CN116023648B 一种聚乙二醇-RakicidinB1衍生物及其制备方法与应用 （福建省微生物研究所）

StevenJ.Coats,etal..PhaseSynthesisof1, KaranpreetGill,etal..一种聚乙二醇-RakicidinB1衍生物及其制其制备方法与应用。本发明所述聚乙二醇一RakicidinB1衍生物通过点击化学反应将不同聚合度的聚乙二醇连接到RakicidinB1酯化衍生物的结构上，实现对RakicidinB1化合物的结构修癌细胞PANC12于，所述方法包括在炔基修饰的RakicidinB1酯化衍生物上通过点击化学反应将叠氮基团3生物P1的制备方法中，所述步骤(3)中，所述催化剂包括五水硫酸铜和抗坏血酸钠的混合8.权利要求13任一项所述聚乙二醇RakicidinB1衍生物及其立体异构体、互变异构4有抗肿瘤活性或抑菌活性的Rakicid其在发挥作用时而不伤害肠道微生物菌群(正常的从而降低复发率)和系统性毒性低等优点，可克服部分上市或在研品种在临床使用过程中性较RakicidinB1略强或相当，同时毒性降低的化合物上述发现为寻找高效、低毒的期待基于RakicidinB1新衍生物进行更深入的结构修饰及性能研究，对于其临床开发及应5所述衍生物显示出溶解性良好及对神经炎有显著[0008]本发明所要解决的第二个技术问题在于提供上述聚乙二醇一RakicidinB1衍生物6括在炔基修饰的RakicidinB1酯化衍生物上通过点击化学反应将叠氮基团修饰的聚乙二醇[0028](3)取步骤(2)得到的产物加入叠氮基修饰的聚乙二醇混7[0040]本发明还公开了一种具有抗神经炎活性和/或治疗神经炎的药物，所述药物的活8领域的技术人员来说下述的剂型可含作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受输注)的制剂，和可以与添加的防腐剂一起以单位剂量的形式存在于安瓿、预填充的注射[0044]本发明所述聚乙二醇_RakicidinB1衍生物，采用前药设计理论在所述化合物RakicidinB1酯化衍生物的结构上，实现对RakicidinB1化合物的结构修饰，相比于原始菌活性化合物；且所述衍生物对常氧和乏氧培养下的人结肠癌细胞HCT_8和人胰腺癌细胞[0046]本发明所述聚乙二醇_RakicidinB1衍生物通过对所述化合物RakicidinB1的结构9[0053]本发明如下实施例中，使用的RakicidinB1化合物采用现有技术已知方法进行发[0054]本发明如下实施例1_3中分别按照如下所示方程式进行聚乙二醇_RakicidinB1衍[0056]本发明如下实施例4中，按照如下所示方程式进行聚乙二醇_RakicidinB1衍生物[0060](1)在50mL茄形烧瓶中加入化合物RakicidinB1(0.5g，0.8mmol)和吡啶及市售的叠氮基修饰的聚乙二醇MPEG750一N3(1.0g)，以及少量的CuSO45H2O(50mg，为洗脱液，控制洗脱液流速15ml/min进行洗脱，通过制备液相色谱的DAD紫外检测器在[0067](1)在50mL茄形烧瓶中加入化合物RakicidinB1(0.5g，0.8mmol)和吡啶置于真空干燥箱中50℃干燥1小时后直接用于下步加入市售的叠氮基修饰的聚乙二醇MPEG1000一N3(1.0g)，以及少量的CuSO45H2O(50mg，为洗脱液，控制洗脱液流速15ml/min进行洗脱，通过制备液相色谱的DAD紫外检测器在[0074](1)在50mL茄形烧瓶中加入化合物RakicidinB1(0.5g，0.8mmol)和吡啶于真空干燥箱中50℃干燥1小时后直接用于下加入市售的叠氮基修饰的聚乙二醇MPEG2000一N3(1.0g)，以及少量的CuSO45H2O(50mg，为洗脱液，控制洗脱液流速15ml/min进行洗脱，通过制备液相色谱的DAD紫外检测器在[0077]经观察鉴定，本实施例合成的目标化合物聚乙二醇_RakicindinB1衍生物FIMP2_[0086](1)在50mL茄形烧瓶中加入化合物RakicidinB1(0.5g，0.8mmol)和吡啶将滤饼置于真空干燥箱中50℃烘1小时烘干加入市售的炔基修饰的聚乙二醇MPEG2000一ALK(1.0g)，以及少量的CuSO45H2O(50mg，为洗脱液，控制洗脱液流速15ml/min进行洗脱，通过制备液相色谱的DAD紫外检测器在ppm,JinHz.[0097]从上述实施例结果可知，本发明方案基于RakicidinB1酯化衍生物上通过点击化学反应将不同聚合度的聚乙二醇连接到RakicidinB1酯化衍生物的结构上获得相应结构的[0102]35℃处理48h后，每个实验组随机选取10尾斑马鱼置于荧光显微镜下拍照，使用[0111]使用红色荧光染料标记人结肠癌(HCT_8)细胞，以显微注射的方式移植到2dpf野[0113]35℃处理48h后，每个实验组随机选取10尾斑马鱼置于荧光显微镜下拍照，使用[0124]35℃处理48h后，每个实验组随机选取10尾斑马鱼置于荧光显微镜下拍照，使用合物FIMP2_2000具有抗肿瘤(HC[0133]随机选取360尾3dpf转基因中性粒细胞绿色荧光MPX品系斑马鱼斑马鱼于6孔板[0136]使用尼康NIS_ElementsD3.20高级因与IL_6基因的相对表达量分别见附图4_5所示。可见，所述样品FIMP2_2000可明显