏者禁忌输血和血制品2.替代治疗

静脉注射丙种球蛋白(IVIG)：有低IgG血症高效价免疫血清球蛋白(SIG)用于严重感染及预防血浆:输注白细胞:用于吞噬细胞缺陷伴严重感染细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN-γ酶:原发性免疫缺陷病的治疗免疫重建胸腺组织移植胚胎胸腺胸腺上